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南方医科大学学报(JSouthMedUniv)
2007;27(9)
肝移植术后主要神经系统并发症的发生和治疗
易述红,李华,杨扬,陆敏强,蔡常洁,许赤,易慧敏,汪根树,陈
广东广州510630)
2,1(中山大学附属第三医院肝脏移植中心,
7、
摘要:目的观察肝移植术后主要神经系统并发症的类型及l临床表现,并探讨其病因、易发因素及防治策略。方法回顾
性分析2003年10月至2005年9月完成的467例肝移植患者的临床资料.对肝移植术后出现神经系统并发症的病例进行统计分析并结合文献进行讨论。结果共有91例(19.49%)患者发生神经系统并发症,其中弥漫性脑病72例,脑血管意外12例,癫痫发作4例,脑桥中央髓鞘溶解症3例,中枢神经系统感染2例。高龄、术前高胆红素血症、高渗透压、
低血小板、肺部严重感染与弥漫性脑病密切相关。5例脑病患者施行了持续的肾脏替代治疗,8例脑出血患者中5例施行了开颅血肿清除术。出现神经系统并发症的患者中有79例痊愈,12例死亡.与神经系统相关死亡率为10.98%。结论神经系统病变是肝移植术后常见并具有潜在危险的并发症,产生的原因是多因素的,免疫抑制剂的神经毒性只是一个促进因素。脑出血的发生多提示预后不良。针对病因的综合治疗和免疫抑制剂的及时调整有利于改善预后。关键词:肝移植;神经系统:手术后并发症中图分类号:R767.3
文献标识码:A
文章编号:1673-4254(2007)09.1310.04
Majorneurologicalcomplicationsfollowinglivertransplantationandtheirmanagement
Min・qiang,CAIChang-jie,XUChi,YIHui-min,WANGGen-shu,CHENGui・hua
Yat—sen
YIShu-hong,LIHua,YANGYang,LULiverTransplantation
Center,111们AffiliatedHospital,Sun
University,Guangzhou510630,China
Abstract:
ObjectiveTostudytheclinicalfeatures,
underlying
mechanism
and
management
liver
of
major
neurological
complicationsfollowinglivertransplantation.MethodsThedataof467patientsundergoingtransplantationfromOct.
2003toSep.2005wereretrospectivelyreviewed.ResulIsmost
Neurologicalcomplicationsoccurredin91(19.49%)cases.The
commonneurologicalcomplicationswereencephalopathy(72cases),followedbystroke(12cases),seizure(4cases),
myelinolysis(3cases),andcentral
nervous
centralpontine
system
infections(2cases).Fiveencephalopathy
cases
cases
weretreated
withcontinuousrenalreplacementand5intracranialhemorrhageto
withneurosurgical
intervention.The
areall
mortalityrelated
neurologicalcomplicationsWas10.98%(12/91).ConclusionsNeurologicalcomplications
CsA
commonandpotentiallyfatal
followinglivertransplantationinvolvingseveralfactors.andFK506mayplay
a
importantroleintheonsetof
Combinedtherapiesand
neurologicalcomplications,andstroke,
timelymodulationoftheKey
especiallyintracranial
hemorrhage,hashighmortality.
immunsuppressiveregimensmayimprovethepatient’Soutcome.
words:livertransplantation;nervoussystem;post-operativecomplications
神经系统并发症是肝移植术后的常见并发症之一,然而国内尚缺乏大宗病例报道。本研究回顾分析我院467例肝移植患者资料.就肝移植术后主要神经系统并发症的情况报道如下。
1临床资料
移植2例。受者术前诊断:肝炎后肝硬化217例,重症肝炎并暴发性肝功能衰竭76例,原发性肝癌152例.硬化性胆管炎7例,胆汁性肝硬化10例.先天性多囊肝多囊肾4例,肝糖原累积症1例。术后应用环孢素A(CsA)或普乐可复(FK506)和类固醇激素二联免疫疗法为基础免疫抑制方案预防排斥反应.治疗中部分病例加用霉酚酸酯(MMF)或赛尼呱加强免疫抑制治疗。术后监测肝功能相关指针和免疫抑制药物浓度,其中术后早期FK506血药浓度控制在8~12CsA血药浓度控制在200~300“g/ml。1.2肝移植术后神经系统并发症的诊断
肝移植术后患者出现抑郁、躁动、缄默、幻视、幻听、头痛、谵妄、昏迷等可疑神经系统病变时,立即检查肝肾功能、血生化、血CsA或FK506药物浓度,并根据临床病变的发展。及时行脑部MRI或CT、脑电图等检查,有临床指征时。行腰穿检查CSF,并行细菌、真菌和病毒检查,以明确诊断。
ng/ml,
1.1一般资料
自2003年10月至2005年9月我中心共为467例患者施行了479次肝移植术,术式主要采用改良背驮式原位肝移植,其中肝肾联合移植11例,劈离式肝
收稿日期:2007.05.18
基金项目:国家重点基础研究发展计划(973课题)项目(2003CD515507);广州市科技局计划项目(200523.E0101)
SupportedbyNational973Programfor
Key
BasicScienceResearchand
Development(2003CD515507)andby
Sci.techResearch
Projectof
GuangdongProvincialSci-teehAdministration
Bureau(20057_3.EOl01).
