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２３０
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第２７卷第３期２００６年５月
学学报
ＨＥＢＥＩＭＥＤＩＣＡＬＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＪＯＵＲＮＡＩ。０Ｆ
北
医
大
河科
Ｖ０１．２７
Ｎｏ．３２００６
Ｍａｙ
・综述・
卵巢早衰病因及诊治的研究进展
莫中福１（综述），徐素欣２（审校）
（１．石家庄市第一医院妇产科，河北石家庄０５００１１；２．河北医科大学第二医院生殖医学科，河北石家庄０５００００）【关键词】卵巢疾病；早衰；诊断；治疗；综述文献
【中圈分类号】
Ｒ７１１．７５
【文献标识码】
ｏｖａｒｉａｎ
Ａ
【文章编号】
１００７—３２０５（２００６）０３一０２３０一０４
４Ｉ。
卵巢早衰（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ
ｆａｉｌｕｒｅ，ＰＯＦ）是终端缺失则引起ＰＯＦＬ
指初潮以后到４０岁之前发生的低雌激素和高促性腺激素状态。近年来，临床上ＰＯＦ的发病率有逐年上升趋势，流行病学调查显示，ＰＯＦ发生率为１％Ⅲ，３０岁之前的妇女人群发生率约ｏ．１％［２］。由于ＰＯＦ导致生育力丧失及低雌激素状态，成为影响妇女生殖健康和社会稳定不可忽视的因素，对ＰＯＦ的病因学及诊治的研究日益受到重视，现综述
如下。
●
在卵巢早衰病因学研究中，有关脆性ｘ染色体综合征的研究颇深入。脆性Ｘ染色体是在Ｘｑ
２７．３
带处有一细丝样脆性位点（ＦＲＡＸＡ），是细胞水平上的改变；在分子水平上表现为ＦＭＲｌ基因５’端（ＣＧＧ）ｎ的异常扩增。（ＣＧＧ）ｎ在正常人体中呈多态性，ｎ一６～５０。若该序列ＣＧＧ数目扩增为５０～２００个为前突变（ｐｒｅｍｕｔａｔｉｏｎ，ＰＭ），当带有ＰＭ的携带者传给后代后，ＣＧＧ数目扩增更厉害，形成２００个以上的ＣＧＧ重复序列，则称为全突变（ｆｕｌｌ
１
病因
ｍｕｔａｔｉｏｎ，ＦＭ），失去全部功能，无法制造正常蛋白。已经发现Ｘ染色体ＦＭＲｌ基因前突变携带者，ＰＯＦ发生率增加３倍口］。
人们将鼠线粒体与卵巢颗粒细胞共同培养后发现，线粒体有防止颗粒细胞凋亡的作用，线粒体ＤＮＡ缺失后使卵泡细胞凋亡加速而引起卵巢早衰。已有研究表明，ＰＯＦ患者线粒体ＤＮＡ明显减少［６］。
ＰＯＦ的流行性因种族而异，与患者的教育程度、初潮年龄、口服避孕药的使用及吸烟无关＂］。１．２免疫因素：有证据表明，大约２０％的ＰＯＦ是由于免疫系统不能识别自身卵巢组织所致。免疫细胞的异常引起卵巢损伤或排卵时卵巢细胞进入血液，引发自身免疫反应产生抗体。部分ＰＯＦ患者血中存在抗卵巢抗体，抗核抗体，抗多器官特异性体液抗体。卵巢内可见间质淋巴细胞、浆细胞浸润，卵细胞减少或消失，颗粒细胞及卵泡膜细胞减少和黄体溶解。该类患者常合并多种自身免疫性疾病，如以桥本甲状腺炎最常见，其次为Ａｄｄｉｓｏｎ病、类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血等。
Ｃｈｅｒｎｙｓｈｏｖ等［８３选取６８例ＰＯＦ患者和对照组的３２例正常绝经者及１３例育龄期妇女，研究了
１．１遗传因素：１０％的ＰＯＦ患者有家族史，可垂直传递。ＰＯＦ是一组Ｘ连锁的基因性疾病，它常伴有染色体重组，易位或单体性变化。ｘ染色体细胞遗传学的异常如４５，ＸＴｕｒｎｅｒ综合征及其变异体是最常见的ＰＯＦ病因。其他的一些Ｘ染色体异常如Ｘ三体，等臂Ｘ染色体，Ｘ短臂及长臂的部分缺失，涉及Ｘ染色体的平衡易位均可导致ＰＯＦ的发生。嵌合体的存在是ＰＯＦ的重要致病因素口］，主要嵌合型４５，ＸＯ／４６，ＸＸ；Ｘｐ一，Ｘｑ一及４７，ＸＸＸ。其发生ＰＯＦ机理尚不明了，可能与Ｘ染色体上维持卵巢功能的相关基因缺失有关。
Ｘ染色体负载维持正常卵巢功能的区段或位点，Ｘ性连锁锌指基因（Ｘ
２ｌｉｎｋｅｄｚｉｎｅｆｉｎｇｅｒｇｅｎｅ，
ＺＦＸ）定位于Ｘｐ２２．１，编码一种被普遍表达而功能未知的锌指转录因子。ＺＦＸ与过去被认为是Ｙ染色体上睾丸决定因子的候选者ＺＦＹ同源。若杂合及纯合的ＺＦＸ基因删除，雌鼠卵巢中几乎无卵泡，生殖细胞数目减少，这说明ＺＦＸ可能在ＰＯＦ中起到作用。Ｘｐ和Ｘｑ是维持正常卵巢功能的重要区段，Ｘｐ终端缺失可表现为原发性闭经或早绝经，Ｘｑ
