急性心肌梗死的再灌注治疗现状
陈纪言 李瑜辉
早于1912年Herrick 就发现了急性冠状动脉血栓形成, 但一直未引起重视, 广东省人民医院直至70年代, 大量研究表明冠状动脉粥样硬化斑块破裂及其诱发的血栓形, 是大多数心肌梗塞、不稳定型心绞痛和心源性猝死的病理基础。绝大多数急性心肌梗死是由于冠状动脉急性血栓闭塞所致，这一发现为急性心肌梗死的治疗开辟了新的途径——恢复梗死相关血管的再灌注，尽早、充分开通梗死相关血管可减少梗死面积，保存左室功能，提高生存率。在过去的10年里，一些随机试验显示急性心肌梗死发病12小时内施行静脉内溶栓治疗可减少住院死亡率，提高生存率。旨在开通梗死相关血管的再灌注疗法包括静脉溶栓治疗、急诊冠状动脉旁路移植术和直接冠状动脉球囊成形。一些新的治疗方法可进一步提高再灌注治疗的效果。本文拟对目前急性心肌梗死再灌注疗法现状加以叙述, 并对改善心肌梗塞预后的药物治疗进行概述。
一、溶栓疗法对照试验研究
80年代初期进行的一些临床对照试验证实了静脉溶栓疗法的有效性。随后的试验认为早期再灌注是减少梗死面积和减低死亡率的关键。人们从这些试验结果中归纳出了急性心肌梗死静脉溶栓治疗的经典适应证：持续性胸痛超过30分钟但不足6小时，并有两个或两个以上相邻心电图导联上ST 段抬高≥0.1mv ，年龄≤75岁。然而，近年来静脉溶栓疗法的标准有扩大。目前，年龄已经不再是溶栓治疗的反指征，溶栓治疗的时间窗已经放宽至发病后12小时。静脉溶栓疗法的禁忌证包括颅内出血、胃肠道出血、6周内接受过大的外科手术等，具有这些禁忌证的患者可考虑施行直接冠状动脉球囊成形。
二、 静脉溶栓疗法的比较试验
自静脉溶栓疗法开始应用以来，为提高这类药物的整体疗效，开发研制了数种不同的制剂，对这些不同制剂的临床疗效进行观察具有重要的临床意义。表2
概括了一些大规模比较性研究及其结果。其中GUSTO 试验显示Alteplase 加快给药与肝素合用，在加速开通梗死相关血管及减低死亡率方面优于链激酶。然而在理解这些试验结果时，应持慎重态度，这些研究非双盲研究，且有些病人链激酶用量可能不足，此外，尚缺乏对GUSTO-1试验结果所进行的前瞻性随机研究。最近的两项比较不同溶栓药物制剂对急性心肌梗死病人生存率影响的试验（INJECT 和GUSTO-3试验）证实reteplase 与链激酶或alteplase 的作用是相似的。在东亚国家，尿激酶被广泛地用于急性心肌梗死的溶栓治疗死相关血管，这对最终生存率的影响更为重要。，两次弹丸式推注尿激酶的给药方式（150万单位弹丸式推注后30分钟，2万IU/kg，不超过150万IU ）重复推入与加速alteplase 给药方式疗效相似。总之，在急性心肌梗死早期时强调选择何种溶栓药物, 不如尽早施行溶栓治疗以开通梗
三、 辅助治疗
急性心肌梗死时，与溶栓药物一同使用的阿司匹林、肝素及其它抗血小板药物可使急性心肌梗死病人更多地受益。
阿司匹林：ISIS-2试验确立了阿司匹林在治疗急性心肌梗死中的作用，该试验显示不管是否接受链激酶溶栓治疗，早期应用阿司匹林可使急性心肌梗死病死亡减低23%。推荐对确诊急性心肌梗死又无应用阿司匹林禁忌的患者立即给予160—325mg ，并维持每天一次。
抗凝药物：作为辅助药物，肝素的作用不如阿司匹林明确。目前ACC/AHA急性心肌梗死救治指南推荐接受alteplase 溶栓治疗的患者应同时应用静脉肝素治疗，维持aPTT 在正常对照的1.5—2倍达48小时。相反，接受链激酶或
anistrelase 的患者不应该常规应用静脉肝素，因为ISIS —3试验未能显示出联合应用肝素对死亡率或总的脑卒中发生率有显著影响。迄今，直接抑制凝血酶的药物水蛭素（hirudin ）与溶栓药物联合应用未能显示出任何优于肝素的作用。
