药物微胶囊壁材研究进展_孟锐

#28# 高分子通报2012年3月

药物微胶囊壁材研究进展

孟锐, 李晓刚11*, 周小毛, 高必达, 柏连阳111, 2

(11湖南农业大学生物安全科学技术学院, 长沙 410128; 21湖南人文科技学院, 娄底 417000)

摘要:药物微胶囊在药物的缓控释放等方面有着广阔的应用前景, 因而近年来正成为农药、医药新剂型领

域研究的热点之一。开发有竞争力的微胶囊壁材是当前药物微胶囊研究领域的一个重要课题。本文从天然高

分子材料、全合成高分子材料、半合成高分子材料及无机材料4个方面综述了药物微胶囊壁材研究与应用的最

新进展, 着重阐述了明胶-阿拉伯胶、壳聚糖-海藻酸钠、环糊精及其衍生物、聚乳酸及其共聚物、脂肪族聚碳酸酯

等生物可降解高分子材料作为药物微胶囊壁材的研究进展。

关键词:微胶囊; 农药; 医药; 囊壁材料

引言

微胶囊技术已被广泛应用于医药、农药、香料、食品、染料等行业或领域。可作为药物微胶囊壁材的物质主要分为:天然高分子材料、半合成高分子材料、全合成高分子材料及无机材料。药物微胶囊制备过程中, 油溶性囊心物一般选用水溶性壁材, 水溶性囊芯物质则多选用油溶性壁材。在农药领域, 微胶囊壁材多用聚脲、脲醛树脂等全合成高分材料以及阿拉伯胶、明胶等天然高分子材料[1, 2]; 而在医药领域, 对微胶囊壁材要求无毒、成膜性好、无刺激性、有一定强度及可塑性等, 因此壁材多用脂肪族聚碳酸酯、聚乳酸及其共聚物等生物可降解的合成高分子材料, 纤维素类衍生物半合成高分子材料以及明胶、壳聚糖、海藻酸钠、环糊精及其衍生物等天然高分子材料[3, 4]。

自从首次利用药物控制释放技术至今近30年内, 药物控释技术得以迅速发展[5]。但是迄今为止, 研究的药物微胶囊壁材在载药量、生物相容性以及可控释性能上都存在许多问题, 如药物载药量及包封率低、药物释放时突释严重等, 公认较好的微胶囊壁材价格昂贵, 用其制成的药剂产品价格居高不下, 这些问题都限制了药物微胶囊壁材的广泛利用。因此, 如何开发出廉价、对环境不产生负面影响、性能优异的微胶囊壁材是当前药物微胶囊领域研究的热点。

壁材在药物微胶囊的研究与应用

1 天然高分子材料

用作药物微胶囊壁材主要包括3类:(1) 碳水化合物, 如淀粉、乳糖、纤维素、壳聚糖、海藻酸钠和各种植物胶类(阿拉伯胶、卡拉胶、角叉胶、黄原胶、果胶等) ; (2) 蛋白质类, 如大豆蛋白、明胶、玉米蛋白、乳清蛋白等; (3) 蜡与脂类物质, 如蜂蜡、石蜡、油脂、脂质体等。常用于锐孔凝固法、凝聚法、喷雾干燥法等制备微胶囊时作为壁材。

多糖和蛋白质是天然高分子材料中的代表, 通常无毒, 免疫原性低[6]。其中, 研究最多的体系是明收稿:2011-09-02; 修回:2011-10-09;

基金项目:湖南省高等学校科学研究重点项目(11A 053) ; 湖南省应用基础研究计划项目(2009F J3123) ; 长沙市科技攻关专项(K1104013-21) ;

作者简介:孟锐(1986-) , 男, 硕士研究生, 从事农药微胶囊及其生物可降解微胶囊用囊材研究, E -mail:meng rui0721@126. com;

*通讯联系人:李晓刚(1970-) , 男, 教授, 主要从事农药低毒化应用技术及农药环境行为研究, E -mail:xfcylxg@yahoo. com. cn.