［收稿日期］２００６一０１＿１３；［修回日期］２００６一０３一０３
［作者简介］莫中福（１９６３一），女，四川德阳人，石家庄市第一医院副主任医师，医学硕士，从事妇产科疾病诊治研究。
ＰＯＦ早期的免疫细胞参数与抗心磷脂抗体
（ａｎｔｉｃａｒｄｉｏｌｉｐｉｎ
ａｎｔｉｂｏｄｙ，ＡＣＡ）的典型抗体ＩｇＭ和
ＩｇＧ之间的关系。结果发现，细胞分化族（ＣＤ５＋
万方数据
河北医科大学学报第２７卷第３期
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ＣＤｌ９＋）增加，细胞毒性淋巴细胞（ＣＤ８＋ＣＤ５７＋）减少，并且细胞毒性淋巴细胞中ＡＣＡ的ＩｇＭ产生活跃。所以，认为ＰＯＦ早期是一个原始的自身免疫进程，卵巢的自身免疫缺陷是其原因，而正常绝经者的自身免疫原因则归于激素水平下降。
免疫学研究还发现凹］，部分Ｐ（）Ｆ患者是由于在体内透明带自身抗原的作用下，Ｂ细胞和Ｔ细胞被激活，使免疫系统产生抗透明带抗体，可直接或通过在体外无血清培养基培养的颗粒细胞早期出现自发凋亡，若培养基中加入ｂＧＦＧ能抑制颗粒细胞的自发凋亡，并且ｂＦＧＦ能阻止被选择排卵的卵泡中颗粒细胞的凋亡［１１｜。由于ｂＦＧＦ是体内发现的最为有效的血管形成因子之一，在卵巢黄体生成中起重要的作用，表现为排卵时卵泡周围微血管环内发生极端迅速和剧烈的血管变化，侵入以前无血管的颗粒细胞层，诱发黄体化，给黄体实体供给营养。说明抗体作用于卵巢组织。Ｔ细胞和细胞因子协同作用使卵巢细胞损伤，卵泡过度闭锁，发生ＰＯＦ。１．３激素受体异常：促性腺激素受体基因异常的促性腺激素分子及它们的受体异常均可能导致卵巢功能衰竭。卵泡刺激素受体（ｆｏｌｌｉｃｌｅ
ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ
ｈｏｒｍｏｎｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＦＳＨＲ）与黄体生成素受体
（１ｕｔｅｉｎｉｚｉｎ奎ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬＨＲ）在卵泡发育过
程中起关键的作用。人ＦｓＨＲ的纯合子突变、或杂合子突变均可引起Ｐ（）Ｆ。针对雌激素受体异常，研究发现家族性ＰＯＦ和Ｆｒａｘ携带者中呈现较低的雌激素受体基因（ＴＡ）ｎ复制率，从而影响雌激素受体多型性表达，引起卵巢功能衰竭和过早绝经。另有研究表明，低的雄激素水平状态也是ＰＯＦ发生原因之一［１…。
１．４酶缺陷及异常：ＰＯＦ患者常伴有高半乳糖血症，机理是调节半乳糖代谢的基因（Ｑ１８８Ｒ）突变引起红细胞内半乳糖一１一磷酸尿嘧啶转移酶缺陷，使红细胞内半乳糖浓度＞Ｏ．１９ｎｍｏｌ／Ｌ。血清半乳糖和（或）半乳糖一卜磷酸盐升高可引起卵巢实质性损害。卵巢缺乏１７一ａ羟化酶及１７，２０碳链裂解酶等甾体激素合成关键酶，可致雌激素合成障碍，出现ＰｏＦ。
抑制素（ｉｎｈｉｂｉｎ，ＩＮＨ）是由发育的卵泡中颗粒细胞分泌的小分子多肽，可选择性抑制垂体ＦＳＨ的分泌。近期研究发现，抑制素基因突变所致的抑制素结构和功能异常也是ＰＯＦ的病因之一。
１．５卵泡生成障碍及卵泡闭锁加速：卵巢功能的体现依赖于卵泡的生长、发育与成熟。卵巢中贮存卵泡数目的多少和卵泡闭锁速度决定卵巢功能衰竭时间的早晚。越来越多的研究表明卵巢体细胞（主要是指颗粒细胞）和生殖细胞的凋亡参与了卵泡的发育和闭锁。颗粒细胞的凋亡主要在发育的卵泡闭锁中起主导作用，而卵细胞的凋亡主要在发育早期的卵泡闭锁中起主导作用。
。
在卵泡周期活动中需要许多细胞因子参与，如颗粒细胞中转化生长因子ａ、Ｂ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ａ＆１９，ＴＧＦＱ＆ｐ），碱性成纤维细胞生
长因子（ｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ｂＦＧＦ）等。
万
方数据ｂＦＧＦ在调控卵巢功能方面发挥重要作用，而其对卵巢组织中的血液动力学变化至关重要。
卵泡的生长、发育与成熟是涉及许多因素的网络调控过程，有研究显示卵泡生成障碍占ＰＯＦ总数的５０．７％，其是ＰＯＦ的原因抑或结果尚不明确。１．６外界因素：目前已明确放疗和化疗对卵巢有严重损害。放射线损害卵巢的主要变化是卵泡丧失，间质纤维化和玻璃样变，血管硬化和门细胞储留等。化疗药物对卵巢功能的影响与患者年龄、用药方法、药物种类及用药时间等密切相关，烷化剂较易引起ＰＯＦ。化疗可致卵巢包膜增厚、间质纤维化，但存在大量停止发育的卵泡，因此化疗药物停用后，６５％～７０％的患者可以恢复卵巢的正常功能。