作者简介:易述红(1973.),男,医学博士.主治医师.主要研究方向:肝脏外科和肝脏移植学
万方数据
第9期易述红.等.肝移植术后主要神经系统并发症的发生和治疗
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1.3确定脑病易发因素的分组
本组病例在术后发病时,首先根据临床病情的发在确定弥漫性脑病的易发因素时,将患者分为两展,及时行脑部CT或MIu检查.以明确诊断。一旦组:脑病组和正常组(为同期无神经系统并发症的患确诊,则采取病因治疗和对症处理相结合的综合防治者,例数和脑病组相当)。可能影响弥漫性脑病发生的措施,其中有5例脑病患者给与持续的肾脏替代治疗易发因素包括:年龄、性别、术前总胆红素、术前谷丙(CRRT)。72例弥漫性脑病中68例痊愈,4人死亡,转氨酶、发病时血渗透压、发病时血钠、凝血酶原时死亡原因分别是严重感染(3例)和移植物抗宿主病间、睡眠困难、血小板、体液潴留、肺部感染和免疫抑(1例)。脑血管意外中有5例脑出血患者施行了开颅制药物血药浓度异常。
血肿清除术。8例脑出血患者中有5例死亡,死亡率1.4统计学处理
高达62.5%,4例脑梗死患者均痊愈。4例癫痫中3例实验数据以均数±标准差表示.对弥漫性脑病的痊愈,1例合并脑出血患者死亡。3例CPM患者中l易发因素进行StepwiseLogistic回归分析。应用例死亡,2例痊愈。2例中枢神经系统感染患者均死SPSSl3.0进行统计学分析,对相关指标进行t或x:
亡。与神经系统相关死亡率为10.98%。检验。
3讨论
2结果
3.1肝移植术后神经系统并发症的发病情况
467例病人中有91例出现神经系统并发症.发神经系统病变是肝移植术后一个常见并具有潜病率为19.49%。其中男84例、女7例,年龄28~69岁。在危险性的并发症,但由于多数资料都是由回顾性研患者发生时间为术后2d至9月。表现形式多样,部究中得到或尸解推断。其确切的发病率难以评价。一
分病例合并两种以上并发症。其中弥漫性脑病最为常般认为其发病率在8.4%47%[1’引.亦有报道高达27%
见。弥漫性脑病的发生时间为术后2--60d,其中有68~90%t扪。本组发病率为19.49%。其症状总的来说可分例发生在术后1月内,平均发生时间是(8.4±4.3)d。为4类,包括弥漫性脑病、局灶神经异常、神经.肌肉另有4例发生在术后1月后,分别是术后36、42、47、失调和周围神经病变,多数病例可有1种以上的并发60d。在这72例术后脑病的患者中,使用FK506者症。弥漫性脑病被认为是最常见的神经病变,其症状59例。发病时FK506浓度高于15.0ng/ml者有8人。包括失眠、头痛、抑郁、兴奋、烦躁、幻视幻听、谵妄直使用环孢素者13人.仅2例环孢素浓度高于400至昏迷。局灶神经异常主要包括脑血管意外和癫痫,“∥ml。脑血管意外12例,年龄30--66岁,平均年龄癫痫的发病率在早期的肝移植术后较高。StarzalE41报51.8岁。8例为颅内出血(其中3例合并蛛网膜下腔道术后9例神经系统病变中7例为癫痫。随着现代移出血),4例为脑梗死。4例癫痫中有3例发生在术后植外科手术技术的提高。新的免疫抑制药物的应用。2周内.1例发生在术后9月,4例均为强直.阵孪性其发病率已明显下降,本组仅为O.86%,4例均表现发作.其发病多有较确定的病因。即往有癫痫病史l为强直.阵挛性发作。脑血管意外的发病率本组为例。合并脑血管意外2例。免疫抑制药物血药浓度异0.43%,可表现为脑出血和脑梗死两大类,前者更为常l例。桥脑中央髓鞘溶解症(CPM)3例,均发生于多见。可发生于脑实质、蛛网膜下腔和硬脑膜外。本组慢性重症肝炎患者。中枢神经系统感染者2例,均为12例中有8例为脑出血。实际上.脑血管意外的发病侵袭性曲霉菌病,1例为原发于颅内,1例继发于肺部率是很高的。Esml等[5】通过对肝移植病例的尸解发现曲菌病。对易发因素进行StepwiseLogistic回归分析脑出血的发病率为21.6%,脑梗死为9%,但多数为微发现高龄、术前高胆红素、高渗透压、低血小板、肺部病灶。未表现出临床症状而易于忽略。CPM是肝移植严重感染与弥漫性脑病密切相关(表1)。
术后脑白质病变的一种最严重的表现形式,其起病初期表现与弥漫性脑病的表现相似,但较后者病程更表1肝移植术后脑病相关易发因素
Tab.1
Riskfhctorsof长。临床症状更为严重,可以出现“闭锁综合征”、肢体encc!phalopathyfollowingliver
transplantation
偏瘫、失语等神经病变,颅脑MⅪ检查可见典型的Encephalopathy
Control
Pvalue
“三叶草”样桥脑病变。中枢神经系统感染总的发病率Riskfactorin=72)(n=78)
不高,其感染的主要致病原包括真菌、细菌、病毒等.Plasma
osmolality(mosm/L)
314.89±7.28291.54*_2.88