胶-阿拉伯胶、壳聚糖-海藻酸钠、环糊精及其衍生物, 其主要原因是可生物降解, 不易产生环境问题[7]。明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、海藻酸钠都可以单独作为壁材制备微胶囊, 也可以二者作原料复合凝聚法制备, 是复合凝聚法制备微胶囊最常用的壁材。环糊精及其衍生物可以与许多客体分子包结形成包结合物, 以提高客体分子的性能。

111 明胶、阿拉伯胶

在农药领域, 以明胶-阿拉伯胶为壁材, 采用复凝聚法对生物农药阿维菌素成功进行微胶囊化[8]。由于阿拉伯胶大多依赖国外进口, 使农药微胶囊化成本提高。有研究者以价格低廉的壳聚糖-木质素磺酸钠代替明胶-阿拉伯胶, 采用复凝聚法制备了阿维菌素微胶囊, 生产成本降低, 提高了其商品化的可能性[9]。而在医药领域, 明胶由于具有较好的生物相容性及降解性, 广泛应用于药物缓释载体材料[10]。利用明胶作为药物微胶囊壁材, 已经成功实现了对四环素[11]、肽类药物[12]、庆大霉素[13]等多种药物包封。随着药物控释技术的不断发展, 近年来研究者通过在明胶微球内包覆磁性颗粒, 如Fe 3O 4纳米磁性颗粒[14]、ZnS 纳米磁性颗粒

[17][15]等, 制备磁性药物微球用于靶向给药领域。袁俊杰[16]等以Fe 3O 4为磁性颗粒, 采用乳化法制备了多孔磁性明胶微球。该微球具有独特的疏松多孔结构, 并表现出明显的铁磁性。商丹等以Fe 3O 4为磁性内核, 采用反相悬液冷冻凝聚法制备了难溶药物氨苄西林磁性明胶微球。磁性微球具有较好的缓释性与结构稳定性, 并证明可用于靶向给药与磁性控制给药。

112 壳聚糖、海藻酸钠

壳聚糖(Chitosan) 在体内容易被体液和组织中的溶菌酶降解, 且降解产物不会对人体造成伤害, 被广泛用作药物缓释微球载体, 已成为生物医学领域广泛应用的生物材料之一。壳聚糖微球作为一种具有广泛应用前景的药物载体, 除了具有亲水性能可以延长药物微球在体内循环的时间和减少巨噬细胞捕获, 从而提高药物生物利用度以外, 它还可以提高药物的包封率和载药量[18]。根据壳聚糖微球应用目的的不同, 可以用壳聚糖制成不同大小的微球。目前, 利用壳聚糖制备的多种药物[19~21]、蛋白质(多肽) [22, 23]、激素类物质[24]、氨基酸[25]等微胶囊已经取得良好效果, 并已用于临床。

海藻酸钠(So dium A lginate) 海藻酸钠是美国食品药品管理局(Fo od and Drug Adm inistration, FDA) 定义为/通常认为安全(gener ally r eg ar ded as safe, GRAS) 0的一种化合物[26], 作为药物微胶囊载体材料的应用也备受关注。海藻酸钠的独特性质是从溶胶向含水量>95%的凝胶转变:当其遇见Ca 2+、Ba 2+等二价阳离子, 在离子移变作用下Ca 2+将Na +置换出, 形成既有强度性能又有弹性的海藻酸钙凝胶。钙离子把体系中的分子连在一起, 电镜扫描为三维网状结构, 被称为/蛋盒0结构, /蛋盒0结构的形成是由于在1个Ca 2+与2个GG 片段间形成了4个配位键, 即G 中5-COO ) 和2-OH 参与了配位键的形成[27], 如图1所示, 这种三维网状结构对保持微胶囊内包封药物活性具有相当重要作用。其次, 海藻酸钠具有无毒、生物相容性好、可生物降解等特点。因此, 它被广泛用作药物缓释、控释的载体材料。

已有研究表明海藻酸钠载药微球具有可防止突释、口服无毒、无刺激性、药效高、速效性等特点, 常用来包封小分子药物[28, 29], 通过微胶囊化, 降低了药物直接服用后对患者的毒、副作用, 提高生物利用度。对于抗癌药物来说, 还赋予了对癌细胞的靶向性。海藻酸钠也可用于大分子药物(如多糖、蛋白质、核酸等) 的包封, 目前应用较多的是多肽类药物[30, 31]。这是由于多肽和蛋白质类药物易被体内胃中的酶水解失活, 若直接口服会使这类药物的疗效降低, 而海藻酸钠具有生物可降解性, 微球冷冻干燥后, 表面致密, 内部形成几十微米的孔径用以包裹大量药物, 对蛋白质活性的保持和持续释放非常有利。

壳聚糖分子中有伯氨基, 海藻酸钠的分子中有羧基, 所以壳聚糖和海藻酸钠可通过正、负电荷相互吸引凝聚形成微球。这类复合材料作为药物的缓释载体, 以提高微球的稳定性和包封率, 调节药物缓释性能, 调节海藻酸钠凝胶的pH 依赖性。因此, 海藻酸钠-壳聚糖微胶囊已经被用作生化药物(如胰岛素) 的口服给药载体, 以克服此类药物注射给药生物利用度低的问题[6]。已有研究表明利用海藻酸钙凝胶的pH 响应特性, 可在胃酸环境收缩时使药物释放速率降低(释放量