卵巢周围组织手术可能损伤卵巢血液供应，而致ＰＯＦ。近年来有研究指出［１２｜，手术前卵巢囊肿较大，术后残留正常卵巢组织过少和术中损伤较大血管是卵巢保守性手术后发生ＰＯＦ的主要原因。行卵巢保守性手术时原则上不切除单侧卵巢，尽量保留正常卵巢，术中避免损伤卵巢主要血管，防止缝扎过紧。
子宫动脉栓塞（ｕｔｅｒｉｎｅ
ａｒｔｅｒｉａｌ
ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ，
ＵＡＥ）应用于很多妇产科良性及恶性疾病治疗中，Ｒｙｕ等通过彩超比较ＵＡＥ前后卵巢的血运，发现几乎所有患者ＵＡＥ后卵巢血管受阻加重，认为ＵＡＥ常规是会发生非目标性的卵巢动脉栓塞［１
３｜。
卵巢有明显的抗感染能力，但有５％的幼女腮腺炎患者可最终发生ＰＯＦ，严重的盆腔结核，淋菌性和化脓性盆腔炎等疾病也可引起卵巢损害，致卵巢功能丧失而发生ＰＯＦ。
此外，强烈的情绪刺激也可致ＰＯＦ，如长期焦虑、忧郁、悲伤、愤怒、恐惧等负性情绪，不但在下丘脑水平影响垂体一卵巢轴，还可能直接影响卵巢功能。其与ｐ一内啡肽（ｂｅｔａ—Ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ，ｐ—ＥＰ）关系密切。Ｂ—ＥＰ主要由下丘脑弓状核及垂体中叶合成分泌，是调控ＧｎＲＨ分泌及女性生殖的重要神经递质。上述情绪刺激下，下丘脑促肾上腺激素释放激素（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ
ｒｅｌｅａｓｉｎｇ
ｈｏｒｍｏｎｅ，ＣＲＨ）分泌增
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加，可促进下丘脑及垂体内的口一ＥＰ分泌，推测ｐ—ＥＰ的增加乃是应激性、一过性的，若刺激持续存在将可能导致位于ＧｎＲＨ神经元上ｐＥＰ受体耗竭，使得Ｂ—ＥＰ对ＧｎＲＨ神经元活动抑制减弱，产生高促性腺激素状态。
随着改革开放，社会经济水平的提高，人们生活压力的日益加大，上述种种外界因素所致的ＰｏＦ也逐年上升。而正是此类患者的诊断治疗更突显临床意义之重要。２诊
断
２．１
临床表现：继发性闭经是ＰＯＦ的主要临床表
现，ＰＯＦ前月经改变的形式不一，１／２会有月经稀发或不规则子宫出血，１／４则会突然闭经。由于卵巢功能衰退，ＰＯＦ患者会象绝经妇女那样出现雌激素低下症候群，如潮热、出汗等血管舒缩症状，抑郁、失眠等神经精神症状，阴道干涩、性交痛和尿频、排尿困难等泌尿生殖道症状。在体征上，ＰｏＦ患者并无特殊表现，若由于染色体异常引起的原发性闭经的ＰｏＦ患者可有第二性征发育不全。一些ＰＯＦ患者可同时合并有自身免疫性疾病，则会有相应疾病的症状体征。２．２实验室检查
２．２．１性激素水平测定：ＰＯＦ患者的最主要特征和诊断依据是ＦＳＨ＞４０ＩＵ／Ｌ，雌二醇（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ，Ｅ２）＜７３．２ｐｍｏｌ／Ｌ。其中最敏感的是血清ＦＳＨ升高。需注意仅一次测定显示ＦＳＨ水平升高不能说明卵巢功能完全衰竭，需要重复测定即间隔２个月，ＦＳＨ持续升高提示ＰＯＦ可能。
２．２．２
血清抑制素、血浆内啡肽测定：最近有学
者［１４３对绝经过渡期妇女血清抑制素水平进行研究提出，经前期血清Ｉｎｈ—Ａ水平下降是绝经过渡期最早的改变；月经周期第３ｄ血清Ｉｎｈ—Ｂ水平下降是卵巢储备降低的指标。另有研究显示，当血浆Ｂ—ＥＰ水平处于高水平时，卵巢功能正常；而血浆Ｂ—ＥＰ水平低下时，卵巢功能呈衰退状态，此时血浆低ｐ—ＥＰ与高ＦＳＨ呈直线相关关系，血浆ｐＥＰ水平可作为监测卵巢功能状态的指标。
２．３超声检查：卵巢体积反映卵巢年龄，在ＦＳＨ上升前即有改变。多数ＰＯＦ患者盆腔Ｂ超显示卵巢和子宫缩小，卵巢中无卵泡，但１／３以上染色体核型正常者可有卵泡存在。有学者将阴道彩色超声多普勒显像技术应用于ＰＯＦ诊断，发现ＰｏＦ的卵巢结构在二维声像图上的改变具有特异性。
２．４卵巢活检：ＰＯＦ患者卵巢活检示淋巴细胞浸
万
方数据润，多有免疫性卵巢炎的改变。卵巢活检是侵入性有创检查，多难以接受，且卵巢活检诊断卵巢炎或判断是否有卵泡存在对Ｐ（）Ｆ诊断的意义目前尚未肯
定。３动
物模型
３．１
２一溴丙烷ＰＯＦ模型：化疗、放疗会引起卵巢功