0.042
Preoperational
bilirubin(1zmol/L)
317.00±73.50109.62±37.320.027其中曲霉菌感染由于其侵袭性强,仍是最主要感染类Age(year)54.25+3.62_41.7l±1.840.040型,本组2例均为该病。
Platelet(X109./L)
45.83±9.62
102.43±9.69
0.0233.2神经系统并发症的高危因素和相关机制
Severe
pneumonia(%)
72.3
14.5
0.012
在有关肝移植术后神经系统并发症的病因研究
万
方数据
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南方医科大学学报(JSouthMedUniv)
第27卷
中,钙调神经蛋白抑制剂(CNIs)CsA和FK506的神经毒性作用已成为共识,二者的临床表现相似.可表现为头痛、精神状态的改变、幻觉、无动性缄默、癫痫发作等。其特点为多发生在术后l周内.CT或MⅪ可显示脑白质的改变.病理上表现为类似脑桥中央髓核溶解症和脑桥外脱髓鞘.但这种神经毒性是可逆转的。其临床症状和影像学证据可随着药物剂量的减少或停用而改善或消失。MuellerE63报道FK506的神经毒性发生率显著高于CsA(21.3%口s11.7%,P<0.05)。
JainC7]认为二者的发生率相当(33%秽s
34%)。这种与
免疫抑制药物相关的神经毒性作用的内在机制尚不清楚.但值得注意的是.由于对排斥反应认识的不断加深和联合使用免疫抑制剂成为目前免疫抑制治疗的主要方式.这种单纯由于使用免疫抑制药物而导致的神经系统病变是相对少见了。现在多认为在术后神经系统病变的发生中。免疫抑制药物的作用只是一个促进因素。而非根本因素。本组72例脑病病人中,发病时FK506或CsA浓度明显高于治疗浓度的仅有10人.显示这种神经毒性的发作与血药浓度的相关性不高。即使在正常的治疗浓度下也有可能产生神经毒性。弥漫性脑病的发生被认为是多因素综合作用的结果。Kanwal等[8]研究认为酒精性肝病、代谢性肝病、术前需机械通气、MELD(Model
forEnd.Stage
Liver
Disease)评分>15分以及急诊肝移植是引起肝
移植术后出现脑病的独立危险因素。本组病例的分析发现术后引起脑病的高危因素包括高龄、术前高胆红素、高渗透压、低血小板、肺部严重感染,而更多时候是这些因素综合作用的结果。
癫痫的发生较弥漫性脑病其病因可能更为明确.它的发作一般都显示患者存在着中枢神经系统的定位病变,既存在着结构性改变。EstolL9]报道21例癫痫病例中.18例病理检查有缺血性或出血性脑血管意外表现。本组4例中,既往有颅脑外伤致癫痫病史者l例,合并脑血管意外者2例,分别为硬膜下血肿和腔隙性脑梗死。在此基础上免疫抑制药物、代谢紊乱、感染、移植肝无功能等促进了癫痫的发作。其中免疫抑制药物浓度的异常与癫痫的发生较脑病也更为密切,本组有2例发病时血药浓度异常增高。
脑血管意外的发生被认为与凝血机制障碍、感染以及高血压有关,其中真菌(主要是曲霉菌)、弓形虫和致病力强的细菌的感染被认为更易于诱发出血和出血性梗死,其内在机制为感染导致的血管壁梗死、脑动脉瘤的形成和血管腔内的血栓形成。有作者认为高血压并不是一个危险因素.相反.EstolE93报道13脑出血的病例中,有5例存在着难治性的低血压。本组
万
方数据12例中。l例合并曲霉菌感染,仅3例有高血压病史,但12例中有9例年龄在55岁以上,显示高龄也是一个危险因素。同时,Pizzolatoll01发现FK506可以引起脑血管的内膜炎.从而诱发脑血管意外。在血管病变的基础上.凝血功能的异常更易导致脑出血的发生。
关于CPM发生的病因和发生机制目前看法并不一致.但普遍认为CPM是某些严重疾病导致的结果,其发生的主要机制仍然是肝移植患者存在严重的电介质紊乱,特别是术后迅速纠正低钠血症,此时由于Na+、K十以及有机溶质不能尽快进入脑细胞。可能引起脑细胞急剧缺水.导致髓鞘和少突神经胶质细胞脱失。本组3例CPM患者均系慢性重症肝炎患者,术前均有明显低钠血症的病史,但这并不是肝移植术后发生CPM的唯一病因。重症肝炎肝移植患者所存在的高血糖症、氮质血症以及营养不良等均是导致CPM的高危因素,在临床救治时不容忽视。3.3神经系统并发症的防治策略
肝移植术后弥漫性脑病的发生尽管存在着病理上的改变.但它是可逆的,其预后一般良好。在CPM和脑血管意外等疾病的早期。患者可以先出现脑病样表现.但这些病变由于多存在着中枢神经系统占位病变而预后较差,死亡率均较高。因此,对肝移植术后的脑病样表现,应积极给予相关检查,以明确诊断。颅脑M对可以作为诊断肝移植术后神经系统病变的首选方法.多可以准确判断有无中枢神经系统的占位病变。Inoha等[11:通过应用扩散加权成像(DWI)技术和液体衰减反转回复波序(FLAIR)技术,发现由免疫抑制药物所引起的神经毒性只在FLAIR呈短暂的高信号.而在中枢神经系统脱髓鞘病变中则FLAIR和DWI均为高信号。这方面的研究并不多见,值得进一步深入研究,积累更多的经验。
