第5卷第5期2014年9月器官移植
Organ Transplantation Vol. 5No. 5Sep. 2014
·综述·
胆管癌的诊治困境与肝移植进展
李斌
综述
吕凌
王学浩
审校
【关键词】胆管癌；肝移植；放射治疗；化学药物治疗
【文献标志码】A
【文章编号】1674-7445（2014）05-0015-03
男性患者抗HCV 抗体的阳性率为24. 1% 32. 0%，女性患者为16. 1% 28. 7%，而在日本普通人群中抗HCV 抗体的阳性率仅为1%。乙型肝炎表面抗原在胆管细胞癌患者中的阳性率亦较高，达4. 0% 14. 5%。我国是病毒性肝炎发病率较高的国家之一，近年胆管癌的发生率也在逐年提高。针对肝炎患者人群，寻找早期筛查胆管癌的方法是我们研究的重点。1. 2
临床表现不典型
肝门部胆管癌的好发年龄为50 60岁，90%以上的患者以无痛性黄疸为首发症状，黄疸进行性加重并伴有瘙痒、陶土样便、茶色尿等肝外胆道梗阻症状。少数患者可出现右上腹疼痛、发热、盗汗、体重减轻等。病变早期多表现为纳差、食欲下降、厌油腻、消化不良及右上腹闷胀不适等，缺乏特异性，易误诊为胃病，或者因黄疸及上消化道症状而误诊为传染性肝炎。因此，如有以下情况应注意鉴别
［4］
【中图分类号】Ｒ617
胆管癌（cholangiocarcinoma ）是一种来源于肝内或肝外胆管上皮的恶性肿瘤，发生率约占所有人类恶性肿瘤的2%，消化道肿瘤的3%，占肝脏肿瘤的第2位。胆管癌为腺癌，对放射治疗（放疗）和化学药物治疗（化疗）均不敏感，预后较差。首选治疗方式为外科手术切除，但大多数病例在确诊时都已属晚期，同时胆管癌常致梗阻性黄疸和肝功能不全，又毗邻肝动脉、门静脉及肝实质，导致血管和肝内侵犯，且易发生淋巴结和神经转移，单纯的手术切除效果欠佳，因此成为临床治疗的难点问题
［1］
。肝移植
治疗策略的不断改进为胆管癌的治疗带来了希望。本文从以下几方面探讨胆管癌的诊治困境与新的治疗进展。
1
1. 1
胆管癌的诊断困境
病因复杂
根据肿瘤解剖位置的不同，胆管癌可分为肝内和肝外
胆管癌，是一种恶性度较高、不易早期发现的肝胆肿瘤。自1840年Durand Fardel 报道首例胆管癌以来，人们对肝内外胆管癌的来源有了越来越深的认识。现在国内外较为公认的胆管癌流行病学危险因素主要包括：原发性硬化性胆管炎、肝吸虫感染、肝炎病毒感染等。原发性硬化性胆管炎患者中，胆管癌的发生率约为5% 15%，说明原发性硬化性胆管炎与胆管癌的发生密切相关。20%的胆管癌患者既往有原发性硬化性胆管炎病史，但硬化性胆管炎与胆管癌的生物学早期表现相似，均表现为胆道狭窄，因此在硬化性胆管炎患者中早期筛检胆管癌相当困难正相关性
［3］
［2］
：（1）40岁以上患者有轻度黄疸，伴或不伴上消化道
症状；（2）高龄“胆管炎”患者，经抗炎治疗后体温下降而黄疸不退或加深；（3）胆管结石术中发现有较长段胆管壁明显增厚伴狭窄者。由于胆管癌起病比较隐匿，早期不容易发现，因此大多数患者就诊时多为中晚期胆管癌。1. 3
实验室指标缺乏特异性
胆管癌的实验室检查指标与一些胆管梗阻和肝脏损害谷氨酸转肽指标相关。部分患者转氨酶、碱性磷酸酶及γ-酶升高；甲胎蛋白一般正常，肿瘤标记物中癌抗原（cancer antigen ，CA ）19-9、癌胚抗原（carcinoembryonic 9最有意antigen ，CEA ）、CA125均可升高［5］，其中CA19-9＞100μg /L义。当原发性硬化性胆管炎病史的患者CA19-时，诊断胆管癌的敏感度为0. 89、特异度为0. 86；但对无原发性硬化性胆管炎的患者其敏感度仅为0. 53
［6］
。近年来，
大量研究表明华支睾吸虫与胆管癌的发生率之间有明显的
，1994年国际癌症研究署明确将麝猫后睾吸虫
划为第一类致癌物，华支睾吸虫被划为第二类致癌物。国内外一些研究也提示胆管癌与乙型肝炎病毒（HBV ）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus ，HCV ），特别是HCV 相关肝细胞外侵犯有关。日本肝癌研究小组（Liver Cancer Study Group of Japan ）的血清学调查结果提示，在胆管癌患者中，
。CEA 及
CA125的敏感度和特异度较低，对胆管癌没有诊断价值。胆管炎和胆石病也可导致上述3种肿瘤标志物升高，但往