图1 海藻酸钙凝胶/蛋盒0结构形成示意图[27]

Figure 1 Schematic r epr esentatio n o f the -egg -box . str ucture of calcium alg inate [27]

率为8%。同样, 海藻酸钠-壳聚糖微胶囊也可用作抗生素的口服载体, 以克服传统抗生素制剂快速过胃而不能有效到达细菌感染位点的问题[32]。另外, 以海藻酸钠-壳聚糖微胶囊作为脂溶性小分子抗肿瘤药物载体的尝试也获得了初步成功。李胜等[33]以乳化/内部凝胶化技术将B -榄香烯均匀包埋于平均尺寸9817L m 的海藻酸钠-壳聚糖微胶囊中, 药物包封率70%, 体外释放7天药物的释放率仅为35%, 表现出一定的缓释性能。

113 环糊精及其衍生物

环糊精及其衍生物通常含有6~12个D -吡喃葡萄糖单元, 分子立体结构为环状中空圆筒外部是亲水性的表面, 内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔, 因此是天然的/分子胶囊0, 能将一定大小的疏水性药物分子包含在其环状空筒中, 从而可以改变药物的溶出速率, 达到缓释的效果。在农药领域, 环糊精及其衍生物与农药形成包合物对农药分子具有增溶、控制释放、提高稳定性等功能, 达到降低有机溶剂用量, 提高农药利用率, 减少农药污染的目的[34]。已有研究表明, 环糊精类型及包合物制备方法对包合物中农药的释放具有重要影响[35]。张安平[36]等研究发现, 甲基化-B -环糊精-精噁唑禾草灵包合物中农药的溶出速率比B -环糊精和羟丙基-B -环糊精形成的包合物以及农药本身快得多。对于精噁唑禾草灵, 用甲基化-B -环糊精包合可提高农药的溶出速率。在医药领域, 用环糊精及其衍生物包合药物分子可以增加难溶药物在水中的溶解性, 增加不稳定性药物的稳定性, 降低毒性较大药物毒性及提高药物的生物利用度等[37]。王齐放[38]等以苯甲酸为模型药物, 以疏水性乙酰基B -环糊精缓释材料作为载体, 成功抑制药物的升华, 阻滞溶媒的浸入, 延缓药物的释放。

114 天然高分子改性

天然高分子材料具有无毒或毒性很小、成本低、粘度大、易成膜、来源广泛、可生物降解等特点被广泛应用于医药领域[39], 但由于原料质量不稳定、机械强度差的缺点, 应用受到了一定的局限。聚合物载体材料类型决定载体分子、药物分子和水分子之间的相互作用, 进而影响载药微球的药物缓释性能。对天然高分子材料改性, 交联一些其它高分子、与其它高分子共混或用其它高分子进行表面涂覆, 使其获得性能优异的目标载体材料, 是目前改善天然高分子性能的重要手段[40]。

通过在天然高分子材料中引入交联剂, 使天然高分子交联后以共价键连接成网状或体形高分子以提高其载体材料的稳定性、降解性、热性能等。Liu 等[41]为提高羧甲基壳聚糖(OCM C) 缓释微球性能, 采用交联剂戊二醛对OCM C 改性, 并用交联的OCM C 包覆药物甲磺酸帕珠沙星(PM) , 得到交联的OCM C -PM 微球。载药微球具有规整的几何结构, 粒径较小。在模拟胃液环境下, 研究药物的稳定性及释放行为, 载药微球在模拟胃液条件下稳定性较好, 药物从囊壁通过扩散和渗透作用缓慢释放。此外, 天然高分子瓜尔胶(GG) 具有无毒、低成本、使用广泛、可降解等优点, 但水合速率不好控制, 易受微生物污染, 储藏过程中粘度降低, 限制其应用。采用聚丙烯酰胺(PAAM ) 与GG 交联, 得到PPAM -g -GG 作为壁材包裹药物, 改善了GG 的物理化学性能以及在药物传输中的应用, 研究表明热力学稳定性比GG 好

的装载和释放提供了自由体积。Isiklan [43][42]。将一种材料掺混在另一种材料的交联网络结构中, 可形成互穿网络结构(IPN s) , 这种结构可为药物分别在海藻酸钠交联网络中混入明胶和羧甲基纤维素钠, 制成