肝移植术后神经系统病变的预后取决于对病情的判断和及时正确的处理。弥漫性脑病在治疗上必须强调综合治疗,包括积极的纠正全身代谢紊乱、有效控制感染、合理的使用免疫抑制药物等。在控制术后高渗透压高血钠方面.单纯的限制钠的摄入往往起效缓慢。我院现在采用的CRRT可以有效合理的降低过高的渗透压和血钠,维持水电解质的平衡,并可同时清除体内的毒素和代谢废物,值得推荐。与免疫抑制药物毒性有关的病人。可以减少或暂时停用这些药物。同时,免疫抑制药物之间的转换也有利于改善症状[6.71。本组FK506和CsA的转换也显示良好的效果.在使用FK506患者中有5人改用CsA后,4人症状改善或消失,其中3人再改用FK506后未再发。CsA中有4人改用FK506后,3人症状改善或消失,
第9期
易述红,等.肝移植术后主要神经系统并发症的发生和治疗
・1313・
并继续服用,未见再发。Forgacs等m]使用雷帕霉素来替代FK506或CsA同样取得了满意的疗效。作者认为肝移植术后由钙调神经蛋白抑制剂转换为雷帕霉素的指征包括:(1)周围神经病变;(2)癫痫;(3)代谢性脑病;(4)CPM。
对癫痫的治疗,因其多有明确的病因,针对病因的治疗更为重要,同时,至少应使用一段时间的抗癫痫药,以避免再发。但必须明确大多数抗癫痫药物会干扰细胞色素p450系统而影响免疫抑制药物的血中浓度。此时应严密监测血药浓度并适当调整免疫抑制药物的用量。随着病因的消除和全身状态的改善,多不需要抗癫痫药物的维持。
脑血管意外特别是脑出血的治疗更强调预防的重要性.及早纠正凝血功能,保持血小板浓度在50x109以上是必要的。一旦发病,预后较差。本组8例脑出血患者及时给予了开颅手术,疗效欠佳,有5例死亡。4例脑梗死患者则经保守治疗后存活。显示脑梗死的预后远好于脑出血.在临床处理中应区别对待。CPM的预后与临床表现严重程度、原发病及影像学结果均无关。CPM患者如果没有出现并发症并能及时处理,就有生存的希望。治疗的关键在于积极防治其他并发症。如长期卧床导致的感染,并给以神经营养和康复训练。本组3例患者有1例死亡,2例存活,这2例存活者均存在神经系统损害。分别是运动性失语和下肢的痉挛性瘫痪,现仍在康复中。
中枢神经系统感染一旦发生,预后多较差,提高对本病的认识并预防性使用抗生素有利于防治该病
的发生。
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肝移植术后主要神经系统并发症的发生和治疗
作者:
易述红, 李华, 杨扬, 陆敏强, 蔡常洁, 许赤, 易慧敏, 汪根树, 陈规划, YI Shu-hong , LI Hua, YANG Yang, LU Min-qiang, CAI Chang-jie, XU Chi, YI Hui-min , WANG Gen-shu, CHEN Gui-hua
中山大学附属第三医院肝脏移植中心,广东,广州,510630南方医科大学学报
JOURNAL OF SOUTHERN MEDICAL UNIVERSITY2007,27(9)4次
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摘要:目的观察肝移植术后主要神经系统并发症的类型及l临床表现,并探讨其病因、易发因素及防治策略。方法回顾
性分析2003年10月至2005年9月完成的467例肝移植患者的临床资料.对肝移植术后出现神经系统并发症的病例进行统计分析并结合文献进行讨论。结果共有91例(19.49%)患者发生神经系统并发症,其中弥漫性脑病72例,脑血管意外12例,癫痫发作4例,脑桥中央髓鞘溶解症3例,中枢神经系统感染2例。高龄、术前高胆红素血症、高渗透压、
低血小板、肺部严重感染与弥漫性脑病密切相关。5例脑病患者施行了持续的肾脏替代治疗,8例脑出血患者中5例施行了开颅血肿清除术。出现神经系统并发症的患者中有79例痊愈,12例死亡.与神经系统相关死亡率为10.98%。结论神经系统病变是肝移植术后常见并具有潜在危险的并发症,产生的原因是多因素的,免疫抑制剂的神经毒性只是一个促进因素。脑出血的发生多提示预后不良。针对病因的综合治疗和免疫抑制剂的及时调整有利于改善预后。关键词:肝移植;神经系统:手术后并发症中图分类号:R767.3
文献标识码:A
文章编号:1673-4254(2007)09.1310.04
Majorneurologicalcomplicationsfollowinglivertransplantationandtheirmanagement
Min・qiang,CAIChang-jie,XUChi,YIHui-min,WANGGen-shu,CHENGui・hua
Yat—sen
