#20#
黄色油状液体12. 2g, 两步收率合计76. 2%。2. 6 4-羟基-2-甲基-N -(5-甲基-2-噻唑基)-2H -1, 2-苯并异噻唑-3-甲酰胺-1, 1-二氧化物(1) 的合成
在1000ml 装有高维氏分馏柱的反应瓶中, 投入20. 5g (0. 074mol) 中间体(4) 、10g(0. 876m mol) 化合物(7) 和410ml 二甲苯。缓慢升温, 当外温为150~160e 时, 即有白色液体馏出, 调节外温使之不低于150e 。维持馏分持续馏出。在24h 内, 当残留液体积至原体积的1/3~1/2时, 停止蒸馏, 将所得残留液放置过夜。抽滤, 用乙醇洗涤, 干燥。粗品用乙醇重结晶并用活性炭脱色, 得到淡绿色晶体。mp 254e (分解) 。收率71. 5%。IR (KBr, cm
-1
广东药学 2001年第11卷第4期
算值:C 47. 85, H 3. 73, N11. 96, S 18. 25; 实验值:C 47. 69, H 3. 75, N 11. 72, S 18. 43, FAB -MS (m/z) :351(M ) 。
参考文献
1Stuar t N, Julia B. M elox icam. Drug s. 1996, 51(3) :424~4302叶金朝. 抗炎药美洛昔康. 国外医药-合成药、生化药、制剂分册. 1997, 18(5) :272~274
3王国村. 美洛昔康的研究进展. 中国医药情报. 1999, 5(3) :136~142
4T rummlitz G , Engel W. 4-Hydrox y -2H -1, 2-benzo thiazine -3-carbox amide 1, 1-dioxides and salts thereof. DE 2756113. 1979~06~21
5黄双铜. 吡罗昔康的合成路线图解. 中国医药工业杂志. 1992, 23(4) :188~190
6Lombar dino JG , R asmussen CR, Schapir a CB, et al. Synthesis and ant-i inflammatory activ ity of enolcarbox amide -type com -pounds. J Or g Chem. 1972, 40(6) :980~986
(收稿:2001-03-07; 修回:2001-03-28)
+
) v:
3291(OH ) , 1645(-C -N -) , 1600(C =C) ; 1H -NM R(DMSO -d 6) D ppm:2. 34(3H , s, CH 3) , 2. 85
(3H,s, CH 3) , 7. 29(2H, s, Ar -H ) , 7. 83(1H , s, Ar -H) , 8. 05(1H, d, Ar -H) ; 元素分析C 14H 13N 3O 4S 2, 计
愈创木酚甘油醚合成工艺改进
林惠安(汕头金石制药总厂 广东515041)
摘要 采用萃取技术, 选用适当溶剂, 改进愈创木酚甘油醚合成工艺, 产品收率由原工艺的65%提高到80%, 生产周期由原工艺的13h 缩短到9h 。关键词 愈创木酚甘油醚 合成工艺
中图分类号:R914. 5 文献标识码:A 文章编号:1007-9939(2001) 04-0020-02 愈创木酚甘油醚(Guaifensin, 1) 、化学名邻甲氧苯基-1, 2丙二醇, 系一种祛痰药, 具有镇咳、解痉等作用。主要用于气管炎、支气管炎、感冒引起的咳嗽, 现国外广泛应用于非处方用药, 疗效确切, 副作用小。该药我国收载于卫生部标准[1], 美国、英国
3]
现行药典均有收载[2、。本品主要合成路线有两
条:¹由环氧氯丙烷水解成氯代甘油, 氯代甘油与愈创木酚在碱液中成醚, 再用乙醇精制得成品。º由