的IPNs 型微球的粒径和表面空隙率显著增加, 对西维因的包药率也相应增加。药物缓释时, 亲水性明胶或羧甲基纤维素钠的加入, 提高了凝胶微球的溶胀性能, 进而加快了农药的缓释速率, 其中掺入明胶比羧甲基纤维素钠具有更快的缓释速率。彭湘红等利用具有多孔性和良好的渗透性丝心蛋白与壳聚糖共混, 交联成半互穿聚合物网络(Sem-i IPN) 结构, 具有智能水凝胶的性能。用它对非甾体消炎镇痛药非诺洛芬钙进行微胶囊化, 改性后的壳聚糖-丝心蛋白微球药物释放速率慢于壳聚糖药物微球, 这是由于壳聚糖与丝心蛋白的相互作用较强, 从而延缓微球中的非诺洛芬钙的释放, 并且非诺洛芬钙与壳聚糖和丝心蛋白形成了分子间氢键。

已有研究表明在载药微球表面涂覆一层聚合物, 增加了药物扩散阻力, 可极大提升药物的缓释效果。Bahri 等采用复合凝聚法将明胶-阿拉伯胶包覆在有2, 4-二氯苯氧乙酸(2, 4-D) 的微球表面, 农药的缓释效果显著提升。采用流化床技术在木质素-聚乙二醇复合载药微球表面涂覆乙基纤维素和增塑剂葵二酸二丁酯, 通过实验发现增塑剂的加入可显著降低药物的释放速率[46]。[45][44]

2 全合成高分子材料

可用于药物微胶囊壁材的全合成高分子材料可分为生物可降解和不可生物降解两类, 其中生物可降解全合成高分子材料主要包括聚(A -羟基酸) 、聚原酸酯、聚乳酸及其共聚物、脂肪族聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚(A -氨基酸) 等; 不可生物降解全合成高分子材料主要包括聚脲、脲醛树脂、三聚氰胺-甲醛树脂等。采用全合成高分子材料作为壁材有时用一种聚合物包裹, 有时用多种聚合物的复合物包裹。

211 生物可降解全合成高分子材料

生物可降解全合成高分子材料具有良好的生物相容性、无毒性以及降解性能, 被广泛应用于药物运载系统(Drug Deliver y Sy stems, DDS) [47]和靶向给药系统(T arg eted Drug Delivery Systems, TDDS) [48]。用生物可降解全合成高分子作为载体的长效药物植入体内, 药物释放完后不需再经手术将其取出, 在体内不滞留积累, 这不仅可以减少用药者的痛苦和麻烦, 而且提高了药物的疗效, 降低了药物的毒、副作用。这类材料是抗癌、抗青光眼、心脏病、高血压、止痛以及避孕等长期服用药物的理想载体, 它可在生物环境作用下发生结构破坏和性能蜕变, 其降解产物能通过正常的新陈代谢或被肌体吸收利用或被排出体外。作为药物载体被广泛研究的生物降解性高分子有聚乳酸及其共聚物、脂肪族聚碳酸酯等类合成高分子。21111 聚乳酸及其共聚物自聚乳酸(Polylactic acid, PLA ) 及其共聚物分别在1995年和1999年被FDA 认证为药物运载高分子载体以来, 常被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的小分子药物控释制剂的载体, 如抗癌药物[49~51]、抗菌药物[52, 53]、麻醉药物[54]等, 通过微胶囊化有效地拓宽了给药的途径, 减少了给药次数和给药量, 提高了药物的生物利用度, 最大限度地减少药物对全身特别是肝、肾的毒副作用。目前聚乳酸及其共聚物除了用作小分子药物微球载体外, 还广泛应用于制备蛋白质药物[55, 56]、基因[57]、寡核苷酸[58]等大分子药物微球, 取得良好的效果, 并已应用于临床治疗。

[59]聚乳酸被引入药物载体后, 为满足不同药物控释体系的要求, PLA 的改性研究成为热点。常与聚己内酯、聚乙二醇、羟基乙酸等亲水性高分子共聚, 形成嵌段共聚物。梁晓飞等以乳酸-羟基乙酸

(PLGA) 和羟乙基纤维素(H EC) 为载体材料, 羧甲基壳聚糖十八烷基季铵盐(OQCMC) 为乳化剂构建了一种多功能的药物载体缓释系统PLGA/H EC/OQCM C, OQ CM C 的加入大大提高体系对脂溶性药物盐酸米诺环素微胶囊和水溶性药物长春碱微胶囊的载药率, 并且OQ CM C 可对PLGA 微球进行表面修饰以提供官能团。复合微球体系对这两种药物具有较好的物理包裹能力, 并有长效缓释作用, 药物缓释过程中突释较小, 释放时间较长。林雅铃等[60]以L -乳酸、季戊四醇、聚乙二醇和星型聚乙二醇为原料, 采用直接熔融缩聚法分别合成了线形聚L -乳酸(PLLA) 、四臂星型聚L -乳酸(sPLLA) 、线形聚乙二醇-聚L -乳酸嵌段共聚物(PEG -b -PLLA) 和四臂星型聚乙二醇-聚L -乳酸嵌段共聚物(sPEG -b -PLLA ) 。并用这四种聚乳酸共聚物分别对模型药物布洛芬进行包覆。与单一用PLA 包覆相比, 药物包封率提高, 其中聚乳酸的星型化以及与星型聚乙二醇进行嵌段聚合, 均促进了聚合物基体的溶蚀, 有利于改善载药微球的早期突释, 使药物的释放更为平稳, 药物扩散和聚合物骨架降解具有协同作用。对于载药量和粒径相近