DOI ：10.3969/j.issn.1674-7445. 2014. 05. 015
基金项目：首都临床特色应用研究（Z[**************]）
作者单位：300192天津市第一中心医院肝移植中心天津市器官移植重点实验室（李斌）；南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院活体肝移植卫生部重点实验室（吕凌、王学浩）
通讯作者：王学浩，[email protected]
往升高幅度较小。因此，胆管癌诊断不能仅靠上述3种指标作出诊断，依靠实验室检查早期诊断胆管癌还面临指标不足的瓶颈。1. 4
影像学表现不典型
影像学检查对显示病变的部位及病变范围有着非常重要的作用
［7］
3
3. 1
肝移植治疗胆管癌的研究进展
肝移植术治疗胆管癌的初步探索
多数胆管癌患者确诊时已属进展期或晚期，肝外转移
明显，即使胆管癌早期或术中偶然发现的胆管癌也常伴有局部淋巴结或血管浸润，手术通常无法完整切除病灶。此外，胆管癌患者术前多伴有肝功能不全和黄疸，术后极易发生肝衰竭。基于以上考虑，陆续有学者提出全肝移植代替局部手术切除的观点。理论上，全肝移植适用于无法行根治性切除或手术切除的胆管癌患者，同时可最大限度避免术中肿瘤细胞的种植转移。然而，单纯肝移植治疗胆管癌的疗效并不十分令人满意。Ｒobles等
［11］
。B 型超声（B 超）检查早期胆管癌，由于胆
道未出现梗阻和扩张，不易发现病变；对于中晚期胆管癌，出现胆道梗阻扩张，B 超可表现为远端胆管及胆囊空虚，此时B 超易于确定胆道的病变部位，但不能判断胆道病变的性质。计算机体层摄影术（CT ）和磁共振胰胆管成像（MＲCP）检查胆管癌、硬化性胆管炎和胆道梗阻均显示胆管扩张，胆管壁增厚等征象，由于缺乏丰富的血流对比，CT 强化也难以判断胆管病变的性质。MＲCP检查的优点是可以提高诊断的准确率，但大多数患者就诊时，常将其作为最后的选择检查。因此如何提高影像学诊断胆管癌的准确性也成为目前急需解决的问题。
对59例胆管癌对10例胆管
患者行单纯肝移植术，术后5年生存率仅为36%，与传统手术切除相比差异无统计学意义。Ghali 等无患者存活。Hidalgo 等
［13］
［12］
癌患者行肝移植手术，术后3年生存率为30%，术后5年
对一组病例研究表明，对12例
胆管癌患者行单纯肝移植，术后3年和5年生存率分别为41%和20%。据现有国内外研究提示，对胆管癌患者实施单纯肝移植与传统手术切除相比，术后长期生存率未见明显改善。因此，胆管癌应被列为单纯肝移植的相对禁忌证。
［14］
美国匹兹堡大学Starzl 教授等提出采用上腹部器官
2
2. 1
胆管癌的治疗困境
手术切除易复发
手术切除是提高胆管癌治愈率的最佳选择。由于早期
胆管癌缺乏特异性症状，也无敏感的肿瘤标志物和内镜病理学诊断依据，因此临床诊断时大多数患者已进入进展期和晚期，仅10%患者得到早期诊断适合手术治疗。由于缺乏早期诊断，胆管癌患者术后5年生存率（与胆囊癌合计）仅为5%，胆管引流（内镜胆管支架、胆肠吻合或手术外引流）可使生存期增加4 10个月，总之未切除胆管
［8］
癌患者生存期＜1年。胆管癌术后高复发率与神经侵犯
簇移植治疗不可切除的胆管癌。该研究组报道了自1988年至1992年期间20例接受上腹部器官簇移植的胆管癌患者，其中包括12例肝外胆管癌和8例肝内胆管癌患者，术后病死率为20%，另有57%的患者出现肿瘤复发，术后5年存活率仅为14%。在该中心随后的另一份报告中，11例接受上腹部器官簇移植的肝门部胆管癌患者术后5年累积生存率仅为9. 1%
［15］
有关
［9］
。尽管该项技术较以往肝移植手术根治程
。以往认为，胆管癌主要侵犯肝脏和淋巴系统，目
度更加彻底，但手术自身创伤大以及居高不下的复发率，使得上腹部器官簇移植目前已基本放弃。3. 2
新辅助放化疗联合肝移植治疗胆管癌
迄今为止，唯一被临床证实可能延长胆管癌患者长期生存率的治疗手段，是新辅助治疗联合肝移植手术。自1993年以来，Mayo 中心开始探索采用肝移植术前辅助放、化疗治疗不可切除胆管癌患者。在外照射、内照射和静脉化疗的联合治疗后，该中心特别强调需要在肝移植术前对患者进行腹部探查，在排除肝外转移的Ⅰ期和Ⅱ期胆管癌患者可最终接受肝移植术。Mayo 中心总结了1993年至2006年期间完成的65例胆管癌患者，其中4例患者由于术后并发症在6个月内死亡，11例（17%）患者术后7 64个月肿瘤复发，平均复发时间为29个月，8例死于肿瘤复发，术后5年生存率和无病生存率分别为76%和60%；而同期只接受手术切除的26例患者，术后5年生存率仅为21%。两组间的术后5年生存率比较，差异有统计学意义