能衰竭。Ｙｕ等［１５］以２一溴丙烷制造ＰＯＦ模型发现２一溴丙烷能破坏原始卵泡，加快卵巢的细胞凋亡，而且也证明计算卵泡个数的方法在测定卵巢受损方面比较确切。
３．２
自身免疫性ＰＯＦ模型：Ｂａｇａｖａｎｔ等［１６１应用两
种自身免疫卵巢炎的小鼠模型进行研究，一种是３
ｄ
龄胸腺切除术后的小鼠，表现为卵巢炎、卵细胞丢失而萎缩、卵巢萎缩与异常的动情周期；另二种是被小鼠透明带抗原３（ｚＰ３，小鼠精子受体的多肽）免疫的小鼠，也表现为卵巢炎症以及对ＺＰ３多肽的Ｔ细胞反应、对透明带的抗体反应。该两种模型与人自身免疫性卵巢炎症有类似之处，卵巢淋巴细胞的浸润表现在人、鼠中一样，都降低了自然杀伤细胞的活性。
３．３
ＤａｈｌＳ高血压大鼠ＰＯＦ模型：有学者［１７３采用
从日本引进的ＤａｈｌＳ高血压大鼠作实验研究，卵巢是受影响的靶器官，随高血压病情加重，观察了其导致卵巢功能衰竭的原因。在电镜超微结构上，线粒体嵴排列紊乱、空泡化，意味着线粒体ＤＮＡ的丢失，加速卵泡细胞凋亡；在组织形态学上，卵巢萎缩，卵巢间质纤维化，梭形细胞减少，血管硬化、血管显著减少；在分子生物学流式细胞检测上，卵泡细胞凋亡率增加；在生物学行为上，异常的动情周期及继发不孕等变化，这些恰恰是发生卵巢早衰的病理基础。卵巢早衰可能为多因素引起的综合征，而特发性ＰＯＦ占高促性腺激素闭经的８１％，是ＰｏＦ的最常见类型，这些患者通常无明确病因可循，所致ＰＯＦ均体现为卵细胞数量减少，卵泡细胞凋亡、卵泡闭锁加速，间质纤维化，血供障碍。
２一溴丙烷ＰＯＦ模型及自身免疫性ＰＯＦ模型各具特点但有其＿定的局限性，以ＤａｈｌＳ高血压大鼠为研究对象研究ＰＯＦ，符合ＰＯＦ的自然病理生理过程，可作为理想的卵巢早衰动物模型。４治
疗
目前ＰＯＦ的主要治疗策略是正确补充性激素，辅助患者实现生育，防治卵巢激素缺乏引起的继发性健康损害。
莫中福等卵巢早衰病因及诊治的研究进展
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２３３
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４．１激素替代治疗：雌孕激素序贯法，适用于年轻妇女。对无生育要求者，可用倍美力加用安宫黄体酮的序贯法治疗。对有生育要求者，采用较大剂量雌激素以维持子宫发育及在短时间内使ＦＳＨ抑制到正常水平，并定期停药以期待排卵的恢复。对雌激素治疗后再采用促性激素诱发排卵，屡有成功妊娠的报道。另外，对要求妊娠的患者利用借卵进行体外受精、胚胎移植方法受孕；有储备卵巢卵泡、胚胎者，可采用卵细胞体外成熟和胚胎移植技术辅助患者实现生育。
４．２免疫治疗：免疫抑制治疗能够恢复卵巢的功能，但临床上因其有严重的并发症发生，目前并不提倡广泛应用免疫抑制剂治疗。对自身免疫抗体阳性者，给予肾上腺皮质激素治疗，常用药物为强的松５ｍｇ／ｄ或地塞米松ｏ．７５ｍｇ／ｄ。抗心磷脂抗体阳性者，可应用阿司匹林１００～４００ｍｇ／ｄ。对合并有其他自身免疫性疾病的ＰＯＦ，应注意积极治疗原发病。
４．３早期防治：卵巢功能衰退是一时进时退，迂回渐进性的过程，对出现围绝经期临床表现且实验室检查提示卵巢储备功能下降者，应进一步查明原因。病因明确者，消除病因或启用卵巢保护措施。病因不明者，及早应用性激素补充治疗，积极预防骨质疏松骨折或其它绝经综合征可补充钙剂或降钙素。５展
望
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Ｒｙｕ
由于ＰＯＦ的相关病因复杂，迄今为止发病机理尚不清楚，治疗相当的棘手。无论是激素替代治疗还是免疫治疗乃至基因治疗其效果不甚满意，长期以来仍处于低靡、徘徊、探索状态。近年来，ｂＦＧＦ的血管内皮保护功能以及其作为卵巢内自分泌／旁分泌细胞因子对卵泡黄体的生长发育均起到积极作用，这些特性使之成为目前生物学研究中极为重要的前沿领域。深入了解其病理生理机制是ＰＯＦ创新疗法发展的基石。
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万方数据
卵巢早衰病因及诊治的研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
莫中福， 徐素欣
莫中福(石家庄市第一医院妇产科,河北,石家庄,050011)， 徐素欣(河北医科大学第二医院生殖医学科,河北,石家庄,050000)河北医科大学学报