血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可使纤维蛋白原溶解药物的剂量减低至对照组的50%—25%，并且纤维蛋白原溶解发生得更快、更彻底，依照这些实验材料，组织进行了一系列临床研究，取得了令人满意的效果。
四、 溶栓治疗的缺陷
溶栓治疗明确改善了急性心肌梗死病人的自然病程，可使其死亡率减低30%，但这一优势受以下因素制约：梗死相关血管开通不充分、缺乏组织灌注、冠状动脉开通与闭塞交替出现等。因此，理想的再灌注效果（充分心肌灌注且无血管再闭塞）只能见于小部分溶栓治疗的患者身上。见图1。
图1. 目前溶栓治疗只能使少数病人实现理想再灌注（充分开通、无再闭塞）
五、 导管介导的再灌注治疗
溶栓治疗获益的机制在于开通已闭塞的梗死相关血管，且最大获益发生在梗死相关血管尽早、充分、持久地开通的情况下，在一些有条件的中心，以导管为基础的再灌注治疗显示出了与溶栓治疗相似的甚至更好的治疗效果。
直接血管成形（primary PTCA ）：直接血管成形可能优于静脉溶栓治疗，特别是在高危的病人，其适用于年老患者、可疑大面积心肌梗死患者和心源性休克患者、出血性疾患、严重高血压、既往血管旁路移植术病人、新近重要部位外科手术或脑卒中等患者，与静脉溶栓疗法相比其梗死血管开通率高，再梗死率低，出院后需要再次施行血管重建治疗的机率低。一些随机试验显示与静脉溶栓疗法相比，直接血管成形能够减少早期和晚期再缺血事件，并可早期出院，明显减低价-效比。但需要有特殊的设备和一组随叫随到反应迅速的医护人员队伍。
直接支架置入与溶栓治疗相比，其可减低死亡率、再梗死发生率和卒中发生率，但术后再缺血和早期梗死相关的血管再闭发生率达10%—15%，6个月内再狭窄率高达30—50%。在非急性心肌梗死病人，冠状动脉内支架置入可明显减低单纯球囊血管成形的再狭窄率，增加手术的安全性，同样在急性心肌梗死病人中，直接支架置入可进一步改善球囊血管成形后的近期和远期预后。新近研究显示：与单纯球囊血管成形相比，直接支架置入可减低再梗死发生率和减少随后的靶血管重建事件。
六、 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂
在开通梗死相关血管方面，直接球囊血管成形优于静脉溶栓疗法，支架置入可进一步增加直接球囊血管成形的疗效，但充分的心肌灌注并不只依赖于梗死相关血管的开通，还依赖于微血管功能的完好性，实验研究发现：血小板聚集以及血小板释放的缩血管物质在急性心肌梗死微血管损害中起重要作用，提示急性心肌梗死时抗血小板治疗可能会改善微血管功能。新近研究表明：abciximab 可促进微血管功能的恢复，并促进危险区域心肌收缩功能的恢复。此外在施行直接血管成形时给予abciximab 可改善急性心肌梗死患者的短期和中期预后。
七、其他药物
①阿司匹林：被证实使再梗塞率下降30%，应长期应用。
②ACEI ： SA VE 、SOLVE 试验证实ACEI 可改善AMI 患者预后，使死亡率降低，EF 正常者应使用6个月，EF
③β-受体阻滞剂：可使再梗塞下降30%，使死亡率下降，应长期应用。 ④他丁类降胆固醇药物：4S 研究、CARE 试验、LIPID 试验等证实HMG COA还原酶抑制剂可使冠心病死亡率下降，急性冠脉事件下降、再次住院及再次血运重建术可能性下降。
上述4类药物被多项大规模、多中心试验证实能改善心梗病人预后 。心梗患者如无反指征，应常规应用。为方便记忆，简称为AABC 方案。
⑤硝酸酯类药物：ISIS-4试验、GISSI-3试验结果阴性，证实硝酸酯类药物不能降低心梗患者死亡率。但目前临床上仍使用硝酸酯类药物缓解心绞痛及用作充血性心衰治疗。
⑥抗心律失常药物治疗：CASS 实验结果表明使用Ⅰc 类抗心律失常药物有可能使死亡率增加，有致心律失常作用。故心梗患者出现心律失常时慎用抗心律失常药。当出现偶发早搏时不用抗心律失常药物，只需密切观察。当患者有致命性心律失常时，首选可达龙，如无效使用β-受体阻滞剂或索他洛尔，也可使用镁剂。