YIShu-hong,LIHua,YANGYang,LULiverTransplantation
Center,111们AffiliatedHospital,Sun
University,Guangzhou510630,China
Abstract:
ObjectiveTostudytheclinicalfeatures,
underlying
mechanism
and
management
liver
of
major
neurological
complicationsfollowinglivertransplantation.MethodsThedataof467patientsundergoingtransplantationfromOct.
2003toSep.2005wereretrospectivelyreviewed.ResulIsmost
Neurologicalcomplicationsoccurredin91(19.49%)cases.The
commonneurologicalcomplicationswereencephalopathy(72cases),followedbystroke(12cases),seizure(4cases),
myelinolysis(3cases),andcentral
nervous
centralpontine
system
infections(2cases).Fiveencephalopathy
cases
cases
weretreated
withcontinuousrenalreplacementand5intracranialhemorrhageto
withneurosurgical
intervention.The
areall
mortalityrelated
neurologicalcomplicationsWas10.98%(12/91).ConclusionsNeurologicalcomplications
CsA
commonandpotentiallyfatal
followinglivertransplantationinvolvingseveralfactors.andFK506mayplay
a
importantroleintheonsetof
Combinedtherapiesand
neurologicalcomplications,andstroke,
timelymodulationoftheKey
especiallyintracranial
hemorrhage,hashighmortality.
immunsuppressiveregimensmayimprovethepatient’Soutcome.
words:livertransplantation;nervoussystem;post-operativecomplications
神经系统并发症是肝移植术后的常见并发症之一,然而国内尚缺乏大宗病例报道。本研究回顾分析我院467例肝移植患者资料.就肝移植术后主要神经系统并发症的情况报道如下。
1临床资料
移植2例。受者术前诊断:肝炎后肝硬化217例,重症肝炎并暴发性肝功能衰竭76例,原发性肝癌152例.硬化性胆管炎7例,胆汁性肝硬化10例.先天性多囊肝多囊肾4例,肝糖原累积症1例。术后应用环孢素A(CsA)或普乐可复(FK506)和类固醇激素二联免疫疗法为基础免疫抑制方案预防排斥反应.治疗中部分病例加用霉酚酸酯(MMF)或赛尼呱加强免疫抑制治疗。术后监测肝功能相关指针和免疫抑制药物浓度,其中术后早期FK506血药浓度控制在8~12CsA血药浓度控制在200~300“g/ml。1.2肝移植术后神经系统并发症的诊断
肝移植术后患者出现抑郁、躁动、缄默、幻视、幻听、头痛、谵妄、昏迷等可疑神经系统病变时,立即检查肝肾功能、血生化、血CsA或FK506药物浓度,并根据临床病变的发展。及时行脑部MRI或CT、脑电图等检查,有临床指征时。行腰穿检查CSF,并行细菌、真菌和病毒检查,以明确诊断。
ng/ml,
1.1一般资料
自2003年10月至2005年9月我中心共为467例患者施行了479次肝移植术,术式主要采用改良背驮式原位肝移植,其中肝肾联合移植11例,劈离式肝
收稿日期:2007.05.18
基金项目:国家重点基础研究发展计划(973课题)项目(2003CD515507);广州市科技局计划项目(200523.E0101)
SupportedbyNational973Programfor
Key
BasicScienceResearchand
Development(2003CD515507)andby
Sci.techResearch
Projectof
GuangdongProvincialSci-teehAdministration
Bureau(20057_3.EOl01).