JOURNAL OF HEBEI MEDICAL UNIVERSITY2006,27(3)10次
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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_hbykdxxb200603030.aspx
・
２３０
・
第２７卷第３期２００６年５月
学学报
ＨＥＢＥＩＭＥＤＩＣＡＬＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＪＯＵＲＮＡＩ。０Ｆ
北
医
大
河科
Ｖ０１．２７
Ｎｏ．３２００６
Ｍａｙ
・综述・
卵巢早衰病因及诊治的研究进展
莫中福１（综述），徐素欣２（审校）
（１．石家庄市第一医院妇产科，河北石家庄０５００１１；２．河北医科大学第二医院生殖医学科，河北石家庄０５００００）【关键词】卵巢疾病；早衰；诊断；治疗；综述文献
【中圈分类号】
Ｒ７１１．７５
【文献标识码】
ｏｖａｒｉａｎ
Ａ
【文章编号】
１００７—３２０５（２００６）０３一０２３０一０４
４Ｉ。
卵巢早衰（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ
ｆａｉｌｕｒｅ，ＰＯＦ）是终端缺失则引起ＰＯＦＬ
指初潮以后到４０岁之前发生的低雌激素和高促性腺激素状态。近年来，临床上ＰＯＦ的发病率有逐年上升趋势，流行病学调查显示，ＰＯＦ发生率为１％Ⅲ，３０岁之前的妇女人群发生率约ｏ．１％［２］。由于ＰＯＦ导致生育力丧失及低雌激素状态，成为影响妇女生殖健康和社会稳定不可忽视的因素，对ＰＯＦ的病因学及诊治的研究日益受到重视，现综述
如下。
●
在卵巢早衰病因学研究中，有关脆性ｘ染色体综合征的研究颇深入。脆性Ｘ染色体是在Ｘｑ
２７．３
带处有一细丝样脆性位点（ＦＲＡＸＡ），是细胞水平上的改变；在分子水平上表现为ＦＭＲｌ基因５’端（ＣＧＧ）ｎ的异常扩增。（ＣＧＧ）ｎ在正常人体中呈多态性，ｎ一６～５０。若该序列ＣＧＧ数目扩增为５０～２００个为前突变（ｐｒｅｍｕｔａｔｉｏｎ，ＰＭ），当带有ＰＭ的携带者传给后代后，ＣＧＧ数目扩增更厉害，形成２００个以上的ＣＧＧ重复序列，则称为全突变（ｆｕｌｌ
１
病因
ｍｕｔａｔｉｏｎ，ＦＭ），失去全部功能，无法制造正常蛋白。已经发现Ｘ染色体ＦＭＲｌ基因前突变携带者，ＰＯＦ发生率增加３倍口］。
人们将鼠线粒体与卵巢颗粒细胞共同培养后发现，线粒体有防止颗粒细胞凋亡的作用，线粒体ＤＮＡ缺失后使卵泡细胞凋亡加速而引起卵巢早衰。已有研究表明，ＰＯＦ患者线粒体ＤＮＡ明显减少［６］。
ＰＯＦ的流行性因种族而异，与患者的教育程度、初潮年龄、口服避孕药的使用及吸烟无关＂］。１．２免疫因素：有证据表明，大约２０％的ＰＯＦ是由于免疫系统不能识别自身卵巢组织所致。免疫细胞的异常引起卵巢损伤或排卵时卵巢细胞进入血液，引发自身免疫反应产生抗体。部分ＰＯＦ患者血中存在抗卵巢抗体，抗核抗体，抗多器官特异性体液抗体。卵巢内可见间质淋巴细胞、浆细胞浸润，卵细胞减少或消失，颗粒细胞及卵泡膜细胞减少和黄体溶解。该类患者常合并多种自身免疫性疾病，如以桥本甲状腺炎最常见，其次为Ａｄｄｉｓｏｎ病、类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血等。
Ｃｈｅｒｎｙｓｈｏｖ等［８３选取６８例ＰＯＦ患者和对照组的３２例正常绝经者及１３例育龄期妇女，研究了
１．１遗传因素：１０％的ＰＯＦ患者有家族史，可垂直传递。ＰＯＦ是一组Ｘ连锁的基因性疾病，它常伴有染色体重组，易位或单体性变化。ｘ染色体细胞遗传学的异常如４５，ＸＴｕｒｎｅｒ综合征及其变异体是最常见的ＰＯＦ病因。其他的一些Ｘ染色体异常如Ｘ三体，等臂Ｘ染色体，Ｘ短臂及长臂的部分缺失，涉及Ｘ染色体的平衡易位均可导致ＰＯＦ的发生。嵌合体的存在是ＰＯＦ的重要致病因素口］，主要嵌合型４５，ＸＯ／４６，ＸＸ；Ｘｐ一，Ｘｑ一及４７，ＸＸＸ。其发生ＰＯＦ机理尚不明了，可能与Ｘ染色体上维持卵巢功能的相关基因缺失有关。
Ｘ染色体负载维持正常卵巢功能的区段或位点，Ｘ性连锁锌指基因（Ｘ
２ｌｉｎｋｅｄｚｉｎｅｆｉｎｇｅｒｇｅｎｅ，
ＺＦＸ）定位于Ｘｐ２２．１，编码一种被普遍表达而功能未知的锌指转录因子。ＺＦＸ与过去被认为是Ｙ染色体上睾丸决定因子的候选者ＺＦＹ同源。若杂合及纯合的ＺＦＸ基因删除，雌鼠卵巢中几乎无卵泡，生殖细胞数目减少，这说明ＺＦＸ可能在ＰＯＦ中起到作用。Ｘｐ和Ｘｑ是维持正常卵巢功能的重要区段，Ｘｐ终端缺失可表现为原发性闭经或早绝经，Ｘｑ