八、今后的研究方向
急性心肌梗死治疗的中心任务是①缩小梗塞面积，保护心功能；②预防及治疗并发症。为了达到上述目的，最重要的是不管使用何种手段（药物溶栓、机械
溶栓），尽快使闭塞的血管再通。由于药物溶栓再通率不够理想，直接PTCA 又对技术和设备有较高的要求，因此对新一代溶栓药物的要求是即安全，又更为有效。
急性心梗时血栓的组成为血小板和纤维蛋白等。使用溶栓剂仅能溶解纤维蛋白，而对血小板组成的白色血栓无效。这可能是溶栓治疗再通率不理想的主要原因。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体的激活是引起血小板聚集的最后共同通路。拮抗该受体可有效的阻止血小板的聚集。美国Eric.Topal 教授提出溶栓剂与GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂合用有可能提高疗效设想。初步结果表明，tPA 组溶栓再通率为65%，Reopro 组为50%，但tPA+Reopro组为88%，提示有可能两药联用使疗效增加。
将来急性心梗何种再灌注治疗方法为优目前尚未有定论, GUSTO-1造影亚组研究提示：加速alteplase 溶栓药物治疗后梗死相关血管90分钟开通率与死亡率减低高度相关。因此任何目前所采用的治疗手段的目的都是更早地开通梗死相关血管，改善病人远期预后。尽早给予理想的溶栓药物及改善微循环灌注和预防再闭塞的辅助药物，可更大限度地减少梗死面积。目前，虽然已经采用上述再灌注治疗手段，急性心肌梗死死亡率仍然较高，因此，有必要开发新的可减低急性心肌梗死死亡率的治疗手段进行随机对照研究。一些大规模、多中心试验正在进行中, 这些实验的结果将为我们未来治疗措施的选择指明方向。
急性心肌梗死的再灌注治疗现状
陈纪言 李瑜辉
早于1912年Herrick 就发现了急性冠状动脉血栓形成, 但一直未引起重视, 广东省人民医院直至70年代, 大量研究表明冠状动脉粥样硬化斑块破裂及其诱发的血栓形, 是大多数心肌梗塞、不稳定型心绞痛和心源性猝死的病理基础。绝大多数急性心肌梗死是由于冠状动脉急性血栓闭塞所致，这一发现为急性心肌梗死的治疗开辟了新的途径——恢复梗死相关血管的再灌注，尽早、充分开通梗死相关血管可减少梗死面积，保存左室功能，提高生存率。在过去的10年里，一些随机试验显示急性心肌梗死发病12小时内施行静脉内溶栓治疗可减少住院死亡率，提高生存率。旨在开通梗死相关血管的再灌注疗法包括静脉溶栓治疗、急诊冠状动脉旁路移植术和直接冠状动脉球囊成形。一些新的治疗方法可进一步提高再灌注治疗的效果。本文拟对目前急性心肌梗死再灌注疗法现状加以叙述, 并对改善心肌梗塞预后的药物治疗进行概述。
一、溶栓疗法对照试验研究
80年代初期进行的一些临床对照试验证实了静脉溶栓疗法的有效性。随后的试验认为早期再灌注是减少梗死面积和减低死亡率的关键。人们从这些试验结果中归纳出了急性心肌梗死静脉溶栓治疗的经典适应证：持续性胸痛超过30分钟但不足6小时，并有两个或两个以上相邻心电图导联上ST 段抬高≥0.1mv ，年龄≤75岁。然而，近年来静脉溶栓疗法的标准有扩大。目前，年龄已经不再是溶栓治疗的反指征，溶栓治疗的时间窗已经放宽至发病后12小时。静脉溶栓疗法的禁忌证包括颅内出血、胃肠道出血、6周内接受过大的外科手术等，具有这些禁忌证的患者可考虑施行直接冠状动脉球囊成形。
二、 静脉溶栓疗法的比较试验
自静脉溶栓疗法开始应用以来，为提高这类药物的整体疗效，开发研制了数种不同的制剂，对这些不同制剂的临床疗效进行观察具有重要的临床意义。表2
