第20卷第2期暨南大学学报(医学版) Vol. 20No. 2 1999年4月 Journal of Jinan University(MedicineEdition) Apr. 1999
急性脑梗塞溶栓治疗的时间窗(综述)
蒋亚斌
暨南大学医学院第一附属医院神经内科, 广东广州, 510632
关键词: 脑梗塞; 溶栓治疗; 时间窗; 影响因素
分类号: R 743132 文献标识码: C 论文编号: 1000-9965(1999) 02-0125-05
近10多年来, 随着C T 与MRI 逐渐普及应用、一些新的溶栓药物的出现以及溶栓疗法在治疗急性心肌梗塞的成功应用, 急性脑梗塞(ACI) 溶栓治疗又引起临床的广泛关注。1981年Astrup 首先提出了局限性脑梗死周围存在可逆性缺血性半暗带(ischemic penumbra, IP) 的理论, 根据此理论, 闭塞动脉缺血核心区域周围并非立即死亡, 而要经历一个从可逆性缺血到不可逆的梗死的发展过程。ACI 的主要治疗目标就是抢救可逆性缺血组织(半暗带) 。开始治疗的时间是关键因素, 超过一定的时间界限, 缺血损害变为不可逆, 无论采取任何手段都不再有效。在这个时间界限内, 如果采取合适的治疗措施, 则有可能挽救濒死的组织, 减少梗死范围, 改善预后。这个时间段就是所谓的/治疗时间窗0, 又称为/时间窗0(time window) 。从动物实验推导人的治疗时间窗为6~8h 。目前这一时间已被广泛承认, 根据这个时间窗进行的多个多中心的研究也取得了成功。然而, 随着神经科学的发展, 人们发现, 并非所有在6~8h 时窗内得到治疗的患者都改善了神经功能, 而超过时间窗(6~8h) 的治疗也可使部分患者得到功能恢复。因此, Baron 等对6h 时限的溶栓时间窗提出质凝, 认为刻板的、公认的时间窗不一定符合每个患者的病理生理状况。现就近年对ACI 溶栓治疗的时间窗研究作简要综述。1 实验研究
Astrup 认为局灶性缺血时IP 能存在数小时。李玲等[1][4][3][2][1]用透视电镜观察肾血管性高血压大鼠(RHR) 局部缺血早期再灌流及持续缺血9个实验组和假手术组缺血边缘超微结构改变。结果发现:局部脑缺血015至3h 再灌流均较相应持续缺血神经元损害轻, 且神经元损害仍能恢复; 缺血6h 再灌流, 神经元细胞器固缩, 并有暗黑颗粒沉积, 出现细胞的不可逆改变。表明在高血压鼠局部脑缺血早期, 恢复血流有助于边缘神经元(即半暗带) 恢复。
Overgaard 在大鼠脑栓塞2h 和4h 后予重组组织型纤溶酶原激活剂(t-PA) 治疗, 治疗组血管再通率较对照组高; 观察2d, 仅2h 组能显著降低梗死体积, 改善神经功能。Gross 在兔栓塞后3、4、5h 静脉应用t-PA, 观察4h, 各治疗组均较对照组显著溶栓, 只有3h 组颅内压(ICP) 显著降低, 局部脑血流量(r CB F) 中度回升, 梗死体积减少, 另两组3个指标与对照组相比均无显著性差异。
就溶栓而言, 脑梗死后24h 静脉用溶栓剂能显著溶栓[7][6][5], 但神经功能缺损与脑梗死体积 : () , 男,
126 暨南大学学报(医学版)
[8]1999年大小有关。如梗死体积减少15%~20%, 可显著减轻神经功能缺损; 如严重脑梗死不可逆
转, 即使血栓溶解, 神经功能缺损也难以恢复。不同种类的动物, 安全时间窗不同; 即使同一动物模型, 由于血栓大小、数量、成分和溶栓药物种类、剂量、注射速度及衡量指标、观察时间不同, 安全时间窗也不同。大鼠、兔脑梗死模型中, 安全时间窗为3~6h