［收稿日期］２００６一０１＿１３；［修回日期］２００６一０３一０３
［作者简介］莫中福（１９６３一），女，四川德阳人，石家庄市第一医院副主任医师，医学硕士，从事妇产科疾病诊治研究。
ＰＯＦ早期的免疫细胞参数与抗心磷脂抗体
（ａｎｔｉｃａｒｄｉｏｌｉｐｉｎ
ａｎｔｉｂｏｄｙ，ＡＣＡ）的典型抗体ＩｇＭ和
ＩｇＧ之间的关系。结果发现，细胞分化族（ＣＤ５＋
万方数据
河北医科大学学报第２７卷第３期
・
２３１
・
ＣＤｌ９＋）增加，细胞毒性淋巴细胞（ＣＤ８＋ＣＤ５７＋）减少，并且细胞毒性淋巴细胞中ＡＣＡ的ＩｇＭ产生活跃。所以，认为ＰＯＦ早期是一个原始的自身免疫进程，卵巢的自身免疫缺陷是其原因，而正常绝经者的自身免疫原因则归于激素水平下降。
免疫学研究还发现凹］，部分Ｐ（）Ｆ患者是由于在体内透明带自身抗原的作用下，Ｂ细胞和Ｔ细胞被激活，使免疫系统产生抗透明带抗体，可直接或通过在体外无血清培养基培养的颗粒细胞早期出现自发凋亡，若培养基中加入ｂＧＦＧ能抑制颗粒细胞的自发凋亡，并且ｂＦＧＦ能阻止被选择排卵的卵泡中颗粒细胞的凋亡［１１｜。由于ｂＦＧＦ是体内发现的最为有效的血管形成因子之一，在卵巢黄体生成中起重要的作用，表现为排卵时卵泡周围微血管环内发生极端迅速和剧烈的血管变化，侵入以前无血管的颗粒细胞层，诱发黄体化，给黄体实体供给营养。说明抗体作用于卵巢组织。Ｔ细胞和细胞因子协同作用使卵巢细胞损伤，卵泡过度闭锁，发生ＰＯＦ。１．３激素受体异常：促性腺激素受体基因异常的促性腺激素分子及它们的受体异常均可能导致卵巢功能衰竭。卵泡刺激素受体（ｆｏｌｌｉｃｌｅ
ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ
ｈｏｒｍｏｎｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＦＳＨＲ）与黄体生成素受体
（１ｕｔｅｉｎｉｚｉｎ奎ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬＨＲ）在卵泡发育过
程中起关键的作用。人ＦｓＨＲ的纯合子突变、或杂合子突变均可引起Ｐ（）Ｆ。针对雌激素受体异常，研究发现家族性ＰＯＦ和Ｆｒａｘ携带者中呈现较低的雌激素受体基因（ＴＡ）ｎ复制率，从而影响雌激素受体多型性表达，引起卵巢功能衰竭和过早绝经。另有研究表明，低的雄激素水平状态也是ＰＯＦ发生原因之一［１…。
１．４酶缺陷及异常：ＰＯＦ患者常伴有高半乳糖血症，机理是调节半乳糖代谢的基因（Ｑ１８８Ｒ）突变引起红细胞内半乳糖一１一磷酸尿嘧啶转移酶缺陷，使红细胞内半乳糖浓度＞Ｏ．１９ｎｍｏｌ／Ｌ。血清半乳糖和（或）半乳糖一卜磷酸盐升高可引起卵巢实质性损害。卵巢缺乏１７一ａ羟化酶及１７，２０碳链裂解酶等甾体激素合成关键酶，可致雌激素合成障碍，出现ＰｏＦ。
抑制素（ｉｎｈｉｂｉｎ，ＩＮＨ）是由发育的卵泡中颗粒细胞分泌的小分子多肽，可选择性抑制垂体ＦＳＨ的分泌。近期研究发现，抑制素基因突变所致的抑制素结构和功能异常也是ＰＯＦ的病因之一。
１．５卵泡生成障碍及卵泡闭锁加速：卵巢功能的体现依赖于卵泡的生长、发育与成熟。卵巢中贮存卵泡数目的多少和卵泡闭锁速度决定卵巢功能衰竭时间的早晚。越来越多的研究表明卵巢体细胞（主要是指颗粒细胞）和生殖细胞的凋亡参与了卵泡的发育和闭锁。颗粒细胞的凋亡主要在发育的卵泡闭锁中起主导作用，而卵细胞的凋亡主要在发育早期的卵泡闭锁中起主导作用。
。
在卵泡周期活动中需要许多细胞因子参与，如颗粒细胞中转化生长因子ａ、Ｂ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ａ＆１９，ＴＧＦＱ＆ｐ），碱性成纤维细胞生
长因子（ｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ｂＦＧＦ）等。
万
方数据ｂＦＧＦ在调控卵巢功能方面发挥重要作用，而其对卵巢组织中的血液动力学变化至关重要。
卵泡的生长、发育与成熟是涉及许多因素的网络调控过程，有研究显示卵泡生成障碍占ＰＯＦ总数的５０．７％，其是ＰＯＦ的原因抑或结果尚不明确。１．６外界因素：目前已明确放疗和化疗对卵巢有严重损害。放射线损害卵巢的主要变化是卵泡丧失，间质纤维化和玻璃样变，血管硬化和门细胞储留等。化疗药物对卵巢功能的影响与患者年龄、用药方法、药物种类及用药时间等密切相关，烷化剂较易引起ＰＯＦ。化疗可致卵巢包膜增厚、间质纤维化，但存在大量停止发育的卵泡，因此化疗药物停用后，６５％～７０％的患者可以恢复卵巢的正常功能。
