碳酸二甲酯在农药与医药合成工艺绿色化中的应用

第39卷第4期2005年12月华中师范大学学报(自然科学版)

JO U R NA L O F CEN T RA L CHIN A N O RM A L U N IV ERSIT Y (N at. Sci. ) V ol. 39N o. 4

Dec. 2005

　文章编号:1000-1190(2005) 04-0495-05

何良年

(南开大学元素有机化学研究所元素有机化学国家重点实验室, 天津300071)

摘　要:碳酸二甲酯是近年来发展起来的一种环境友好的绿色有机化学品, 可替代目前广泛使用的光气、硫酸二甲酯、卤代甲烷等对环境危害较大的化学品用作羰基化和甲基化试剂, 可以满足当前清洁工艺的要求. 本文综述了碳酸二甲酯在农药与医药及其中间体(如痢特灵中间体3-氨基-2-口恶唑烷酮、磺酰脲类除草剂、多菌灵、西维因、环丙沙星中间体

2, 4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯、异

氰酸酯等) 的合成工艺绿色化改造中的应用.

关键词:碳酸二甲酯; 环境友好合成方法; 农药; 清洁工艺中图分类号:O 623. 66

文献标识码:A

　　化学合成工业存在的最大问题是要绿色化, 从环境污染转化到环境友好, 从资源浪费转化到“原子经济”、“循环流程”、“无废物工艺”, 这些都需要

高新技术的研究. 碳酸二甲酯(简称DM C ) 是近年来受到国内外广泛关注的环保型绿色化工产品. 1992年DM C 在欧洲通过了非毒性化学品(No n tox ic substance) 的注册登记, 属于无毒或微毒化工产品. 由于其分子中含有CH 3-、-CO -、CH 3O-、CH 3O-CO-等多种官能团, 因而具有良好的反应活性. 因此, 一方面DM C 有望在诸多领域全面替代有毒光气、硫酸二甲酯(DM S ) 、氯甲烷及氯甲酸甲酯等剧毒或致癌物进行羰基化、甲基化、甲酯化及酯交换等反应, 生成多种重要化工产品; 另一方面, 以DM C 为原料可以开发、制备多种高附加值的精细化学品, 在医药、农药、合成材料、染料、润滑油添加剂、食品增香剂、电子化学品等领域获得广泛应用; 第三, 其他用途如溶剂、溶媒和汽油添加剂等也正在或即将实用化. DMC 结构式(CH 3O) 2CO, 分子量为90. 08, 相对密度1. 070, 折射率1. 3697, 熔点4℃, 沸点90. 1℃, 在常温下为无色液体, 具有可燃性, 微溶于水但能与水形成共沸物, 可与醇、醚、酮等几乎所有的有机溶剂混溶; 对金属无腐蚀性, 可用铁筒盛装贮存; 微毒(LD 50=6400～12900mg /kg , 而甲醇的LD 50=3000mg /kg ). DM C 作为性能优良的溶剂、溶媒, 具有如下优点:

[1～6]

(1) 与其他有机物相溶性好; (2) 微毒且蒸发速度快; (3) 脱酯能力比较高. 所以有可能在下述领域得到广泛应用:(a ) 是半导体工业使用的对大气臭氧层有破坏作用的清洗剂CFC 和三氯乙烷的替代品之一; (b) 在清洗剂和特殊涂料(油漆、油墨) 、医药化学品等的生产中用作溶剂、溶媒; (c) 作为CO 2的载体, 应用于喷雾方面.

由于DM C 的化学性质非常活泼, 可与醇、酚、

胺、肼、酯等发生化学反应, 故可衍生出一系列重要化工产品, 其化学反应的副产物主要为甲醇和硫酸盐CO 2, 与光气、DM S 等的反应副产物盐酸、或氯化物相比, 危害相对较小; 含氧量高, 用作燃油添加剂, 可以大幅度减少燃烧废气中有害物质的含量; 与其它有机物相溶性好, 而且蒸发速度快, 可用作特种溶剂、溶媒. 由于在环保方面贡献突出, 绿色”化学品被誉为21世纪有机合成DMC 作为“的一个“新基块”, 其发展将对我国的煤化工、甲醇化工、氯化工起到巨大的推动作用[7～13].

1痢特灵中间体3-氨基-2-唑烷酮的合成工艺研究

痢特灵学名:3-(5-硝基糠叉氨基) -2-唑烷酮, 也叫呋喃唑酮, 是具有较广谱抗菌的杀菌剂. 作为抗感染类药物对多种革兰氏阳性及阴性的大肠杆

收稿日期:2005-02-19.