［16］
前研究发现胆管癌还可以直接侵犯周围软组织中的神经丛和神经纤维，并沿神经浸润和转移。一方面，神经浸润多发生于腹膜后神经丛，位置深且范围广泛，常包绕重要动、静脉等解剖结构，难于术前诊断及手术治疗，这是胆管癌术后易于复发的重要原因之一。另一方面，对于神经浸润的唯一治疗手段是广泛的软组织清扫，这不仅增加了手术创伤，而且易导致患者术后顽固性腹泻，这对胆管癌老年患者的治疗极为不利，因此胆管癌神经浸润是目前影响胆管癌手术治疗效果的重要因素。2. 2
放射治疗和化学药物治疗不敏感
1996年至2006年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology ，ASCO ）报道的2810例胆管癌患者中，化疗患者的反应率（完全反应和部分反应）为22. 6%，肿瘤控制率（完全反应、部分反应和疾病稳定）为57. 3%，中位肿瘤进展期为4. 1个月，中位生存期为8. 2个月。总体上，目前尚无胆管癌的放疗和化疗标准方案，细胞研究显示胆管癌对放、化疗均不敏感
［10］
。
。因此，提高胆管癌治肝癌肝移植治疗已经具有数个被大众公认的标准，如米兰标准、加州大学旧金山分校（University of California at San Francisco ，USCF ）标准等。经多年临床实践与探讨，
疗效果，不但要努力提高早期诊断和根治性手术切除率，在研制新化疗药物和方法的同时，还需探索新的治疗手段。
Dis Poverty ，2012，1（1）：4.
Mayo 中心也提出了肝移植治疗胆管癌严格的入选标准［17］：（1）诊断方法，经胆管活组织检查（活检）或胆管腔内刷9＞100μg /L，影像学符合恶性肿取组织活检，血清CA19-瘤表现或胆汁脱落细胞Fish 分析等手段确诊为不可切除的肝门部胆管癌，同时明确肿瘤临床分期；（2）伴有原发性胆管炎的可切除性肝门部胆管癌患者；（3）无肝移植的禁忌证。排除标准主要包括：
（1）既往曾行放疗和化疗；
（2）存在不可控制的感染或肝外转移灶；（3）过去5年内曾发生恶性肿瘤；（4）既往曾行胆管癌切除术；（5）伴有其他不适合行肝移植的疾病。
经过初步筛选的患者首先接受3周的体外放疗（剂量为4500Gy ），然后经胆管插管向肿瘤病灶处施以放疗（剂量为2000 3000Gy ），同时采用Mayo 中心新辅助化疗方案，口服卡培他滨化疗（每次1. 0g ，每日2次，共14d ），
［18］
休息14d 后重复疗程，直至肝移植。卡培他滨是细胞周
［4］ＲizviS ，Gores GJ. Pathogenesis ，diagnosis ，and management of
cholangiocarcinoma ［J ］. Gastroenterology ，2013，145（6）：1215-1229.
［5］Malaguarnera G ，Paladina I ，Giordano M ，et al. Serum markers of
intrahepatic cholangiocarcinoma ［J ］. Dis Markers ，2013，34（4）：219-228.
［6］Sinakos E ，Saenger AK ，Keach J ，et al. Many patients with
primary sclerosing cholangitis and increased serum levels of carbohydrate antigen 19-9do not have cholangiocarcinoma ［J ］. Clin Gastroenterol Hepatol ，2011，9（5）：434-439. ［7］Tamada K ，Ushio J ，Sugano K.
Endoscopic diagnosis of
extrahepatic bile duct carcinoma ：advances and current limitations ［J ］. World J Clin Oncol ，2011，2（5）：203-216.