的载药微球而言, 聚合物载体的降解对其释药速率有明显的影响。

21112 脂肪族聚碳酸酯生物可降解脂肪族聚碳酸酯(Aliphatic Poly carbonate, APC) 是聚酯高聚物的重要分支, 系二元碳酸的相应聚酯, 可以通过多种途径引入各类可功能化侧基, 便于改性

1969年, 井上祥平等发现利用CO 2与环氧化物直接共聚可合成脂肪族聚碳酸酯

物可降解脂肪族聚碳酸酯在药物载体领域的应用。黄可龙[63][62][61]。APC 由于具有良好的生物相容性、无毒性及降解性。因此, 已经成为一种备受关注的药物控制释放载体。。近年来, 研究者通过在聚二元碳酸酯主链上引入亲水性第三单体来改善其降解性并提高其玻璃化转变温度, 以扩大生课题组采用阴离子配位聚合的方法制备了可控降解的二氧化碳/环氧化物/内酯的三元共聚物。通过引入含有易水解基团的内酯单元, 在脂肪族聚碳酸酯分子链上键合易降解基团, 增加聚碳酸酯的亲水性和降解性能, 并且通过控制聚合物中酯单元的含量, 调节聚碳酸酯的降解速率, 进而实现了材料的可控降解, 合成出了一系列生物可降解A PC 药物载体材料[聚碳酸亚丙酯丁内酯[64]、聚碳酸丙烯酯马来酸酯[65]、聚碳酸(亚丁酯-co -E -己内酯) [66]、聚碳酸(亚丙酯-co -E -己内酯) [67]、聚碳酸亚丙酯丙交酯[68]], 通过亲水性第三单体的引入, 有效地提高了二元聚碳酸

[64]酯的特性粘数, 显著改善了其热力学性质与降解性。并采用W/O/W 复相乳液法分别制备了葡萄糖

远远高于二元聚碳酸酯载药微球, 具有明显的缓释性能。、甲磺酸帕珠沙星[69]、非那雄胺[70]等载药微球, 三元聚碳酸酯载药微球的释药速率、载体材料降解速率都

通过将二元聚碳酸酯与亲水性高分子共混或交联可以改善其热性能、降解性及机械性能。王淑芳等[71]将聚碳酸丙烯酯(PPC) 与聚乳酸(PLA) 采用溶液浇铸法共混, 形成PPC/PLA 共混体系, 由于PLA

[72]的引入, 共混物的拉伸强度和杨氏模量降低, 生物降解速率显著提高, 并且证明了PPC/PLA 是力学性能和降解性能可以互补的共混体系。Tao 等

机械加工性能得到了显著提高。Song 等同样采用溶液浇铸法将PPC 与亲水性高分子聚(B -羟基丁酸-co -B -戊酸酯) (PH BV) 共混, 形成聚合物复合体PPC/PH BV 。共混后, PPC 的热稳定性、降解性以及[73]为进一步提高聚物聚碳酸亚丙酯马来酸酐(PPCM ) 热性能, 通过引入交联剂过氧化而并苯(DCP) , 制备交联的PPCM 。交联的PPCM 与未交联的PPC 、PPCM 相比具有较高的玻璃转换温度(T g ) 和分解温度, 并且证明交联是一种有效提高PPC 热稳定和分子量的途径。21113 用于农药微胶囊的生物可降解材料由于生物可降解全合成高分子材料价格昂贵, 将它用作农药微胶囊壁材, 生产成本较高。与医药领域相比, 发展相对较慢, 近几年才出现将生物可降解材料应用于农药微胶囊的报道, 并且都处于实验室阶段, 还没有一个产品商品化。因此, 将生物可降解材料应用于农药微胶囊, 是未来农药微胶囊发展的主要方向。