基金项目:国家自然科学基金资助项目(20472030) ; 天津市自然科学基金资助项目(033609311) ; 教育部留学回国人员

启动基金(教外司留2004-527号) ; 南开大学创新基金资助课题.

作者简介:何良年(1964-) , 男, 湖北黄梅人, 教授, 博士生导师, 主要从事绿色合成化学、可再生资源的化学利用及超

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华中师范大学学报(自然科学版)

第39卷

菌、炭疽杆菌、副伤寒杆菌和痢疾杆菌等有效, 用于治疗细菌性痢疾、肠炎, 也可用于治疗尿道感染, 近年来用于治疗伤寒疗效较好. 制备呋喃唑酮必须的中间体3-氨基-2-唑烷酮, 过去一直是由 -羟乙基脲进行亚硝化、环合、再还原制得. 由于其工艺路线长, 原料利用率低, 需大量甲苯溶剂, 毒性较大, 三废严重; 酸性介质腐蚀设备, 且条件苛刻较难达到; 杂质分离困难, 致使产品纯度低, 收率低, 成本增高, 缺乏竞争力. 所以寻找一条清洁简单的新工艺成为当务之急.

新工艺采用环氧乙烷与水合肼反应[14～16], 生成 -羟乙基肼后再与DM C 反应生成3-氨基-2-唑烷酮(如反应式1所示). 环氧乙烷通入加热的40%的水合肼中, 反应后减压蒸馏, 蒸出剩余的水

口恶

上述几个品种. 在研究非光气法合成磺酰脲除草剂的过程中, 对文献的方法加以改进, 以碳酸二甲酯代替氯甲酸酯与氨基嘧啶在甲醇钠存在下的反应, 制得了标题化合物. 反应条件温和, 操作方便, 收率达到85%.合成路线如下:

H 3CO 　

H 3CO H 3CO

H 3CO

COOCH 3

1) DMC/CH 3ONa

2) HCl

(2)

改进后的方法具有原料来源方便、价格便宜、操作方便等特点. 新方法为磺酰脲类化合物的合成

提供了一种行之有效的途径, 并为三嗪磺酰脲类除草剂的合成提供借鉴, 具有一定的研究价值和实用意义. 采用类似方法合成的还有磺草灵是一种传导性除草剂, 20世纪80年代中期, 西南化工研究院进行了由DM C 与磺胺反应合成磺草灵的工作, 已在浙江慈溪农药厂建立了生产装置, 产品的除草效

合肼和部分水分而得. -羟乙基肼与DM C 混均后加热保温, 然后升温回流, 反应毕冷却降温, 加无水乙醇即析出晶体, 过滤后得产品.

H 2N

NH 2NH 2

CH 2CH 2N HNH 2

DM C

果理想.

(1)

新工艺较原工艺反应由4步缩短为2步, 工艺流程短, 累计系统损失少. 不用有腐蚀性的盐酸, 减少了对设备的腐蚀. 条件温和容易达到, 操作简便, 无添加的辅助试剂, 容易分离, 产品纯度高. 所以该工艺具有工艺流程短, 操作简便, 反应条件温和, 收率高, 质量好, 成本低等特点, 是值得推广的一条新工艺路线.

3杀菌剂多菌灵的合成

多菌灵是一种比较有效的内吸性杀菌剂, 目前氯甲酸甲酯合成法是工业上生产多菌灵的主要方法, 它通过氯甲酸甲酯在25～45℃与石灰氮(氰化钙) 进行氰胺化反应, 生成氰胺基甲酸甲酯, 然后与邻苯二胺反应, 加盐酸使反应液的pH 值小于7, 经处理后即得到产物[21, 22]. 但该工艺使用的氯甲酸甲酯为剧毒品, 存在着环境危害严重、工艺复杂、副产物多、分离纯化难度大等难点.

碳酸二甲酯(DM C) 的发展为氨基甲酸甲酯的绿色合成提供了良好的发展机会. 碳酸二甲酯是近年来发展起来的一种环境友好的绿色有机化学品, 利用碳酸二甲酯可与有机胺在合适催化剂下经羰基化反应[21～23]制得氨基甲酸甲酯来制备多菌灵. 该工艺路线可有效避免氯甲酸甲酯剧毒物所带来的环境危害, 并且具有转化程度高、反应条件温和、副反应少、产品易分离等优势, 是一条颇具工业化潜力的氨基甲酸甲酯合成路线(见反应式3).