2 临床研究
在对人卒中进行溶栓治疗的临床试验时, 研究的医生只不过是观察者, 不能象在实验室实施相同变量的对照, 故治疗时限只能靠大量随机对照实验来建立。尹琳等[9][5,6]。对12例脑栓塞病人采用尿激酶(uk) 进行超选择性动脉内溶栓治疗, 其中6h 内治疗者10例, 另2例分别距起病时间11h 及48h 。起病时间11h 内11例(9117%) 获得再开通, 其中完全再开通8例(6617%) , 部分再开通3例(2510%) 。12例中治愈4例(3313%) , 好转5例(4117%) , 无变化1
[10]例, 死亡1例。死亡原因为脑出血。徐淦泉等采用同样方法对21例脑梗塞患者进行动脉内
溶栓治疗, 发病到治疗时间3~48h, 其中9例[6h, 12例>6h 。结果:21例中13例(6119%) 完全再通, 8例(3811%) 未完全再通。>6h 的12例完全再通6例(5010%) 。21例中治愈8例(3811%) , 均为血管再通者, 5例显效(2318%) , 4例有效(19%) , 3例(1413%) 无效, 1例(418%) 死亡。死亡原因主要为脑水肿及肺部感染。显效率6119%, 有效率8019%。
关于溶栓治疗的时机, 目前国内外大量临床资料都提出, 应在脑梗塞发病后6~48h 内进行早期溶栓治疗, 更强调6h 内的超早期治疗的重要意义
证明, 超过48h 的溶栓治疗仍然有效; 马秋兰等[12][11]。发病6h 后溶栓治疗的病人只占脑梗塞的小部分, 无充分证据表明发病6~24h 后溶栓疗效差或易致严重并发症。有资料应用国产uk 静脉溶栓治疗发病72h 内的41例ACI 患者, 发病6h 内用药者10例, 7~24h16例, 25~72h 15例。结果:41例中显效27例(6610%) , 有效9例(2210%) , 无效5例(1210%) , 总有效率8810%, 比以上两组报道的均高。3个时间区段溶栓治疗前后神经功能缺损积分经t 检验均有显著差异(P 0105) , 说明uk 溶栓治疗ACI 在发病72h 内均有效, 6h 内效果最佳。作者认为72h 内溶栓仍然有效的原因是:(1) 多数ACI 患者的梗塞情况与急性脑缺血动物模型并不完全一致, 即属大面积脑梗塞者很少, 多数患者属于局限性脑梗塞, 如边缘带梗塞或多发性腔隙梗塞等。这些患者的临床治疗时间窗可能远比动物模型显示的缺血时间窗要长; (2) 新鲜血栓内部含有大量水分和纤溶酶原, 只有在水分完全消失后uk 才失去活性, 而血栓内水分慢慢消失。因缺血后神经元不可能存活很长时间, 故一般认为溶栓治疗越早, 效果越好。侧支循环丰富, 相对脑血流量(CBF) 在35%~70%之间是溶栓治疗的最佳适应证
3 影响时间窗的因素
(1) 侧支循环:Bozza o 等[14][13]。研究表明, MC A 主干堵塞病人, 在卒中后最初几小时内存在侧
[15]支循环有助于减少脑实质损害的体积。Jansen 发现20例侧支循环差者, 死亡16例
(8010%) , 而12例侧支循环良好者, 11例(9210%) 存活。不同种属的动物之间, 由于脑血管结,
第2期蒋亚斌:急性脑梗塞溶栓治疗的时间窗(综述) 127 于其侧支循环的数量和水平。人类不仅仅存在个体间脑血管分布的差异, 而且不少患者在血管堵塞前就存在一定的血管病变基础(脑动脉硬化、高血压、糖尿病等) 。另外, MCAO 主干堵塞时, 由于堵塞位置不同, 所受侧支循环的影响不同而产生时间窗的个体差异。