作者简介:易述红(1973.),男,医学博士.主治医师.主要研究方向:肝脏外科和肝脏移植学
万方数据
第9期易述红.等.肝移植术后主要神经系统并发症的发生和治疗
・1311・
1.3确定脑病易发因素的分组
本组病例在术后发病时,首先根据临床病情的发在确定弥漫性脑病的易发因素时,将患者分为两展,及时行脑部CT或MIu检查.以明确诊断。一旦组:脑病组和正常组(为同期无神经系统并发症的患确诊,则采取病因治疗和对症处理相结合的综合防治者,例数和脑病组相当)。可能影响弥漫性脑病发生的措施,其中有5例脑病患者给与持续的肾脏替代治疗易发因素包括:年龄、性别、术前总胆红素、术前谷丙(CRRT)。72例弥漫性脑病中68例痊愈,4人死亡,转氨酶、发病时血渗透压、发病时血钠、凝血酶原时死亡原因分别是严重感染(3例)和移植物抗宿主病间、睡眠困难、血小板、体液潴留、肺部感染和免疫抑(1例)。脑血管意外中有5例脑出血患者施行了开颅制药物血药浓度异常。
血肿清除术。8例脑出血患者中有5例死亡,死亡率1.4统计学处理
高达62.5%,4例脑梗死患者均痊愈。4例癫痫中3例实验数据以均数±标准差表示.对弥漫性脑病的痊愈,1例合并脑出血患者死亡。3例CPM患者中l易发因素进行StepwiseLogistic回归分析。应用例死亡,2例痊愈。2例中枢神经系统感染患者均死SPSSl3.0进行统计学分析,对相关指标进行t或x:
亡。与神经系统相关死亡率为10.98%。检验。
3讨论
2结果
3.1肝移植术后神经系统并发症的发病情况
467例病人中有91例出现神经系统并发症.发神经系统病变是肝移植术后一个常见并具有潜病率为19.49%。其中男84例、女7例,年龄28~69岁。在危险性的并发症,但由于多数资料都是由回顾性研患者发生时间为术后2d至9月。表现形式多样,部究中得到或尸解推断。其确切的发病率难以评价。一
分病例合并两种以上并发症。其中弥漫性脑病最为常般认为其发病率在8.4%47%[1’引.亦有报道高达27%
见。弥漫性脑病的发生时间为术后2--60d,其中有68~90%t扪。本组发病率为19.49%。其症状总的来说可分例发生在术后1月内,平均发生时间是(8.4±4.3)d。为4类,包括弥漫性脑病、局灶神经异常、神经.肌肉另有4例发生在术后1月后,分别是术后36、42、47、失调和周围神经病变,多数病例可有1种以上的并发60d。在这72例术后脑病的患者中,使用FK506者症。弥漫性脑病被认为是最常见的神经病变,其症状59例。发病时FK506浓度高于15.0ng/ml者有8人。包括失眠、头痛、抑郁、兴奋、烦躁、幻视幻听、谵妄直使用环孢素者13人.仅2例环孢素浓度高于400至昏迷。局灶神经异常主要包括脑血管意外和癫痫,“∥ml。脑血管意外12例,年龄30--66岁,平均年龄癫痫的发病率在早期的肝移植术后较高。StarzalE41报51.8岁。8例为颅内出血(其中3例合并蛛网膜下腔道术后9例神经系统病变中7例为癫痫。随着现代移出血),4例为脑梗死。4例癫痫中有3例发生在术后植外科手术技术的提高。新的免疫抑制药物的应用。2周内.1例发生在术后9月,4例均为强直.阵孪性其发病率已明显下降,本组仅为O.86%,4例均表现发作.其发病多有较确定的病因。即往有癫痫病史l为强直.阵挛性发作。脑血管意外的发病率本组为例。合并脑血管意外2例。免疫抑制药物血药浓度异0.43%,可表现为脑出血和脑梗死两大类,前者更为常l例。桥脑中央髓鞘溶解症(CPM)3例,均发生于多见。可发生于脑实质、蛛网膜下腔和硬脑膜外。本组慢性重症肝炎患者。中枢神经系统感染者2例,均为12例中有8例为脑出血。实际上.脑血管意外的发病侵袭性曲霉菌病,1例为原发于颅内,1例继发于肺部率是很高的。Esml等[5】通过对肝移植病例的尸解发现曲菌病。对易发因素进行StepwiseLogistic回归分析脑出血的发病率为21.6%,脑梗死为9%,但多数为微发现高龄、术前高胆红素、高渗透压、低血小板、肺部病灶。未表现出临床症状而易于忽略。CPM是肝移植严重感染与弥漫性脑病密切相关(表1)。
术后脑白质病变的一种最严重的表现形式,其起病初期表现与弥漫性脑病的表现相似,但较后者病程更表1肝移植术后脑病相关易发因素
Tab.1
Riskfhctorsof长。临床症状更为严重,可以出现“闭锁综合征”、肢体encc!phalopathyfollowingliver