［8］Cannon ＲM，Brock G ，Buell JF. Surgical resection for hilar
. HPB ，cholangiocarcinoma ：experience improves resectability ［J ］2012，14（2）：142-149.
［9］Sato H ，Nakanuma Y ，Kozaka K ，et al.
Spread of hilar
cholangiocarcinomas via peribiliary gland network ：a hither-to-unrecognized route of periductal infiltration ［J ］. Int J Clin Exp Pathol ，2013，6（2）：318-322.
［10］Friman S. Cholangiocarcinoma ：current treatment options ［J ］.
34. Scand J Surg ，2011，100（1）：30-［11］ＲoblesＲ，Sánchez-Bueno F ，ＲamírezP ，et al.
transplantation for hilar cholangiocarcinoma ［J ］. Gastroenterol ，2013，19（48）：9209-9215.
［12］Ghali P ，Marotta PJ ，Yoshida EM ，et al. Liver transplantation for
incidental
cholangiocarcinoma ：
analysis
of
the
Canadian
experience ［J ］. Liver Transpl ，2005，11（11）：1412-1416.
Liver World J
期特异性药物，延长作用时间比增加剂量更能提高其疗效，通过每日口服2次的用药方法能有效模拟氟尿嘧啶持续静脉给药的作用机制，达到氟尿嘧啶持续静脉给药的效果，从而提高其抗肿瘤疗效，且比静脉用药更便捷、并发症更少。与传统肝移植术后辅助放化疗相比，新辅助放化疗的最大优势在于术前通过半致死剂量有效实现术前肿瘤降期，消灭微转移灶，最终通过肝移植彻底清除肿瘤病灶，有望达到长期无瘤生存的终极目标。术前新辅助疗法治疗胆管癌是一种全新的尝试，其大剂量放疗和化疗造成的肝毒性，可被随后新植入的供肝完全清除，并不增加手术的危险，因此新辅助疗法联合肝移植将有望成为今后治疗胆管癌的新方向。
4结语
［13］Hidalgo E ，Asthana S ，Nishio H ，et al. Surgery for hilar
cholangiocarcinoma ：the Leeds experience ［J ］. Eur J Surg Oncol ，2008，34（7）：787-794.
［14］Starzl TE ，Todo S ，Tzakis A ，et al. Abdominal organ cluster
transplantation for the treatment of upper abdominal malignancies ［J ］. Ann Surg ，1989，210（3）：374-385.
［15］Alessiani M ，Tzakis A ，Todo S ，et al. Assessment of five-year
experience with abdominal organ cluster transplantation ［J ］. J Am 9. Coll Surg ，1995，180（1）：1-［16］Heimbach JK ，Gores GJ ，Haddock MG ，et al. Predictors of
disease recurrence following neoadjuvant chemoradiotherapy and livertransplantation for unresectable perihilar cholangiocarcinoma ［J ］. Transplantation ，2006，82（12）：1703-1707. ［17］Gores GJ ，Darwish Murad S ，Heimbach JK ，et al.
2013，31（1）：126-129.
［18］Darwish Murad S ，Kim WＲ，Harnois DM ，et al. Efficacy of
neoadjuvant chemoradiation ，followed by liver transplantation ，for perihilar cholangiocarcinoma
at
12
US
centers ［J ］.
98. Gastroenterology ，2012，143（1）：88-（收稿日期：2014－05－10）
Liver
transplantation for perihilar cholangiocarcinoma ［J ］. Dig Dis ，
综上所述，由于胆管癌病因复杂、临床表现不典型、缺乏特异性检查手段，因此早期发现困难，确诊时多处于中晚期，同时胆管癌对放疗和化疗均不敏感，手术切除成为治疗胆管癌的唯一选择。由于多数胆管癌患者发现时已伴有淋巴结、血管及神经的广泛侵犯，导致传统手术切除的胆管癌患者长期存活率并不理想。因此，对于难以根治性切除的肝门部胆管癌而言，肝移植不失为一种有效的治疗手段，尤其是近年来新辅助放化疗联合肝移植的提出与应用，使得部分胆管癌患者术后长期生存率得到了显著的提高。
参考文献：
［1］ＲazumilavaN ，Gores GJ. Cholangiocarcinoma ［J ］. Lancet ，
2014，383（9935）：2168-2179.