DMC/CaCl 2

2磺酰脲类除草剂中间体嘧啶氨基甲酸酯的合成

磺酰脲类除草剂具有超高效低毒、广谱的特点

[17, 18]

, 比传统除草剂除草效果高几十倍至几百

倍. 对哺乳动物的毒性极低, 而且在环境中易分解, 不易积累. 但是, 这类除草剂通常采用光气合成法制得产品磺酰脲

[19, 20]

. 由于光气和氯甲酸酯毒

性大、操作不安全, 同时生产中有大量H Cl 生成, 对设备腐蚀严重, 污染环境, 因此非光气法合成磺酰脲的研究备受关注.

嘧啶氨基甲酸酯是合成苄嘧磺隆(bensulfuro n) 、吡嘧磺隆(py razo sulfuron) 、烟嘧磺隆(nicosulfuron ) 、啶嘧磺隆(flazasulfuron ) 、玉嘧磺隆(DPX 2E 9636) 等磺酰脲除草剂的重要中间体, ) N

(3)

4氨基甲酸酯类杀虫剂西维因的合成

第4期

何良年:碳酸二甲酯在农药与医药合成工艺绿色化中的应用

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如西维因是美国联碳公司于1953年开发的有效杀虫剂, 低毒, 目前已成为农药市场上的大宗产品. 传统工艺都采用 -萘酚与光气或异氰酸酯反应制得, 但这两种路线危险性较大, 原料光气和中间产物异氰酸甲酯均剧毒, 震惊世界的1984年“印度帕墨尔大惨案”即是由该工艺的光气泄漏引发的. 如果用DMC 代替光气, DM C 先与 -萘酚进行醇解反应得甲基碳酸萘酯, 再与一甲胺反应而得, 工艺过程安全. 美国通用电器公司已实现工业化生产, 反应式如下:

　DM C 　

[24]

杀螨剂, 可防治水稻螟虫类、棉红蜘蛛、红铃虫、棉铃虫等多种害虫[27]. N -甲基咔唑(又名肼基甲酸甲酯, 农药卡巴氧中间体) 由肼与碳酸二甲酯反应的合成路线已实现工业化. 反应式为:

N H 2N H 2

DM C -2CH 3OH

H 2N HCOO CH 3

(6)

6异氰酸酯的清洁工艺

异氰酸酯是生产聚氨酯的主要原料, 同时也是生产农药、除草剂的原料, 市场需求很大[28～34]. 通常是用胺类与光气反应制得. 非光气法是在碱性催化剂作用下, 使DM C 先与胺类反应生成氨基甲酸酯, 再经热分解而制得. 采用DMC 法生产异氰酸酯(如反应式7所示) , 解决了光气法路线的原料和中间体剧毒、工艺过程复杂、产生三废和设备腐

OCH 3

C H 3NH 2

CO N HCH 3

(4) 蚀严重等问题, 是很有前途的工艺路线.

NH 2

DMC

NHCOOCH 3

△

N C 5喹喏酮与环丙沙星的中间体2, 4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯的合成

2, 4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯是合成喹喏酮抗菌药物的重要中间体, 国外用于氟哌酸、N-氟沙星、双氟沙星、替马沙星等系列药物的生产. 喹诺酮

类抗菌药抗菌谱广、毒性小、耐交叉性好, 在发达国家列为抗菌药物销售之榜首. 但受原材料价格昂贵的严重制约, 产品缺乏国际竞争力, 至今仅有氟哌酸和环丙沙星两个品种面市. 环丙沙星(ciproflox acin ) 是德国拜耳公司创制的氟喹诺酮类抗菌药物, 由于它具有优异的抗菌活性, 是目前同类药物中销量最大的品种. 自拜耳公司首先报道以来, 先后开发了许多工艺以降低成本[25, 26]. 目前, 国内外均采用2, 4-二氯-5-氟苯乙酮作起始原料, 通过 -酮酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环合、水解及哌嗪化成盐而得. 其中 -酮酸酯化步骤采用碳酸二甲酯法, 如反应式5所示.

F Cl F Cl

CH 2CO OCH 3CH 31) DM C/CH 3ONa

2) HCl

(7)

异氰酸酯包括TDI 、M DI 、HDI 等, 由这些产品可以生产聚氨酯泡沫塑料、涂料、弹性体、粘合剂、杀虫剂、除草剂等. 甲苯二异氰酸酯(T DI ) 是生产聚氨酯的重要原料之一, 被广泛用于制造软硬泡沫塑料、弹性体、纤维和合成皮革等. 目前, TDI 的生产主要是光气法, 该方法使用的光气原料剧毒, 副产物盐酸腐蚀性强, 产品中残余氯难以除去而影响其质量. 除光气法外, 还有非光气直接法, 它分为一步法和两步法. 无论是一步法还是两步法均需高温、高压, 且使用Pd 或Rh 等贵金属催化剂. 另一条非光气路线(如反应式8所示) 是以碳酸二甲酯(DM C) 代替光气在温和的反应条件下, 用2, 4-二氨基甲苯(T DA) 与DM C 催化合成2, 4-甲苯二氨基甲酸甲酯(T DC ) , TDC 再催化分解得到T DI. 反应中仅有甲醇副产物, 它是合成DM C 的原料. 因此, 若同DM C 生产工艺结合, 该工艺可望成为“零排放”的绿色化工生产过程. 由DM C 代替光气制备TDI 的关键是T DC 的催化合成.