transplantation
偏瘫、失语等神经病变,颅脑MⅪ检查可见典型的Encephalopathy
Control
Pvalue
“三叶草”样桥脑病变。中枢神经系统感染总的发病率Riskfactorin=72)(n=78)
不高,其感染的主要致病原包括真菌、细菌、病毒等.Plasma
osmolality(mosm/L)
314.89±7.28291.54*_2.88
0.042
Preoperational
bilirubin(1zmol/L)
317.00±73.50109.62±37.320.027其中曲霉菌感染由于其侵袭性强,仍是最主要感染类Age(year)54.25+3.62_41.7l±1.840.040型,本组2例均为该病。
Platelet(X109./L)
45.83±9.62
102.43±9.69
0.0233.2神经系统并发症的高危因素和相关机制
Severe
pneumonia(%)
72.3
14.5
0.012
在有关肝移植术后神经系统并发症的病因研究
万
方数据
・1312・
南方医科大学学报(JSouthMedUniv)
第27卷
中,钙调神经蛋白抑制剂(CNIs)CsA和FK506的神经毒性作用已成为共识,二者的临床表现相似.可表现为头痛、精神状态的改变、幻觉、无动性缄默、癫痫发作等。其特点为多发生在术后l周内.CT或MⅪ可显示脑白质的改变.病理上表现为类似脑桥中央髓核溶解症和脑桥外脱髓鞘.但这种神经毒性是可逆转的。其临床症状和影像学证据可随着药物剂量的减少或停用而改善或消失。MuellerE63报道FK506的神经毒性发生率显著高于CsA(21.3%口s11.7%,P<0.05)。
JainC7]认为二者的发生率相当(33%秽s
34%)。这种与
免疫抑制药物相关的神经毒性作用的内在机制尚不清楚.但值得注意的是.由于对排斥反应认识的不断加深和联合使用免疫抑制剂成为目前免疫抑制治疗的主要方式.这种单纯由于使用免疫抑制药物而导致的神经系统病变是相对少见了。现在多认为在术后神经系统病变的发生中。免疫抑制药物的作用只是一个促进因素。而非根本因素。本组72例脑病病人中,发病时FK506或CsA浓度明显高于治疗浓度的仅有10人.显示这种神经毒性的发作与血药浓度的相关性不高。即使在正常的治疗浓度下也有可能产生神经毒性。弥漫性脑病的发生被认为是多因素综合作用的结果。Kanwal等[8]研究认为酒精性肝病、代谢性肝病、术前需机械通气、MELD(Model
forEnd.Stage
Liver
Disease)评分>15分以及急诊肝移植是引起肝
移植术后出现脑病的独立危险因素。本组病例的分析发现术后引起脑病的高危因素包括高龄、术前高胆红素、高渗透压、低血小板、肺部严重感染,而更多时候是这些因素综合作用的结果。
癫痫的发生较弥漫性脑病其病因可能更为明确.它的发作一般都显示患者存在着中枢神经系统的定位病变,既存在着结构性改变。EstolL9]报道21例癫痫病例中.18例病理检查有缺血性或出血性脑血管意外表现。本组4例中,既往有颅脑外伤致癫痫病史者l例,合并脑血管意外者2例,分别为硬膜下血肿和腔隙性脑梗死。在此基础上免疫抑制药物、代谢紊乱、感染、移植肝无功能等促进了癫痫的发作。其中免疫抑制药物浓度的异常与癫痫的发生较脑病也更为密切,本组有2例发病时血药浓度异常增高。
脑血管意外的发生被认为与凝血机制障碍、感染以及高血压有关,其中真菌(主要是曲霉菌)、弓形虫和致病力强的细菌的感染被认为更易于诱发出血和出血性梗死,其内在机制为感染导致的血管壁梗死、脑动脉瘤的形成和血管腔内的血栓形成。有作者认为高血压并不是一个危险因素.相反.EstolE93报道13脑出血的病例中,有5例存在着难治性的低血压。本组
万
方数据12例中。l例合并曲霉菌感染,仅3例有高血压病史,但12例中有9例年龄在55岁以上,显示高龄也是一个危险因素。同时,Pizzolatoll01发现FK506可以引起脑血管的内膜炎.从而诱发脑血管意外。在血管病变的基础上.凝血功能的异常更易导致脑出血的发生。
关于CPM发生的病因和发生机制目前看法并不一致.但普遍认为CPM是某些严重疾病导致的结果,其发生的主要机制仍然是肝移植患者存在严重的电介质紊乱,特别是术后迅速纠正低钠血症,此时由于Na+、K十以及有机溶质不能尽快进入脑细胞。可能引起脑细胞急剧缺水.导致髓鞘和少突神经胶质细胞脱失。本组3例CPM患者均系慢性重症肝炎患者,术前均有明显低钠血症的病史,但这并不是肝移植术后发生CPM的唯一病因。重症肝炎肝移植患者所存在的高血糖症、氮质血症以及营养不良等均是导致CPM的高危因素,在临床救治时不容忽视。3.3神经系统并发症的防治策略