［2］Trilianos P ，Selaru F ，Li Z ，et al. Trends in pre-liver transplant
screening for cholangiocarcinoma among patients with primary . Digestion ，2014，89（2）：165-173. sclerosing cholangitis ［J ］
［3］Qian MB ，Chen YD ，Liang S ，et al. The global epidemiology of
clonorchiasis and its relation with cholangiocarcinoma ［J ］. Infect
（本文编辑：邬加佳）
第5卷第5期2014年9月器官移植
Organ Transplantation Vol. 5No. 5Sep. 2014
·综述·
胆管癌的诊治困境与肝移植进展
李斌
综述
吕凌
王学浩
审校
【关键词】胆管癌；肝移植；放射治疗；化学药物治疗
【文献标志码】A
【文章编号】1674-7445（2014）05-0015-03
男性患者抗HCV 抗体的阳性率为24. 1% 32. 0%，女性患者为16. 1% 28. 7%，而在日本普通人群中抗HCV 抗体的阳性率仅为1%。乙型肝炎表面抗原在胆管细胞癌患者中的阳性率亦较高，达4. 0% 14. 5%。我国是病毒性肝炎发病率较高的国家之一，近年胆管癌的发生率也在逐年提高。针对肝炎患者人群，寻找早期筛查胆管癌的方法是我们研究的重点。1. 2
临床表现不典型
肝门部胆管癌的好发年龄为50 60岁，90%以上的患者以无痛性黄疸为首发症状，黄疸进行性加重并伴有瘙痒、陶土样便、茶色尿等肝外胆道梗阻症状。少数患者可出现右上腹疼痛、发热、盗汗、体重减轻等。病变早期多表现为纳差、食欲下降、厌油腻、消化不良及右上腹闷胀不适等，缺乏特异性，易误诊为胃病，或者因黄疸及上消化道症状而误诊为传染性肝炎。因此，如有以下情况应注意鉴别
［4］
【中图分类号】Ｒ617
胆管癌（cholangiocarcinoma ）是一种来源于肝内或肝外胆管上皮的恶性肿瘤，发生率约占所有人类恶性肿瘤的2%，消化道肿瘤的3%，占肝脏肿瘤的第2位。胆管癌为腺癌，对放射治疗（放疗）和化学药物治疗（化疗）均不敏感，预后较差。首选治疗方式为外科手术切除，但大多数病例在确诊时都已属晚期，同时胆管癌常致梗阻性黄疸和肝功能不全，又毗邻肝动脉、门静脉及肝实质，导致血管和肝内侵犯，且易发生淋巴结和神经转移，单纯的手术切除效果欠佳，因此成为临床治疗的难点问题
［1］
。肝移植
治疗策略的不断改进为胆管癌的治疗带来了希望。本文从以下几方面探讨胆管癌的诊治困境与新的治疗进展。
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1. 1
胆管癌的诊断困境
病因复杂
根据肿瘤解剖位置的不同，胆管癌可分为肝内和肝外
胆管癌，是一种恶性度较高、不易早期发现的肝胆肿瘤。自1840年Durand Fardel 报道首例胆管癌以来，人们对肝内外胆管癌的来源有了越来越深的认识。现在国内外较为公认的胆管癌流行病学危险因素主要包括：原发性硬化性胆管炎、肝吸虫感染、肝炎病毒感染等。原发性硬化性胆管炎患者中，胆管癌的发生率约为5% 15%，说明原发性硬化性胆管炎与胆管癌的发生密切相关。20%的胆管癌患者既往有原发性硬化性胆管炎病史，但硬化性胆管炎与胆管癌的生物学早期表现相似，均表现为胆道狭窄，因此在硬化性胆管炎患者中早期筛检胆管癌相当困难正相关性
［3］
［2］
：（1）40岁以上患者有轻度黄疸，伴或不伴上消化道
症状；（2）高龄“胆管炎”患者，经抗炎治疗后体温下降而黄疸不退或加深；（3）胆管结石术中发现有较长段胆管壁明显增厚伴狭窄者。由于胆管癌起病比较隐匿，早期不容易发现，因此大多数患者就诊时多为中晚期胆管癌。1. 3
实验室指标缺乏特异性
胆管癌的实验室检查指标与一些胆管梗阻和肝脏损害谷氨酸转肽指标相关。部分患者转氨酶、碱性磷酸酶及γ-酶升高；甲胎蛋白一般正常，肿瘤标记物中癌抗原（cancer antigen ，CA ）19-9、癌胚抗原（carcinoembryonic 9最有意antigen ，CEA ）、CA125均可升高［5］，其中CA19-9＞100μg /L义。当原发性硬化性胆管炎病史的患者CA19-时，诊断胆管癌的敏感度为0. 89、特异度为0. 86；但对无原发性硬化性胆管炎的患者其敏感度仅为0. 53
［6］
。近年来，
大量研究表明华支睾吸虫与胆管癌的发生率之间有明显的
，1994年国际癌症研究署明确将麝猫后睾吸虫