NH 2

DMC

[17]

NHCOCH 3

△-2CH 3OH

NCO

(5)

DM C 还可以用来合成杀虫剂邻氨基羰基甲氧基甲脒等化工产品. 脒类衍生物是一类具有广泛生

物活性的化合物, 研制开发成商品化杀虫剂的有(8)

苯氨基甲酸甲酯(M PC ) 是合成二苯甲烷二异氰酸酯(MDI) 的重要中间体. M DI 是生产聚氨酯,

498

华中师范大学学报(自然科学版)

(1) :92～94.

第39卷

船舶、航空、土木建筑、轻工和纺织等行业中. 目前, 世界上对M DI 的需求日益增加. 国内外生产M DI 大多采用光气法, 此法使用剧毒的光气为原料, 副产大量的腐蚀性气体氯化氢, 产品中含有残余氯影响产品的质量并且伴随有废物产生, 环境污染严重. MDI 的清洁生产工艺研究已成为当前的热点. M DI 的清洁生产工艺根据不同的原料可以分为苯胺氧化羰基化、硝基还原羰基化及碳酸二甲酯胺解法等. 这里介绍碳酸二甲酯胺解法:它在常压下即可进行反应, 反应相态比较均一, 反应过程中不使用剧毒原料, 可以说是生产MDI 很有前途的方法之一. 碳酸二甲酯胺解合成MDI 包括三步反应:第一步是苯胺与碳酸二甲酯胺解合成苯氨基甲酸酯; 然后苯氨基甲酸酯与甲醛缩合, 形成二苯甲烷二氨基甲酸甲酯(MDC ) ; 最后是缩合产物热分解得到M DI. 其中第一步反应是关键步骤, 关键在于寻求高效催化剂, 解决目前催化剂分离、回收、排放等弊端. 清洁生产工艺是今后石油化工发展的总趋势; 采用绿色化学品碳酸二甲酯(DM C ) 为原料, 开发高效催化剂, 实现MPC 的绿色化工生产过程, 将是MPC 进行清洁生产的重要内容.

[28～34]

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[, , J M ed

7结束语

碳酸二甲酯是一种绿色化工原料, 可以满足当前清洁工艺的要求, 符合可持续发展的战略趋势, 同时兼具多种优良性能, 因此碳酸二甲酯合成工艺及其应用受到了越来越多的关注. 可以预见, 有关

碳酸二甲酯在农药、医药等合成工艺绿色化的应用方面会取得更多进展. 参考文献:

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28.

Environmentally benign syntheses of pesticides and pharmaceuticals using dimethyl carbonate

HE Liang-nian

(Instit ut e of Element o -o r ganic Chemistr y , State K ey L abor ato ry of Elemento-or ganic Chemistr y , N ankai U niver sity , T ianjin 300071)

Abstract :Dim ethyl carbonate (DM C ) is a versatile compound that represents an attractive eco-friendly alternative to both m ethyl halides (or dimethyl sulfate ) and phosgene for m ethylation and car bonylation processes , respectiv ely . DMC possesses pro perties o f nontox icity and bio degradability w hich makes it a true g reen reagent to use in syntheses that pr event pollution at the so urce. T he advances in the g reen appro aches to synthesize pesticides and pharm aceuticals and their intermediates , such as furazolidone , herbicidal sulfonamide , earbendo zin , m ethyl (2, 4-dichloro -5-fluoro benzoyl ) acetate, carbar yl, isocyanates, using dim ethyl carbonate to r eplace phosgene are rev iew ed here.

Key words :dim ethyl car bo nate; environmentally benig n sy nthesis; pesticide; clean technolog y

第39卷第4期2005年12月华中师范大学学报(自然科学版)

JO U R NA L O F CEN T RA L CHIN A N O RM A L U N IV ERSIT Y (N at. Sci. ) V ol. 39N o. 4

Dec. 2005

　文章编号:1000-1190(2005) 04-0495-05

碳酸二甲酯在农药与医药合成工艺绿色化中的应用

何良年

(南开大学元素有机化学研究所元素有机化学国家重点实验室, 天津300071)

2, 4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯、异

氰酸酯等) 的合成工艺绿色化改造中的应用.