(2) 血压:血压在梗死的产生和发展中起着重要作用。过高过低的血压不仅诱发出血及梗死, 而且由于其对脑血液动力学的影响, 伴有过高及过低血压的患者, 其治疗时间窗明显短于正常血压者[16, 17]。此外, 高血压也是脑卒中最主要的直接因素。临床上许多卒中患者发病的病理基础就是高血压性脑血管病变。持续的高血压使脑小动脉平滑肌收缩、增厚, 内皮受损, 脑血管通透性增加。脑血管自动调节能力下降则影响脑循环与正常脑组织的物质交换。脑微血管内微血栓影响脑微血管网, 减少侧支间的吻合, 使循环代偿能力下降。莫建伟、苏镇
[19]培等用血管铸造型法观察RHR 在血压高于24kPa 并持续数月后, 发现其大脑半球皮质表面的吻合血管数明显小于正常鼠, 且RHR MC AO 后毛细血管密度、长度、表面积、微血管直径均较正常鼠减少, 其梗死的产生也早于正常鼠。
(3) 梗死的部位和严重程度:缺血时最易受损的脑细胞是神经元, 按照对缺血敏感性下降的顺序, 依次是少突胶质细胞、星形细胞和内皮细胞。即使在神经元这一种群中, 也有数千种不同类型的细胞对缺血的敏感性亦不同, 而且在某一情况下, 其易受损细胞的位置也有不同。调查者们证实在鼠动物模型中在脑的不同部位, 细胞脆弱性从大到小排列依次为:海马最易受损, 其次是小脑、纹状体和新皮层
功[21][20][2][18]。因此, 不同的梗塞部位其半暗带存在的时间长短不同, 有的30min 便因梗死而不宜溶栓, 而基底动脉闭塞若无昏迷则在12h~24h 溶栓还可成。
[22] 梗死的严重程度也与时间窗有关, 如进展性卒中, 从血管的堵塞到梗死的完全形成可能长达数天; 完全性卒中, 有时在6h 内即已产生大面积梗死、水肿, 治疗时窗消失。Mori 治疗22
例MC A 闭塞, 重度及轻、中度神经功能缺损各11例, 结果前者死亡3例(27%) , 2例(18%) 恢复良好, 后者无一例死亡, 均恢复良好。
(4) 高血糖:脑血管堵塞后, 缺血区脑细胞处于缺血缺氧状态, 此时葡萄糖无氧酵解加速, 其终产物乳酸生成增多, 而高血糖增加了底物供给, 更使乳酸大量堆积, 结果导致细胞酸中毒, 而梗塞大小与细胞酸中毒密切相关
2+++[23]。高血糖还不利于脑缺血早期重灌注的钙离子恢复[24], 而细胞内大量钙离子堆积, 即钙超载, 将引起细胞蛋白和脂质代谢紊乱, 干扰线粒体氧化磷酸化过程, Ca -ATP 酶、Na -K -ATP 酶等活性受抑制, 血脑屏障开放, 加重脑水肿, 从而形
成恶性循环。周成业等
缺血性损害的作用。[25]动物实验证明, 葡萄糖可加重脑缺血性损害, 而胰岛素具有防治脑
(5) 体温:高温是脑梗死常见的并发症。体温升高可引起血脑屏障通透性增加。因此可能允许有害物质的渗漏, 如蛋白质, 后者对水肿的形成起作用。此外, 高温也可使氧自由基的产生增多, 从而加重脑缺血性损害, 使缺血半暗带过早消失。相反, 降温使脑梗塞大小减少50%~60%, 脑细胞坏死减少75%~100%[20]。即使在脑缺血一段时间后开始脑中度降温治疗, 仍
[26]可通过阻碍(尽管不完全) 神经细胞损害的速度来减少脑破坏。黄峰平等动物实验也发现,
缺血加再灌注期亚低温具有明显地减轻脑缺血损伤的作用。
,
128 暨南大学学报(医学版) 1999年他们的脑梗死都经历不同的病理生理过程, 因此, 应该个体化地对待治疗时间窗问题。目前对有关缺血发生及再灌注的准确时间的了解不够, 因而不能精确估计出治疗的时机窗口。当人们对缺血细胞的发病机理了解的增多以及当创新疗法的出现来改变这些过程时, 这些窗口将扩大。
本文承导师黄舜韶主任医师兼副教授审校, 特此致谢!