划为第一类致癌物，华支睾吸虫被划为第二类致癌物。国内外一些研究也提示胆管癌与乙型肝炎病毒（HBV ）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus ，HCV ），特别是HCV 相关肝细胞外侵犯有关。日本肝癌研究小组（Liver Cancer Study Group of Japan ）的血清学调查结果提示，在胆管癌患者中，
。CEA 及
CA125的敏感度和特异度较低，对胆管癌没有诊断价值。胆管炎和胆石病也可导致上述3种肿瘤标志物升高，但往
DOI ：10.3969/j.issn.1674-7445. 2014. 05. 015
基金项目：首都临床特色应用研究（Z[**************]）
作者单位：300192天津市第一中心医院肝移植中心天津市器官移植重点实验室（李斌）；南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院活体肝移植卫生部重点实验室（吕凌、王学浩）
通讯作者：王学浩，[email protected]
往升高幅度较小。因此，胆管癌诊断不能仅靠上述3种指标作出诊断，依靠实验室检查早期诊断胆管癌还面临指标不足的瓶颈。1. 4
影像学表现不典型
影像学检查对显示病变的部位及病变范围有着非常重要的作用
［7］
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3. 1
肝移植治疗胆管癌的研究进展
肝移植术治疗胆管癌的初步探索
多数胆管癌患者确诊时已属进展期或晚期，肝外转移
明显，即使胆管癌早期或术中偶然发现的胆管癌也常伴有局部淋巴结或血管浸润，手术通常无法完整切除病灶。此外，胆管癌患者术前多伴有肝功能不全和黄疸，术后极易发生肝衰竭。基于以上考虑，陆续有学者提出全肝移植代替局部手术切除的观点。理论上，全肝移植适用于无法行根治性切除或手术切除的胆管癌患者，同时可最大限度避免术中肿瘤细胞的种植转移。然而，单纯肝移植治疗胆管癌的疗效并不十分令人满意。Ｒobles等
［11］
。B 型超声（B 超）检查早期胆管癌，由于胆
道未出现梗阻和扩张，不易发现病变；对于中晚期胆管癌，出现胆道梗阻扩张，B 超可表现为远端胆管及胆囊空虚，此时B 超易于确定胆道的病变部位，但不能判断胆道病变的性质。计算机体层摄影术（CT ）和磁共振胰胆管成像（MＲCP）检查胆管癌、硬化性胆管炎和胆道梗阻均显示胆管扩张，胆管壁增厚等征象，由于缺乏丰富的血流对比，CT 强化也难以判断胆管病变的性质。MＲCP检查的优点是可以提高诊断的准确率，但大多数患者就诊时，常将其作为最后的选择检查。因此如何提高影像学诊断胆管癌的准确性也成为目前急需解决的问题。
对59例胆管癌对10例胆管
患者行单纯肝移植术，术后5年生存率仅为36%，与传统手术切除相比差异无统计学意义。Ghali 等无患者存活。Hidalgo 等
［13］
［12］
癌患者行肝移植手术，术后3年生存率为30%，术后5年
对一组病例研究表明，对12例
胆管癌患者行单纯肝移植，术后3年和5年生存率分别为41%和20%。据现有国内外研究提示，对胆管癌患者实施单纯肝移植与传统手术切除相比，术后长期生存率未见明显改善。因此，胆管癌应被列为单纯肝移植的相对禁忌证。
［14］
美国匹兹堡大学Starzl 教授等提出采用上腹部器官
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2. 1
胆管癌的治疗困境
手术切除易复发
手术切除是提高胆管癌治愈率的最佳选择。由于早期
胆管癌缺乏特异性症状，也无敏感的肿瘤标志物和内镜病理学诊断依据，因此临床诊断时大多数患者已进入进展期和晚期，仅10%患者得到早期诊断适合手术治疗。由于缺乏早期诊断，胆管癌患者术后5年生存率（与胆囊癌合计）仅为5%，胆管引流（内镜胆管支架、胆肠吻合或手术外引流）可使生存期增加4 10个月，总之未切除胆管
［8］
癌患者生存期＜1年。胆管癌术后高复发率与神经侵犯
簇移植治疗不可切除的胆管癌。该研究组报道了自1988年至1992年期间20例接受上腹部器官簇移植的胆管癌患者，其中包括12例肝外胆管癌和8例肝内胆管癌患者，术后病死率为20%，另有57%的患者出现肿瘤复发，术后5年存活率仅为14%。在该中心随后的另一份报告中，11例接受上腹部器官簇移植的肝门部胆管癌患者术后5年累积生存率仅为9. 1%
［15］
有关
［9］
。尽管该项技术较以往肝移植手术根治程
。以往认为，胆管癌主要侵犯肝脏和淋巴系统，目
度更加彻底，但手术自身创伤大以及居高不下的复发率，使得上腹部器官簇移植目前已基本放弃。3. 2
新辅助放化疗联合肝移植治疗胆管癌