概括了一些大规模比较性研究及其结果。其中GUSTO 试验显示Alteplase 加快给药与肝素合用，在加速开通梗死相关血管及减低死亡率方面优于链激酶。然而在理解这些试验结果时，应持慎重态度，这些研究非双盲研究，且有些病人链激酶用量可能不足，此外，尚缺乏对GUSTO-1试验结果所进行的前瞻性随机研究。最近的两项比较不同溶栓药物制剂对急性心肌梗死病人生存率影响的试验（INJECT 和GUSTO-3试验）证实reteplase 与链激酶或alteplase 的作用是相似的。在东亚国家，尿激酶被广泛地用于急性心肌梗死的溶栓治疗死相关血管，这对最终生存率的影响更为重要。，两次弹丸式推注尿激酶的给药方式（150万单位弹丸式推注后30分钟，2万IU/kg，不超过150万IU ）重复推入与加速alteplase 给药方式疗效相似。总之，在急性心肌梗死早期时强调选择何种溶栓药物, 不如尽早施行溶栓治疗以开通梗
三、 辅助治疗
急性心肌梗死时，与溶栓药物一同使用的阿司匹林、肝素及其它抗血小板药物可使急性心肌梗死病人更多地受益。
阿司匹林：ISIS-2试验确立了阿司匹林在治疗急性心肌梗死中的作用，该试验显示不管是否接受链激酶溶栓治疗，早期应用阿司匹林可使急性心肌梗死病死亡减低23%。推荐对确诊急性心肌梗死又无应用阿司匹林禁忌的患者立即给予160—325mg ，并维持每天一次。
抗凝药物：作为辅助药物，肝素的作用不如阿司匹林明确。目前ACC/AHA急性心肌梗死救治指南推荐接受alteplase 溶栓治疗的患者应同时应用静脉肝素治疗，维持aPTT 在正常对照的1.5—2倍达48小时。相反，接受链激酶或
anistrelase 的患者不应该常规应用静脉肝素，因为ISIS —3试验未能显示出联合应用肝素对死亡率或总的脑卒中发生率有显著影响。迄今，直接抑制凝血酶的药物水蛭素（hirudin ）与溶栓药物联合应用未能显示出任何优于肝素的作用。
血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可使纤维蛋白原溶解药物的剂量减低至对照组的50%—25%，并且纤维蛋白原溶解发生得更快、更彻底，依照这些实验材料，组织进行了一系列临床研究，取得了令人满意的效果。
四、 溶栓治疗的缺陷
溶栓治疗明确改善了急性心肌梗死病人的自然病程，可使其死亡率减低30%，但这一优势受以下因素制约：梗死相关血管开通不充分、缺乏组织灌注、冠状动脉开通与闭塞交替出现等。因此，理想的再灌注效果（充分心肌灌注且无血管再闭塞）只能见于小部分溶栓治疗的患者身上。见图1。
图1. 目前溶栓治疗只能使少数病人实现理想再灌注（充分开通、无再闭塞）
五、 导管介导的再灌注治疗
溶栓治疗获益的机制在于开通已闭塞的梗死相关血管，且最大获益发生在梗死相关血管尽早、充分、持久地开通的情况下，在一些有条件的中心，以导管为基础的再灌注治疗显示出了与溶栓治疗相似的甚至更好的治疗效果。
直接血管成形（primary PTCA ）：直接血管成形可能优于静脉溶栓治疗，特别是在高危的病人，其适用于年老患者、可疑大面积心肌梗死患者和心源性休克患者、出血性疾患、严重高血压、既往血管旁路移植术病人、新近重要部位外科手术或脑卒中等患者，与静脉溶栓疗法相比其梗死血管开通率高，再梗死率低，出院后需要再次施行血管重建治疗的机率低。一些随机试验显示与静脉溶栓疗法相比，直接血管成形能够减少早期和晚期再缺血事件，并可早期出院，明显减低价-效比。但需要有特殊的设备和一组随叫随到反应迅速的医护人员队伍。
直接支架置入与溶栓治疗相比，其可减低死亡率、再梗死发生率和卒中发生率，但术后再缺血和早期梗死相关的血管再闭发生率达10%—15%，6个月内再狭窄率高达30—50%。在非急性心肌梗死病人，冠状动脉内支架置入可明显减低单纯球囊血管成形的再狭窄率，增加手术的安全性，同样在急性心肌梗死病人中，直接支架置入可进一步改善球囊血管成形后的近期和远期预后。新近研究显示：与单纯球囊血管成形相比，直接支架置入可减低再梗死发生率和减少随后的靶血管重建事件。