肝移植术后弥漫性脑病的发生尽管存在着病理上的改变.但它是可逆的,其预后一般良好。在CPM和脑血管意外等疾病的早期。患者可以先出现脑病样表现.但这些病变由于多存在着中枢神经系统占位病变而预后较差,死亡率均较高。因此,对肝移植术后的脑病样表现,应积极给予相关检查,以明确诊断。颅脑M对可以作为诊断肝移植术后神经系统病变的首选方法.多可以准确判断有无中枢神经系统的占位病变。Inoha等[11:通过应用扩散加权成像(DWI)技术和液体衰减反转回复波序(FLAIR)技术,发现由免疫抑制药物所引起的神经毒性只在FLAIR呈短暂的高信号.而在中枢神经系统脱髓鞘病变中则FLAIR和DWI均为高信号。这方面的研究并不多见,值得进一步深入研究,积累更多的经验。
肝移植术后神经系统病变的预后取决于对病情的判断和及时正确的处理。弥漫性脑病在治疗上必须强调综合治疗,包括积极的纠正全身代谢紊乱、有效控制感染、合理的使用免疫抑制药物等。在控制术后高渗透压高血钠方面.单纯的限制钠的摄入往往起效缓慢。我院现在采用的CRRT可以有效合理的降低过高的渗透压和血钠,维持水电解质的平衡,并可同时清除体内的毒素和代谢废物,值得推荐。与免疫抑制药物毒性有关的病人。可以减少或暂时停用这些药物。同时,免疫抑制药物之间的转换也有利于改善症状[6.71。本组FK506和CsA的转换也显示良好的效果.在使用FK506患者中有5人改用CsA后,4人症状改善或消失,其中3人再改用FK506后未再发。CsA中有4人改用FK506后,3人症状改善或消失,
第9期
易述红,等.肝移植术后主要神经系统并发症的发生和治疗
・1313・
并继续服用,未见再发。Forgacs等m]使用雷帕霉素来替代FK506或CsA同样取得了满意的疗效。作者认为肝移植术后由钙调神经蛋白抑制剂转换为雷帕霉素的指征包括:(1)周围神经病变;(2)癫痫;(3)代谢性脑病;(4)CPM。
对癫痫的治疗,因其多有明确的病因,针对病因的治疗更为重要,同时,至少应使用一段时间的抗癫痫药,以避免再发。但必须明确大多数抗癫痫药物会干扰细胞色素p450系统而影响免疫抑制药物的血中浓度。此时应严密监测血药浓度并适当调整免疫抑制药物的用量。随着病因的消除和全身状态的改善,多不需要抗癫痫药物的维持。
脑血管意外特别是脑出血的治疗更强调预防的重要性.及早纠正凝血功能,保持血小板浓度在50x109以上是必要的。一旦发病,预后较差。本组8例脑出血患者及时给予了开颅手术,疗效欠佳,有5例死亡。4例脑梗死患者则经保守治疗后存活。显示脑梗死的预后远好于脑出血.在临床处理中应区别对待。CPM的预后与临床表现严重程度、原发病及影像学结果均无关。CPM患者如果没有出现并发症并能及时处理,就有生存的希望。治疗的关键在于积极防治其他并发症。如长期卧床导致的感染,并给以神经营养和康复训练。本组3例患者有1例死亡,2例存活,这2例存活者均存在神经系统损害。分别是运动性失语和下肢的痉挛性瘫痪,现仍在康复中。
中枢神经系统感染一旦发生,预后多较差,提高对本病的认识并预防性使用抗生素有利于防治该病
的发生。
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肝移植术后主要神经系统并发症的发生和治疗
作者:
易述红, 李华, 杨扬, 陆敏强, 蔡常洁, 许赤, 易慧敏, 汪根树, 陈规划, YI Shu-hong , LI Hua, YANG Yang, LU Min-qiang, CAI Chang-jie, XU Chi, YI Hui-min , WANG Gen-shu, CHEN Gui-hua
中山大学附属第三医院肝脏移植中心,广东,广州,510630南方医科大学学报
JOURNAL OF SOUTHERN MEDICAL UNIVERSITY2007,27(9)4次
作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):被引用次数:
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