参考文献
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参考文献
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急性脑梗塞溶栓治疗的时间窗(综述)
蒋亚斌
暨南大学医学院第一附属医院神经内科, 广东广州, 510632
关键词: 脑梗塞; 溶栓治疗; 时间窗; 影响因素
分类号: R 743132 文献标识码: C 论文编号: 1000-9965(1999) 02-0125-05
近10多年来, 随着C T 与MRI 逐渐普及应用、一些新的溶栓药物的出现以及溶栓疗法在治疗急性心肌梗塞的成功应用, 急性脑梗塞(ACI) 溶栓治疗又引起临床的广泛关注。1981年Astrup 首先提出了局限性脑梗死周围存在可逆性缺血性半暗带(ischemic penumbra, IP) 的理论, 根据此理论, 闭塞动脉缺血核心区域周围并非立即死亡, 而要经历一个从可逆性缺血到不可逆的梗死的发展过程。ACI 的主要治疗目标就是抢救可逆性缺血组织(半暗带) 。开始治疗的时间是关键因素, 超过一定的时间界限, 缺血损害变为不可逆, 无论采取任何手段都不再有效。在这个时间界限内, 如果采取合适的治疗措施, 则有可能挽救濒死的组织, 减少梗死范围, 改善预后。这个时间段就是所谓的/治疗时间窗0, 又称为/时间窗0(time window) 。从动物实验推导人的治疗时间窗为6~8h 。目前这一时间已被广泛承认, 根据这个时间窗进行的多个多中心的研究也取得了成功。然而, 随着神经科学的发展, 人们发现, 并非所有在6~8h 时窗内得到治疗的患者都改善了神经功能, 而超过时间窗(6~8h) 的治疗也可使部分患者得到功能恢复。因此, Baron 等对6h 时限的溶栓时间窗提出质凝, 认为刻板的、公认的时间窗不一定符合每个患者的病理生理状况。现就近年对ACI 溶栓治疗的时间窗研究作简要综述。1 实验研究
Astrup 认为局灶性缺血时IP 能存在数小时。李玲等[1][4][3][2][1]用透视电镜观察肾血管性高血压大鼠(RHR) 局部缺血早期再灌流及持续缺血9个实验组和假手术组缺血边缘超微结构改变。结果发现:局部脑缺血015至3h 再灌流均较相应持续缺血神经元损害轻, 且神经元损害仍能恢复; 缺血6h 再灌流, 神经元细胞器固缩, 并有暗黑颗粒沉积, 出现细胞的不可逆改变。表明在高血压鼠局部脑缺血早期, 恢复血流有助于边缘神经元(即半暗带) 恢复。
Overgaard 在大鼠脑栓塞2h 和4h 后予重组组织型纤溶酶原激活剂(t-PA) 治疗, 治疗组血管再通率较对照组高; 观察2d, 仅2h 组能显著降低梗死体积, 改善神经功能。Gross 在兔栓塞后3、4、5h 静脉应用t-PA, 观察4h, 各治疗组均较对照组显著溶栓, 只有3h 组颅内压(ICP) 显著降低, 局部脑血流量(r CB F) 中度回升, 梗死体积减少, 另两组3个指标与对照组相比均无显著性差异。
就溶栓而言, 脑梗死后24h 静脉用溶栓剂能显著溶栓[7][6][5], 但神经功能缺损与脑梗死体积 : () , 男,
126 暨南大学学报(医学版)
[8]1999年大小有关。如梗死体积减少15%~20%, 可显著减轻神经功能缺损; 如严重脑梗死不可逆
转, 即使血栓溶解, 神经功能缺损也难以恢复。不同种类的动物, 安全时间窗不同; 即使同一动物模型, 由于血栓大小、数量、成分和溶栓药物种类、剂量、注射速度及衡量指标、观察时间不同, 安全时间窗也不同。大鼠、兔脑梗死模型中, 安全时间窗为3~6h