季君晖等[74]以生物可降解的脂肪族聚酯类高分子为壁材(聚丁二酸二元醇酯及其共聚酯、聚己二酸丁二醇酯) , 采用乳液溶剂挥发-冷凝法制备农药微胶囊。制备得到的微胶囊包覆率较高, 缓释周期长, 在土壤微生物作用下可降解和缓释, 与生物不可降解微胶囊相比, 具有较高的农药累积释放量。石淑先[75]等以聚(D, L -乳酸) (PDLLA) 为壁材, 采用乳化-溶剂挥发法制备了PDLLA/啶虫脒、PDLLA/吡虫啉微胶囊。PDDLA 微胶囊具有药物缓释性能。此外, T akei 等[76]以PLA 为载体制备得到装载啶虫脒的载药微球, 其在水相中48h 累积释放量小于18%。而当在PLA 中分别掺入亲水性高分子50%和80%的聚己内酯(PCL) 时, 装载啶虫脒微球的载药量、包覆率和滤镜均无明显变化, 但载药微球在48h 内的累积释放量分别提升至4213%和8815%。

212 不可生物降解全合成高分子材料

不可生物降解全合成高分子材料主要用于制备农药微胶囊, 壁材主要有聚脲、脲醛树脂、三聚氰胺-脲醛树脂等。

21211 聚脲聚脲壁材是由多元胺和多异氰酸酯聚合而成, 选用不同的多元胺和不同的多异氰酸酯可获得多种不同的聚脲膜。常用的多元胺类包括乙二胺(EDA ) 、己二胺(H AD) 、环丁烷三胺(DET A) 等; 多异氰酸酯类有1, 6-己二异氰酸酯(H DI) 、2, 4-甲苯二异氰酸酯(T DI) 、异氟尔酮二异氰酸酯(IPDI) 等。农药聚脲微胶囊一般采用界面聚合法制备, 可以获得较好的成膜性、化学稳定性、致密性。H irech 等[77]采以聚乙烯醇(PV A) 作为乳化剂, 六亚甲基二异氰酸酯(H DI) 和乙二胺合成聚脲壁膜采用界面聚合法包

囊二嗪磷, 随后将二嗪磷微胶囊悬浮于消毒剂TH 4+。因为当未包囊的杀虫剂和消毒剂混合时, 二者会发生化学反应, 从而降低了杀虫剂的功效, 因此, 采用微胶囊技术包囊后, 使其具有了消毒和杀虫双重功效, 双重功效的描述见图2。此外, 傅桂华等[78]选取杀螟硫为有效成分, 采用改进后的界面聚合法制备杀螟硫微胶囊, 即将成囊单体多异氰酸酯预处理后在进行聚合反应。制备方法改进后, 微胶囊的囊壁特性得到很好改善, 微胶囊的包药率提高约一倍, 达到95%以上, 热贮稳定性有很大程度提高, 分解率从15%降低到2%左右, 释放速度更加缓慢, 而且可以通过不同的条件控制释放速度, 说明改进后方法制得的微

胶囊能更好地提高农药的持效性。

图2 消毒和杀虫双重功效的描述:(a) 微胶囊外包覆消毒剂膜; (b) 消毒剂挥发;

Figure 2 Descr ipition of the act ion of the tw o -effect product:(a) micro capsule surro unded by a disinfectant f ilm;

(b) disinfectant evapor ation; (c) diffusion of the insect icide t hr ough the w all and insecticide eva po ratio n [77]

21212 脲醛树脂脲醛树脂作为农药微胶囊壁材料最为经济, 其成囊的初始原料为价格低廉的甲醛和尿素, 综合成本远远低于界面聚合技术, 采用原为聚合法制备的农药微胶囊包封率高、稳定性及抗水能力强、形貌较好, 具有很大的市场潜力。王镭等[79]采用原位聚合法, 以脲醛树脂为壁材制备了毒死蜱微胶囊, 考察了影响微胶囊性能的主要因素。其中固化剂种类、壳芯比和反应温度对载药量和包封率影响较为显著, 反应时间和加酸速度对载药量和包封率影响不大。当固化剂为草酸, 壳芯比为0194, 反应温度为40e , 制得的毒死蜱微胶囊载药量达67166%, 包封率为87168%, 收率为88123%。与相同条件下制备的以尿素和甲醛为原料的聚脲微胶囊相比, 以脲醛树脂为壁材制备的微胶囊载药量及包封率均较高于聚脲微胶囊。

21213 三聚氰胺-甲醛树脂采用三聚氰胺代替或部分代替尿素, 对其改性, 所制备得到的微胶囊具有单囊结构、强度较高, 囊壁较薄并且囊壁内、外表面光滑致密, 具有良好的密闭性和耐热性[80]。袁青梅[81]等以三聚氰胺-甲醛树脂为壁材, 用原位聚合法分别对鱼藤酮、阿维菌素进行包覆, 制备微胶囊。三聚氰胺-甲醛树脂可形成较完整的三维交联结构, 制备的微胶囊具有良好的外观形貌、粒径大小的分布均匀、结构稳定、释放持续时间较长、释放速率较慢等特点。