迄今为止，唯一被临床证实可能延长胆管癌患者长期生存率的治疗手段，是新辅助治疗联合肝移植手术。自1993年以来，Mayo 中心开始探索采用肝移植术前辅助放、化疗治疗不可切除胆管癌患者。在外照射、内照射和静脉化疗的联合治疗后，该中心特别强调需要在肝移植术前对患者进行腹部探查，在排除肝外转移的Ⅰ期和Ⅱ期胆管癌患者可最终接受肝移植术。Mayo 中心总结了1993年至2006年期间完成的65例胆管癌患者，其中4例患者由于术后并发症在6个月内死亡，11例（17%）患者术后7 64个月肿瘤复发，平均复发时间为29个月，8例死于肿瘤复发，术后5年生存率和无病生存率分别为76%和60%；而同期只接受手术切除的26例患者，术后5年生存率仅为21%。两组间的术后5年生存率比较，差异有统计学意义
［16］
前研究发现胆管癌还可以直接侵犯周围软组织中的神经丛和神经纤维，并沿神经浸润和转移。一方面，神经浸润多发生于腹膜后神经丛，位置深且范围广泛，常包绕重要动、静脉等解剖结构，难于术前诊断及手术治疗，这是胆管癌术后易于复发的重要原因之一。另一方面，对于神经浸润的唯一治疗手段是广泛的软组织清扫，这不仅增加了手术创伤，而且易导致患者术后顽固性腹泻，这对胆管癌老年患者的治疗极为不利，因此胆管癌神经浸润是目前影响胆管癌手术治疗效果的重要因素。2. 2
放射治疗和化学药物治疗不敏感
1996年至2006年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology ，ASCO ）报道的2810例胆管癌患者中，化疗患者的反应率（完全反应和部分反应）为22. 6%，肿瘤控制率（完全反应、部分反应和疾病稳定）为57. 3%，中位肿瘤进展期为4. 1个月，中位生存期为8. 2个月。总体上，目前尚无胆管癌的放疗和化疗标准方案，细胞研究显示胆管癌对放、化疗均不敏感
［10］
。
。因此，提高胆管癌治肝癌肝移植治疗已经具有数个被大众公认的标准，如米兰标准、加州大学旧金山分校（University of California at San Francisco ，USCF ）标准等。经多年临床实践与探讨，
疗效果，不但要努力提高早期诊断和根治性手术切除率，在研制新化疗药物和方法的同时，还需探索新的治疗手段。
Dis Poverty ，2012，1（1）：4.
Mayo 中心也提出了肝移植治疗胆管癌严格的入选标准［17］：（1）诊断方法，经胆管活组织检查（活检）或胆管腔内刷9＞100μg /L，影像学符合恶性肿取组织活检，血清CA19-瘤表现或胆汁脱落细胞Fish 分析等手段确诊为不可切除的肝门部胆管癌，同时明确肿瘤临床分期；（2）伴有原发性胆管炎的可切除性肝门部胆管癌患者；（3）无肝移植的禁忌证。排除标准主要包括：
（1）既往曾行放疗和化疗；
（2）存在不可控制的感染或肝外转移灶；（3）过去5年内曾发生恶性肿瘤；（4）既往曾行胆管癌切除术；（5）伴有其他不适合行肝移植的疾病。
经过初步筛选的患者首先接受3周的体外放疗（剂量为4500Gy ），然后经胆管插管向肿瘤病灶处施以放疗（剂量为2000 3000Gy ），同时采用Mayo 中心新辅助化疗方案，口服卡培他滨化疗（每次1. 0g ，每日2次，共14d ），
［18］
休息14d 后重复疗程，直至肝移植。卡培他滨是细胞周
［4］ＲizviS ，Gores GJ. Pathogenesis ，diagnosis ，and management of
cholangiocarcinoma ［J ］. Gastroenterology ，2013，145（6）：1215-1229.
［5］Malaguarnera G ，Paladina I ，Giordano M ，et al. Serum markers of
intrahepatic cholangiocarcinoma ［J ］. Dis Markers ，2013，34（4）：219-228.
［6］Sinakos E ，Saenger AK ，Keach J ，et al. Many patients with
primary sclerosing cholangitis and increased serum levels of carbohydrate antigen 19-9do not have cholangiocarcinoma ［J ］. Clin Gastroenterol Hepatol ，2011，9（5）：434-439. ［7］Tamada K ，Ushio J ，Sugano K.
Endoscopic diagnosis of
extrahepatic bile duct carcinoma ：advances and current limitations ［J ］. World J Clin Oncol ，2011，2（5）：203-216.