卵巢周围组织手术可能损伤卵巢血液供应，而致ＰＯＦ。近年来有研究指出［１２｜，手术前卵巢囊肿较大，术后残留正常卵巢组织过少和术中损伤较大血管是卵巢保守性手术后发生ＰＯＦ的主要原因。行卵巢保守性手术时原则上不切除单侧卵巢，尽量保留正常卵巢，术中避免损伤卵巢主要血管，防止缝扎过紧。
子宫动脉栓塞（ｕｔｅｒｉｎｅ
ａｒｔｅｒｉａｌ
ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ，
ＵＡＥ）应用于很多妇产科良性及恶性疾病治疗中，Ｒｙｕ等通过彩超比较ＵＡＥ前后卵巢的血运，发现几乎所有患者ＵＡＥ后卵巢血管受阻加重，认为ＵＡＥ常规是会发生非目标性的卵巢动脉栓塞［１
３｜。
卵巢有明显的抗感染能力，但有５％的幼女腮腺炎患者可最终发生ＰＯＦ，严重的盆腔结核，淋菌性和化脓性盆腔炎等疾病也可引起卵巢损害，致卵巢功能丧失而发生ＰＯＦ。
此外，强烈的情绪刺激也可致ＰＯＦ，如长期焦虑、忧郁、悲伤、愤怒、恐惧等负性情绪，不但在下丘脑水平影响垂体一卵巢轴，还可能直接影响卵巢功能。其与ｐ一内啡肽（ｂｅｔａ—Ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ，ｐ—ＥＰ）关系密切。Ｂ—ＥＰ主要由下丘脑弓状核及垂体中叶合成分泌，是调控ＧｎＲＨ分泌及女性生殖的重要神经递质。上述情绪刺激下，下丘脑促肾上腺激素释放激素（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ
ｒｅｌｅａｓｉｎｇ
ｈｏｒｍｏｎｅ，ＣＲＨ）分泌增
・
２３２
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河北医科大学学报第２７卷第３期
加，可促进下丘脑及垂体内的口一ＥＰ分泌，推测ｐ—ＥＰ的增加乃是应激性、一过性的，若刺激持续存在将可能导致位于ＧｎＲＨ神经元上ｐＥＰ受体耗竭，使得Ｂ—ＥＰ对ＧｎＲＨ神经元活动抑制减弱，产生高促性腺激素状态。
随着改革开放，社会经济水平的提高，人们生活压力的日益加大，上述种种外界因素所致的ＰｏＦ也逐年上升。而正是此类患者的诊断治疗更突显临床意义之重要。２诊
断
２．１
临床表现：继发性闭经是ＰＯＦ的主要临床表
现，ＰＯＦ前月经改变的形式不一，１／２会有月经稀发或不规则子宫出血，１／４则会突然闭经。由于卵巢功能衰退，ＰＯＦ患者会象绝经妇女那样出现雌激素低下症候群，如潮热、出汗等血管舒缩症状，抑郁、失眠等神经精神症状，阴道干涩、性交痛和尿频、排尿困难等泌尿生殖道症状。在体征上，ＰｏＦ患者并无特殊表现，若由于染色体异常引起的原发性闭经的ＰｏＦ患者可有第二性征发育不全。一些ＰＯＦ患者可同时合并有自身免疫性疾病，则会有相应疾病的症状体征。２．２实验室检查
２．２．１性激素水平测定：ＰＯＦ患者的最主要特征和诊断依据是ＦＳＨ＞４０ＩＵ／Ｌ，雌二醇（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ，Ｅ２）＜７３．２ｐｍｏｌ／Ｌ。其中最敏感的是血清ＦＳＨ升高。需注意仅一次测定显示ＦＳＨ水平升高不能说明卵巢功能完全衰竭，需要重复测定即间隔２个月，ＦＳＨ持续升高提示ＰＯＦ可能。
２．２．２
血清抑制素、血浆内啡肽测定：最近有学
者［１４３对绝经过渡期妇女血清抑制素水平进行研究提出，经前期血清Ｉｎｈ—Ａ水平下降是绝经过渡期最早的改变；月经周期第３ｄ血清Ｉｎｈ—Ｂ水平下降是卵巢储备降低的指标。另有研究显示，当血浆Ｂ—ＥＰ水平处于高水平时，卵巢功能正常；而血浆Ｂ—ＥＰ水平低下时，卵巢功能呈衰退状态，此时血浆低ｐ—ＥＰ与高ＦＳＨ呈直线相关关系，血浆ｐＥＰ水平可作为监测卵巢功能状态的指标。
２．３超声检查：卵巢体积反映卵巢年龄，在ＦＳＨ上升前即有改变。多数ＰＯＦ患者盆腔Ｂ超显示卵巢和子宫缩小，卵巢中无卵泡，但１／３以上染色体核型正常者可有卵泡存在。有学者将阴道彩色超声多普勒显像技术应用于ＰＯＦ诊断，发现ＰｏＦ的卵巢结构在二维声像图上的改变具有特异性。
２．４卵巢活检：ＰＯＦ患者卵巢活检示淋巴细胞浸
万
方数据润，多有免疫性卵巢炎的改变。卵巢活检是侵入性有创检查，多难以接受，且卵巢活检诊断卵巢炎或判断是否有卵泡存在对Ｐ（）Ｆ诊断的意义目前尚未肯
定。３动
物模型
３．１