关键词:碳酸二甲酯; 环境友好合成方法; 农药; 清洁工艺中图分类号:O 623. 66

文献标识码:A

　　化学合成工业存在的最大问题是要绿色化, 从环境污染转化到环境友好, 从资源浪费转化到“原子经济”、“循环流程”、“无废物工艺”, 这些都需要

[1～6]

由于DM C 的化学性质非常活泼, 可与醇、酚、

1痢特灵中间体3-氨基-2-唑烷酮的合成工艺研究

痢特灵学名:3-(5-硝基糠叉氨基) -2-唑烷酮, 也叫呋喃唑酮, 是具有较广谱抗菌的杀菌剂. 作为抗感染类药物对多种革兰氏阳性及阴性的大肠杆

收稿日期:2005-02-19.

基金项目:国家自然科学基金资助项目(20472030) ; 天津市自然科学基金资助项目(033609311) ; 教育部留学回国人员

启动基金(教外司留2004-527号) ; 南开大学创新基金资助课题.

作者简介:何良年(1964-) , 男, 湖北黄梅人, 教授, 博士生导师, 主要从事绿色合成化学、可再生资源的化学利用及超

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华中师范大学学报(自然科学版)

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口恶

H 3CO 　

H 3CO H 3CO

H 3CO

COOCH 3

1) DMC/CH 3ONa

2) HCl

(2)

改进后的方法具有原料来源方便、价格便宜、操作方便等特点. 新方法为磺酰脲类化合物的合成

合肼和部分水分而得. -羟乙基肼与DM C 混均后加热保温, 然后升温回流, 反应毕冷却降温, 加无水乙醇即析出晶体, 过滤后得产品.

H 2N

NH 2NH 2

CH 2CH 2N HNH 2

DM C

果理想.

(1)

3杀菌剂多菌灵的合成

DMC/CaCl 2

2磺酰脲类除草剂中间体嘧啶氨基甲酸酯的合成

磺酰脲类除草剂具有超高效低毒、广谱的特点

[17, 18]

, 比传统除草剂除草效果高几十倍至几百

倍. 对哺乳动物的毒性极低, 而且在环境中易分解, 不易积累. 但是, 这类除草剂通常采用光气合成法制得产品磺酰脲

[19, 20]

. 由于光气和氯甲酸酯毒

性大、操作不安全, 同时生产中有大量H Cl 生成, 对设备腐蚀严重, 污染环境, 因此非光气法合成磺酰脲的研究备受关注.

(3)

4氨基甲酸酯类杀虫剂西维因的合成

第4期

何良年:碳酸二甲酯在农药与医药合成工艺绿色化中的应用

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　DM C 　

[24]

N H 2N H 2

DM C -2CH 3OH

H 2N HCOO CH 3

(6)

6异氰酸酯的清洁工艺

OCH 3

C H 3NH 2

CO N HCH 3

(4) 蚀严重等问题, 是很有前途的工艺路线.

NH 2

DMC

NHCOOCH 3

△

N C 5喹喏酮与环丙沙星的中间体2, 4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯的合成

2, 4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯是合成喹喏酮抗菌药物的重要中间体, 国外用于氟哌酸、N-氟沙星、双氟沙星、替马沙星等系列药物的生产. 喹诺酮

F Cl F Cl

CH 2CO OCH 3CH 31) DM C/CH 3ONa

2) HCl

(7)

NH 2

DMC

[17]

NHCOCH 3

△-2CH 3OH

NCO

(5)

DM C 还可以用来合成杀虫剂邻氨基羰基甲氧基甲脒等化工产品. 脒类衍生物是一类具有广泛生

物活性的化合物, 研制开发成商品化杀虫剂的有(8)

苯氨基甲酸甲酯(M PC ) 是合成二苯甲烷二异氰酸酯(MDI) 的重要中间体. M DI 是生产聚氨酯,

498

华中师范大学学报(自然科学版)

(1) :92～94.

第39卷

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7结束语

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28.

Environmentally benign syntheses of pesticides and pharmaceuticals using dimethyl carbonate

HE Liang-nian

(Instit ut e of Element o -o r ganic Chemistr y , State K ey L abor ato ry of Elemento-or ganic Chemistr y , N ankai U niver sity , T ianjin 300071)

Key words :dim ethyl car bo nate; environmentally benig n sy nthesis; pesticide; clean technolog y

碳酸二甲酯在农药与医药合成工艺绿色化中的应用

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