［8］Cannon ＲM，Brock G ，Buell JF. Surgical resection for hilar
. HPB ，cholangiocarcinoma ：experience improves resectability ［J ］2012，14（2）：142-149.
［9］Sato H ，Nakanuma Y ，Kozaka K ，et al.
Spread of hilar
cholangiocarcinomas via peribiliary gland network ：a hither-to-unrecognized route of periductal infiltration ［J ］. Int J Clin Exp Pathol ，2013，6（2）：318-322.
［10］Friman S. Cholangiocarcinoma ：current treatment options ［J ］.
34. Scand J Surg ，2011，100（1）：30-［11］ＲoblesＲ，Sánchez-Bueno F ，ＲamírezP ，et al.
transplantation for hilar cholangiocarcinoma ［J ］. Gastroenterol ，2013，19（48）：9209-9215.
［12］Ghali P ，Marotta PJ ，Yoshida EM ，et al. Liver transplantation for
incidental
cholangiocarcinoma ：
analysis
of
the
Canadian
experience ［J ］. Liver Transpl ，2005，11（11）：1412-1416.
Liver World J
期特异性药物，延长作用时间比增加剂量更能提高其疗效，通过每日口服2次的用药方法能有效模拟氟尿嘧啶持续静脉给药的作用机制，达到氟尿嘧啶持续静脉给药的效果，从而提高其抗肿瘤疗效，且比静脉用药更便捷、并发症更少。与传统肝移植术后辅助放化疗相比，新辅助放化疗的最大优势在于术前通过半致死剂量有效实现术前肿瘤降期，消灭微转移灶，最终通过肝移植彻底清除肿瘤病灶，有望达到长期无瘤生存的终极目标。术前新辅助疗法治疗胆管癌是一种全新的尝试，其大剂量放疗和化疗造成的肝毒性，可被随后新植入的供肝完全清除，并不增加手术的危险，因此新辅助疗法联合肝移植将有望成为今后治疗胆管癌的新方向。
4结语
［13］Hidalgo E ，Asthana S ，Nishio H ，et al. Surgery for hilar
cholangiocarcinoma ：the Leeds experience ［J ］. Eur J Surg Oncol ，2008，34（7）：787-794.
［14］Starzl TE ，Todo S ，Tzakis A ，et al. Abdominal organ cluster
transplantation for the treatment of upper abdominal malignancies ［J ］. Ann Surg ，1989，210（3）：374-385.
［15］Alessiani M ，Tzakis A ，Todo S ，et al. Assessment of five-year
experience with abdominal organ cluster transplantation ［J ］. J Am 9. Coll Surg ，1995，180（1）：1-［16］Heimbach JK ，Gores GJ ，Haddock MG ，et al. Predictors of
disease recurrence following neoadjuvant chemoradiotherapy and livertransplantation for unresectable perihilar cholangiocarcinoma ［J ］. Transplantation ，2006，82（12）：1703-1707. ［17］Gores GJ ，Darwish Murad S ，Heimbach JK ，et al.
2013，31（1）：126-129.
［18］Darwish Murad S ，Kim WＲ，Harnois DM ，et al. Efficacy of
neoadjuvant chemoradiation ，followed by liver transplantation ，for perihilar cholangiocarcinoma
at
12
US
centers ［J ］.
98. Gastroenterology ，2012，143（1）：88-（收稿日期：2014－05－10）
Liver
transplantation for perihilar cholangiocarcinoma ［J ］. Dig Dis ，
综上所述，由于胆管癌病因复杂、临床表现不典型、缺乏特异性检查手段，因此早期发现困难，确诊时多处于中晚期，同时胆管癌对放疗和化疗均不敏感，手术切除成为治疗胆管癌的唯一选择。由于多数胆管癌患者发现时已伴有淋巴结、血管及神经的广泛侵犯，导致传统手术切除的胆管癌患者长期存活率并不理想。因此，对于难以根治性切除的肝门部胆管癌而言，肝移植不失为一种有效的治疗手段，尤其是近年来新辅助放化疗联合肝移植的提出与应用，使得部分胆管癌患者术后长期生存率得到了显著的提高。
参考文献：
［1］ＲazumilavaN ，Gores GJ. Cholangiocarcinoma ［J ］. Lancet ，
2014，383（9935）：2168-2179.
［2］Trilianos P ，Selaru F ，Li Z ，et al. Trends in pre-liver transplant
screening for cholangiocarcinoma among patients with primary . Digestion ，2014，89（2）：165-173. sclerosing cholangitis ［J ］
［3］Qian MB ，Chen YD ，Liang S ，et al. The global epidemiology of
clonorchiasis and its relation with cholangiocarcinoma ［J ］. Infect
（本文编辑：邬加佳）