六、 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂
在开通梗死相关血管方面，直接球囊血管成形优于静脉溶栓疗法，支架置入可进一步增加直接球囊血管成形的疗效，但充分的心肌灌注并不只依赖于梗死相关血管的开通，还依赖于微血管功能的完好性，实验研究发现：血小板聚集以及血小板释放的缩血管物质在急性心肌梗死微血管损害中起重要作用，提示急性心肌梗死时抗血小板治疗可能会改善微血管功能。新近研究表明：abciximab 可促进微血管功能的恢复，并促进危险区域心肌收缩功能的恢复。此外在施行直接血管成形时给予abciximab 可改善急性心肌梗死患者的短期和中期预后。
七、其他药物
①阿司匹林：被证实使再梗塞率下降30%，应长期应用。
②ACEI ： SA VE 、SOLVE 试验证实ACEI 可改善AMI 患者预后，使死亡率降低，EF 正常者应使用6个月，EF
③β-受体阻滞剂：可使再梗塞下降30%，使死亡率下降，应长期应用。 ④他丁类降胆固醇药物：4S 研究、CARE 试验、LIPID 试验等证实HMG COA还原酶抑制剂可使冠心病死亡率下降，急性冠脉事件下降、再次住院及再次血运重建术可能性下降。
上述4类药物被多项大规模、多中心试验证实能改善心梗病人预后 。心梗患者如无反指征，应常规应用。为方便记忆，简称为AABC 方案。
⑤硝酸酯类药物：ISIS-4试验、GISSI-3试验结果阴性，证实硝酸酯类药物不能降低心梗患者死亡率。但目前临床上仍使用硝酸酯类药物缓解心绞痛及用作充血性心衰治疗。
⑥抗心律失常药物治疗：CASS 实验结果表明使用Ⅰc 类抗心律失常药物有可能使死亡率增加，有致心律失常作用。故心梗患者出现心律失常时慎用抗心律失常药。当出现偶发早搏时不用抗心律失常药物，只需密切观察。当患者有致命性心律失常时，首选可达龙，如无效使用β-受体阻滞剂或索他洛尔，也可使用镁剂。
八、今后的研究方向
急性心肌梗死治疗的中心任务是①缩小梗塞面积，保护心功能；②预防及治疗并发症。为了达到上述目的，最重要的是不管使用何种手段（药物溶栓、机械
溶栓），尽快使闭塞的血管再通。由于药物溶栓再通率不够理想，直接PTCA 又对技术和设备有较高的要求，因此对新一代溶栓药物的要求是即安全，又更为有效。
急性心梗时血栓的组成为血小板和纤维蛋白等。使用溶栓剂仅能溶解纤维蛋白，而对血小板组成的白色血栓无效。这可能是溶栓治疗再通率不理想的主要原因。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体的激活是引起血小板聚集的最后共同通路。拮抗该受体可有效的阻止血小板的聚集。美国Eric.Topal 教授提出溶栓剂与GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂合用有可能提高疗效设想。初步结果表明，tPA 组溶栓再通率为65%，Reopro 组为50%，但tPA+Reopro组为88%，提示有可能两药联用使疗效增加。
将来急性心梗何种再灌注治疗方法为优目前尚未有定论, GUSTO-1造影亚组研究提示：加速alteplase 溶栓药物治疗后梗死相关血管90分钟开通率与死亡率减低高度相关。因此任何目前所采用的治疗手段的目的都是更早地开通梗死相关血管，改善病人远期预后。尽早给予理想的溶栓药物及改善微循环灌注和预防再闭塞的辅助药物，可更大限度地减少梗死面积。目前，虽然已经采用上述再灌注治疗手段，急性心肌梗死死亡率仍然较高，因此，有必要开发新的可减低急性心肌梗死死亡率的治疗手段进行随机对照研究。一些大规模、多中心试验正在进行中, 这些实验的结果将为我们未来治疗措施的选择指明方向。