２一溴丙烷ＰＯＦ模型：化疗、放疗会引起卵巢功
能衰竭。Ｙｕ等［１５］以２一溴丙烷制造ＰＯＦ模型发现２一溴丙烷能破坏原始卵泡，加快卵巢的细胞凋亡，而且也证明计算卵泡个数的方法在测定卵巢受损方面比较确切。
３．２
自身免疫性ＰＯＦ模型：Ｂａｇａｖａｎｔ等［１６１应用两
种自身免疫卵巢炎的小鼠模型进行研究，一种是３
ｄ
龄胸腺切除术后的小鼠，表现为卵巢炎、卵细胞丢失而萎缩、卵巢萎缩与异常的动情周期；另二种是被小鼠透明带抗原３（ｚＰ３，小鼠精子受体的多肽）免疫的小鼠，也表现为卵巢炎症以及对ＺＰ３多肽的Ｔ细胞反应、对透明带的抗体反应。该两种模型与人自身免疫性卵巢炎症有类似之处，卵巢淋巴细胞的浸润表现在人、鼠中一样，都降低了自然杀伤细胞的活性。
３．３
ＤａｈｌＳ高血压大鼠ＰＯＦ模型：有学者［１７３采用
从日本引进的ＤａｈｌＳ高血压大鼠作实验研究，卵巢是受影响的靶器官，随高血压病情加重，观察了其导致卵巢功能衰竭的原因。在电镜超微结构上，线粒体嵴排列紊乱、空泡化，意味着线粒体ＤＮＡ的丢失，加速卵泡细胞凋亡；在组织形态学上，卵巢萎缩，卵巢间质纤维化，梭形细胞减少，血管硬化、血管显著减少；在分子生物学流式细胞检测上，卵泡细胞凋亡率增加；在生物学行为上，异常的动情周期及继发不孕等变化，这些恰恰是发生卵巢早衰的病理基础。卵巢早衰可能为多因素引起的综合征，而特发性ＰＯＦ占高促性腺激素闭经的８１％，是ＰｏＦ的最常见类型，这些患者通常无明确病因可循，所致ＰＯＦ均体现为卵细胞数量减少，卵泡细胞凋亡、卵泡闭锁加速，间质纤维化，血供障碍。
２一溴丙烷ＰＯＦ模型及自身免疫性ＰＯＦ模型各具特点但有其＿定的局限性，以ＤａｈｌＳ高血压大鼠为研究对象研究ＰＯＦ，符合ＰＯＦ的自然病理生理过程，可作为理想的卵巢早衰动物模型。４治
疗
目前ＰＯＦ的主要治疗策略是正确补充性激素，辅助患者实现生育，防治卵巢激素缺乏引起的继发性健康损害。
莫中福等卵巢早衰病因及诊治的研究进展
・
２３３
・
４．１激素替代治疗：雌孕激素序贯法，适用于年轻妇女。对无生育要求者，可用倍美力加用安宫黄体酮的序贯法治疗。对有生育要求者，采用较大剂量雌激素以维持子宫发育及在短时间内使ＦＳＨ抑制到正常水平，并定期停药以期待排卵的恢复。对雌激素治疗后再采用促性激素诱发排卵，屡有成功妊娠的报道。另外，对要求妊娠的患者利用借卵进行体外受精、胚胎移植方法受孕；有储备卵巢卵泡、胚胎者，可采用卵细胞体外成熟和胚胎移植技术辅助患者实现生育。
４．２免疫治疗：免疫抑制治疗能够恢复卵巢的功能，但临床上因其有严重的并发症发生，目前并不提倡广泛应用免疫抑制剂治疗。对自身免疫抗体阳性者，给予肾上腺皮质激素治疗，常用药物为强的松５ｍｇ／ｄ或地塞米松ｏ．７５ｍｇ／ｄ。抗心磷脂抗体阳性者，可应用阿司匹林１００～４００ｍｇ／ｄ。对合并有其他自身免疫性疾病的ＰＯＦ，应注意积极治疗原发病。
４．３早期防治：卵巢功能衰退是一时进时退，迂回渐进性的过程，对出现围绝经期临床表现且实验室检查提示卵巢储备功能下降者，应进一步查明原因。病因明确者，消除病因或启用卵巢保护措施。病因不明者，及早应用性激素补充治疗，积极预防骨质疏松骨折或其它绝经综合征可补充钙剂或降钙素。５展
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由于ＰＯＦ的相关病因复杂，迄今为止发病机理尚不清楚，治疗相当的棘手。无论是激素替代治疗还是免疫治疗乃至基因治疗其效果不甚满意，长期以来仍处于低靡、徘徊、探索状态。近年来，ｂＦＧＦ的血管内皮保护功能以及其作为卵巢内自分泌／旁分泌细胞因子对卵泡黄体的生长发育均起到积极作用，这些特性使之成为目前生物学研究中极为重要的前沿领域。深入了解其病理生理机制是ＰＯＦ创新疗法发展的基石。
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万方数据
卵巢早衰病因及诊治的研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
莫中福， 徐素欣
莫中福(石家庄市第一医院妇产科,河北,石家庄,050011)， 徐素欣(河北医科大学第二医院生殖医学科,河北,石家庄,050000)河北医科大学学报
JOURNAL OF HEBEI MEDICAL UNIVERSITY2006,27(3)10次
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