2 临床研究
在对人卒中进行溶栓治疗的临床试验时, 研究的医生只不过是观察者, 不能象在实验室实施相同变量的对照, 故治疗时限只能靠大量随机对照实验来建立。尹琳等[9][5,6]。对12例脑栓塞病人采用尿激酶(uk) 进行超选择性动脉内溶栓治疗, 其中6h 内治疗者10例, 另2例分别距起病时间11h 及48h 。起病时间11h 内11例(9117%) 获得再开通, 其中完全再开通8例(6617%) , 部分再开通3例(2510%) 。12例中治愈4例(3313%) , 好转5例(4117%) , 无变化1
[10]例, 死亡1例。死亡原因为脑出血。徐淦泉等采用同样方法对21例脑梗塞患者进行动脉内
溶栓治疗, 发病到治疗时间3~48h, 其中9例[6h, 12例>6h 。结果:21例中13例(6119%) 完全再通, 8例(3811%) 未完全再通。>6h 的12例完全再通6例(5010%) 。21例中治愈8例(3811%) , 均为血管再通者, 5例显效(2318%) , 4例有效(19%) , 3例(1413%) 无效, 1例(418%) 死亡。死亡原因主要为脑水肿及肺部感染。显效率6119%, 有效率8019%。
关于溶栓治疗的时机, 目前国内外大量临床资料都提出, 应在脑梗塞发病后6~48h 内进行早期溶栓治疗, 更强调6h 内的超早期治疗的重要意义
证明, 超过48h 的溶栓治疗仍然有效; 马秋兰等[12][11]。发病6h 后溶栓治疗的病人只占脑梗塞的小部分, 无充分证据表明发病6~24h 后溶栓疗效差或易致严重并发症。有资料应用国产uk 静脉溶栓治疗发病72h 内的41例ACI 患者, 发病6h 内用药者10例, 7~24h16例, 25~72h 15例。结果:41例中显效27例(6610%) , 有效9例(2210%) , 无效5例(1210%) , 总有效率8810%, 比以上两组报道的均高。3个时间区段溶栓治疗前后神经功能缺损积分经t 检验均有显著差异(P 0105) , 说明uk 溶栓治疗ACI 在发病72h 内均有效, 6h 内效果最佳。作者认为72h 内溶栓仍然有效的原因是:(1) 多数ACI 患者的梗塞情况与急性脑缺血动物模型并不完全一致, 即属大面积脑梗塞者很少, 多数患者属于局限性脑梗塞, 如边缘带梗塞或多发性腔隙梗塞等。这些患者的临床治疗时间窗可能远比动物模型显示的缺血时间窗要长; (2) 新鲜血栓内部含有大量水分和纤溶酶原, 只有在水分完全消失后uk 才失去活性, 而血栓内水分慢慢消失。因缺血后神经元不可能存活很长时间, 故一般认为溶栓治疗越早, 效果越好。侧支循环丰富, 相对脑血流量(CBF) 在35%~70%之间是溶栓治疗的最佳适应证
3 影响时间窗的因素
(1) 侧支循环:Bozza o 等[14][13]。研究表明, MC A 主干堵塞病人, 在卒中后最初几小时内存在侧
[15]支循环有助于减少脑实质损害的体积。Jansen 发现20例侧支循环差者, 死亡16例
(8010%) , 而12例侧支循环良好者, 11例(9210%) 存活。不同种属的动物之间, 由于脑血管结,
第2期蒋亚斌:急性脑梗塞溶栓治疗的时间窗(综述) 127 于其侧支循环的数量和水平。人类不仅仅存在个体间脑血管分布的差异, 而且不少患者在血管堵塞前就存在一定的血管病变基础(脑动脉硬化、高血压、糖尿病等) 。另外, MCAO 主干堵塞时, 由于堵塞位置不同, 所受侧支循环的影响不同而产生时间窗的个体差异。