不可生物降解全合成高分子材料具有成膜性好、化学稳定性好、机械强度大、储存运输方便等特点, 但在制备微胶囊过程中, 成囊所用的单体大多为有毒物质, 其次, 成囊单体发生副反应, 对微胶囊性质有明显影响, 因此要避免选择一些能引起与囊芯和反应体系中使用的一些添加剂发生副反应的单体进行包覆。

3 半合成高分子材料

可用于药物微胶囊壁材的半合成高分子材料主要是纤维素类衍生物。通过与纤维素分子中的羟基反应可制备一系列具有不同羟基取代基的纤维素衍生物, 如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素、醋酸纤维素和邻苯二甲酸醋酸纤维素等。纤维素衍生物已成为应用最广的药用高分子辅料, 其中以乙基纤维素作为药物缓控释载体材料应用最为广泛。

乙基纤维素(Ethy l Cellulo se, EC) 是水不溶性纤维素衍生物之一, 因其出色的成膜性、抗湿性、化学

惰性以及pH 非依赖性, 使得EC 在药物制剂中得以广泛应用[82]。EC 还具有良好的生物相容性、无毒性、胃肠道不溶性等特点, 被广泛应用于药物缓控释载体材料。EC 适合作为微囊的囊材控制水溶性药物的释放, 制备乙基纤维素载药微球常采用相分离-凝聚法、油中干燥法等。目前, EC 已广泛用作制备多种药物[83, 84]微球的载体。通过微胶囊化技术, 用EC 包覆药物, 保护药物活性成分避免直接服用而造成对药物活性的破坏, 延缓了药物的作用时间, 提高了药物的疗效, 有效提高生物利用度。采用EC 作为载药微球壁材制备的载药微球呈规整的圆球形, 大小较均匀, 微球粒径在50~200L m, 呈典型的多核结构(如图3所示, EC 微球SEM 照片) , 并且载药微球的粒径随着EC

浓度的增加而减小。[85]

图3 O /O 乳化溶剂挥发法制备乙基纤维素-维生素B 微胶囊在SEM 下的形貌

(a) 总体形貌; (b) 表面形貌; (c) 添加215%孔诱发剂微球形貌; (d) 微球典型的表面形貌[85]

F ig ur e 3 Representativ e scanning electr on micro sco py photo gr aphs of ethy lcellulose -v itamin B microcapsules fo r (a) ov erall v iew o f micro capsules; (b) sur face mo rpholog y of microcapsule; (c) ov er all view of m icrocapsules

(w ith 215%(w /v ) por e inducer) ; (d) suface mo rpholog y of a t ypical micr ocapsule [85]

但是, EC 表面像玻璃, 脆而硬, 这种表面性质对药物的缓释膜非常不利。因此, 需要添加其它组分提高其成膜性能, 使共混物兼具优良的膜性能和较好的缓释作用。有研究者将水不溶性的乙基纤维素作为主要成分, 以烯基琥珀酸酐作为新型增塑剂, 辅以PLA 来调节药物释放。采用溶液共混法成功制备出PLA/EC 复合膜, 也具有作为药物缓释材料的潜力[86]。在药物领域, EC 在缓控释制剂中, 除了制成载药微球外, 还广泛应用于膜控型缓释制剂(微孔膜缓控释制剂、肠溶膜缓控释制剂) 、渗透泵控释制剂。

与医药领域相比, 在农药领域将半合成高分子材料应用于农药微胶囊较少, 并都处于实验室阶段, 尚未有商品化的产品报到。Sajcerv 等[87]采用乙基纤维素为壳材溶剂挥发法包覆双氯芬酸钠, 包囊后的药物释放性能取决乙基纤维素和环氧乙烷的比例。游红等[88]选择邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP) 为壁材, 以苏云金芽胞杆菌(B t) 原粉为囊芯, 同时添加紫外吸收剂制备Bt 微胶囊, 通过微胶囊化能显著提高Bt 产品抗紫外线降解的能力, 较好地解决了CAP 有机溶剂包衣所带来的环境、经济以及安全性等方面的问题。加入合适的增塑剂, 可以有效地提高微胶囊的成膜性和稳定性。以CAP 为壁材包被的Bt 微胶囊效价活性保留率为5418%, 抗紫外线降解能力比Bt 原粉提高约24%。

半合成高分子材料具有毒性小、粘度大, 成盐后溶解度增大的特点。由于半合成高分材料很容易水解, 不适合高温处理, 耐酸性差, 因此, 需要使用时临时配制。

4 无机材料

从生物降解和环境保护方面考虑, 用无机材料作为壁材, 对活性组分进行包覆有很大的发展前景, 不仅可以包覆固体粒子, 也可包覆油状物。可用于微胶囊壁材的无机材料主要包括双金属氢氧化物、碳酸钙、磷酸盐、硅酸盐、粘土类等。