(2) 血压:血压在梗死的产生和发展中起着重要作用。过高过低的血压不仅诱发出血及梗死, 而且由于其对脑血液动力学的影响, 伴有过高及过低血压的患者, 其治疗时间窗明显短于正常血压者[16, 17]。此外, 高血压也是脑卒中最主要的直接因素。临床上许多卒中患者发病的病理基础就是高血压性脑血管病变。持续的高血压使脑小动脉平滑肌收缩、增厚, 内皮受损, 脑血管通透性增加。脑血管自动调节能力下降则影响脑循环与正常脑组织的物质交换。脑微血管内微血栓影响脑微血管网, 减少侧支间的吻合, 使循环代偿能力下降。莫建伟、苏镇
[19]培等用血管铸造型法观察RHR 在血压高于24kPa 并持续数月后, 发现其大脑半球皮质表面的吻合血管数明显小于正常鼠, 且RHR MC AO 后毛细血管密度、长度、表面积、微血管直径均较正常鼠减少, 其梗死的产生也早于正常鼠。
(3) 梗死的部位和严重程度:缺血时最易受损的脑细胞是神经元, 按照对缺血敏感性下降的顺序, 依次是少突胶质细胞、星形细胞和内皮细胞。即使在神经元这一种群中, 也有数千种不同类型的细胞对缺血的敏感性亦不同, 而且在某一情况下, 其易受损细胞的位置也有不同。调查者们证实在鼠动物模型中在脑的不同部位, 细胞脆弱性从大到小排列依次为:海马最易受损, 其次是小脑、纹状体和新皮层
功[21][20][2][18]。因此, 不同的梗塞部位其半暗带存在的时间长短不同, 有的30min 便因梗死而不宜溶栓, 而基底动脉闭塞若无昏迷则在12h~24h 溶栓还可成。
[22] 梗死的严重程度也与时间窗有关, 如进展性卒中, 从血管的堵塞到梗死的完全形成可能长达数天; 完全性卒中, 有时在6h 内即已产生大面积梗死、水肿, 治疗时窗消失。Mori 治疗22
例MC A 闭塞, 重度及轻、中度神经功能缺损各11例, 结果前者死亡3例(27%) , 2例(18%) 恢复良好, 后者无一例死亡, 均恢复良好。
(4) 高血糖:脑血管堵塞后, 缺血区脑细胞处于缺血缺氧状态, 此时葡萄糖无氧酵解加速, 其终产物乳酸生成增多, 而高血糖增加了底物供给, 更使乳酸大量堆积, 结果导致细胞酸中毒, 而梗塞大小与细胞酸中毒密切相关
2+++[23]。高血糖还不利于脑缺血早期重灌注的钙离子恢复[24], 而细胞内大量钙离子堆积, 即钙超载, 将引起细胞蛋白和脂质代谢紊乱, 干扰线粒体氧化磷酸化过程, Ca -ATP 酶、Na -K -ATP 酶等活性受抑制, 血脑屏障开放, 加重脑水肿, 从而形
成恶性循环。周成业等
缺血性损害的作用。[25]动物实验证明, 葡萄糖可加重脑缺血性损害, 而胰岛素具有防治脑
(5) 体温:高温是脑梗死常见的并发症。体温升高可引起血脑屏障通透性增加。因此可能允许有害物质的渗漏, 如蛋白质, 后者对水肿的形成起作用。此外, 高温也可使氧自由基的产生增多, 从而加重脑缺血性损害, 使缺血半暗带过早消失。相反, 降温使脑梗塞大小减少50%~60%, 脑细胞坏死减少75%~100%[20]。即使在脑缺血一段时间后开始脑中度降温治疗, 仍
[26]可通过阻碍(尽管不完全) 神经细胞损害的速度来减少脑破坏。黄峰平等动物实验也发现,
缺血加再灌注期亚低温具有明显地减轻脑缺血损伤的作用。
,
128 暨南大学学报(医学版) 1999年他们的脑梗死都经历不同的病理生理过程, 因此, 应该个体化地对待治疗时间窗问题。目前对有关缺血发生及再灌注的准确时间的了解不够, 因而不能精确估计出治疗的时机窗口。当人们对缺血细胞的发病机理了解的增多以及当创新疗法的出现来改变这些过程时, 这些窗口将扩大。
本文承导师黄舜韶主任医师兼副教授审校, 特此致谢!
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