H igashizaka 等[89]采用陶瓷颗粒和可生物降解聚合物粒子作壁材, 即使微胶囊在温度变化或暴露在阳光下, 只有可降解粒子被降解, 被包裹的原药如4-异丙基环庚二烯酚酮就会通过囊壁(此时含有陶瓷粒子) 缓慢控制释放。金谊等[90]以CaCl 2和Na 2CO 3为原料, 通过结晶生长制备掺杂聚苯乙烯磺酸钠的CaCO 3颗粒, 并以合成的CaCO 3微球为模板, 采用自组装技术包覆绿原酸, 制备得到以CaCO 3微球为模板的生物相容微胶囊。获得较高的载药量和包封率, 分别达到37141L g/mg 、83155%, 并且对绿原酸具有明显的缓释效果。由此可看出, 无机材料除了可直接用作微胶囊壁材, 还可作为模板材料, 可通过自组装技术制备出一系列生物相容性好、无毒的微胶囊。

双金属氢氧化物(lay er ed doubled hydro xide, LDH ) 属于阴离子黏土类化合物, 具有优异的生物相容性、孔径可调性及可逆的层间交换性等在药物缓控释载体领域引起了广泛关注[91]。LDH 类的药物插层组装复合物可作为一种新型的药物缓控释传递系统[92], LDH 与客体药物之间通过静电作用、氢键、范德华力等结合, 且主、客体都以有序的方式排列, 具有分子容器的特征, 周围介质中的阴离子可以缓慢进入到LDH 层间与客体药物阴离子进行交换, 达到缓慢释放药物的目的。到目前为止, 已有多种药物分子[93, 94]。通过离子交换方法插入到LDH 层间, 得到的药物/LDH 复合材料表现出较好的缓释效果。

无机材料由于具有良好的化学稳定性和热稳定性被广泛应用于相变储能材料的微胶囊化壁材, 但较少应用于药物领域的微胶囊化壁材。因此, 对于广大微胶囊壁材的研究者来说, 开发出新的、具有特定功能的无机材料有很大发展空间, 尤其是将无机材料应用于药物运载具有极大地发展潜力。

结论

天然高分子、生物可降解全合成高分子材料具有良好的生物相容性、无毒性以及可降解性能, 是有竞争力的药物缓控释制剂载体材料, 可提供多种给药途径。但是, 该类药物微球存在载药量及包覆率低、药物突释、在不同应用环境下药物稳定性问题等。因此, 研究重点更多是从载体材料选择及微胶囊制备方法上创新, 设法提高药物微球的载药量和包封率、防止药物突释, 达到药物精确控制释放和靶向定点释放。

海藻酸钠、脂肪族聚碳酸酯因具有独特的结构性质在药物缓控释载体领域有着广泛的应用前景。近年来发展起来的LDH 类插层化合物, 具有很多优点, 如增加药物稳定性、提高难溶性药物的溶解度、减少药物的不良反应、用作基因治疗的非病毒型载体等, 有可能在未来药物控释载体领域取代有机壁材。

总之, 根据被包裹药物的性质、用途、性能要求选择壁材, 同时考虑生产成本。在今后的研究中如何根据医药、农药本身的特性, 设计配方组成、筛选合理的工艺条件, 制备出符合不同剂型需要、不同释放速率的微胶囊是医药、农药行业科研工作者所面临的具有重要意义的课题。

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Drug Microcapsu le

MENG Rui , LI Xiao -gang , ZH OU Xiao -mao , BO Lian -yang

21H unan Univ er si ty of H umanities , L oudi 417000, China) 11*11, 2(11College of B ios af ety Science and T echnology , H unan A g r icultur al Univer sity , Changsha 410128, China;

Abstract:With vast application pr ospects in sustanied and contro lled release of pharmaceutical, pharm aceutical microcapsule has been an m ain trend of agent developm ent in both pesticide and medicine field. Exploitation of com petitive po lym eric capsule w all m aterial is an main subject of pr esent research. In this article, the latest progr ess in r esearch and application o f m icrocapsule w all m aterial w as sum marized from aspects of natural macromo lecule, fully -synthetic macro molecule, semisynthetic macromo lecule, and inor ganic m aterial; then, research prog ress of biodeg radable macro molecule m aterial such as ising lass -gum arabic, chitosan -sodium alginate, cy clodextrin and its ramification, po lylactic acid and its co po lymer, and aliphatic po lycarbonates w as em phatically studied.

Key words:M icrocapsule; Persiticide; Drug s; Capsule w all mater ials