缩水甘油和愈创木酚在吡啶催化下反应, 减压蒸馏收集生成物, 然后重结晶得成品。由于路线¹反应稳定, 条件温和, 原料易得, 有较大优点, 在大生产中
广泛应用。
广东药学 2001年第11卷第4期
#21#
全的愈创木酚不溶于水而残留于粗品中, 影响粗品质量, 选用能溶解愈创木酚而对成品溶解度小的甲苯作粗品分散剂, 大大提高收率和质量。2. 3 选用适当的精制溶剂
原工艺采用乙醇作精制溶剂, 同样存在成品溶解度大, 单程收率低, 后处理难等问题。经对多种溶剂的筛选, 选用甲酸乙酯作精制溶剂, 大大提高单程收率和产品质量。3 实验过程
于500ml 三颈瓶中加入环氧氯丙烷46g 和水150ml, 搅拌下加入浓硫酸0. 3ml, 加热升温至60e , 停止加热, 自然升温至95e , 于95~100e 保温1. 5h, 冷却至常温, 加入愈创木酚46. 9g (0. 4mol) 和25%氢氧化钠液68ml 。升温至90e , 于95~100e 反应2h, 冷却至常温, 滴加盐酸至pH 5。二氯甲烷提取, 油层水洗三次, 合并油液, 蒸去二氯甲烷, 加入甲苯200ml, 回流0. 5h 。搅拌降温析晶, 20e 甩滤, 滤饼加入甲酸乙酯200ml 精制, 得成品63. 4g, 收率80%, 熔点79~81e , 产品按部颁标准检验合格。4 讨论
工艺改进后收率由原工艺的65%提高到80%, 比文献报道[4]的60%提高了20%, 生产周期由原工艺的13h 缩短到9h 。
参考文献
1卫生部药品标准. 第一册. 1989:158~1592BP. 1988:2783U SP. 1985:473
4全国原料药工艺汇编. 1980:892~893
(收稿:2001-01-03; 修回:2001-03-04)
1 现行工艺过程及其缺点1. 1 简要工艺过程
环氧氯丙烷(2) 加入5倍量水中, 搅拌下加入少量硫酸使反应液呈酸性, 升温至60e , 自然升温至90e , 于95~100e 保温1h, 冷却至常温, 得(3) 水溶液。计量的愈创木酚(4) 和25%HaOH 液加入(3) 的水溶液, 升温至90e , 于95~100e 反应2h, 冷却至常温, 滴加盐酸至pH 5, 常压蒸馏至120e 。再减压蒸馏0. 5h 以除尽水分, 趁热抽滤除去反应副产品NaCl, 滤饼加入0. 5倍纯水, 搅拌、冷却结晶, 甩滤, 滤饼加入0. 8倍乙醇精制, 得成品(1) , 总收率65%(对愈创木酚计) 。1. 2 工艺缺点
1. 2. 1 脱水除盐时间长, 温度高, 造成氧化物多, 成品色泽深, 收率低。
1. 2. 2 粗品用水作溶剂, 精制用乙醇作溶剂均存在溶剂对成品溶解度大(1B 1) , 而使收率较低。2 工艺技术改进
2. 1 采用萃取法提取、纯化有效成分
在成醚时, 产生等摩尔的NaCl 副产物, 原工艺是通过蒸馏除水后滤去NaCl, 该法存在耗能大, 生产时间长, 氧化副产物多, 影响成品质量收率等缺点, 而采用萃取法提取有效成分, 并用水洗涤有机层, 达到提取、纯化成品作用。同时, 通过对萃取溶剂的筛选, 选用低沸点的二氯甲烷作萃取溶剂, 使生产耗能低, 生产周期缩短, 氧化物少, 粗品质量提高。2. 2 选用适当的粗品分散剂
原工艺选用水作为粗品分散剂, 但由于成品在水中的溶解度较大而影响收率, 而且由于反应不完#医院制剂#
配制0. 01%硝酸咪康唑溶液的实验研究
陈树新 肖丽英(佛山市第一人民医院药剂科 广东528000)
摘要 以不同浓度的苯甲酸钠、吐温-80作增加硝酸咪康唑溶解度的实验, 结果显示用0. 3%吐温-80作增溶剂配成0. 01%硝酸咪康唑灭菌液, 溶液澄清, 经留观三个月, 没有产生沉淀现象, 解决了临床对药物治疗浓度的需要。
关键词 硝酸咪康唑 助溶剂 增溶剂
中图分类号:R978. 5; R942 文献标识码:A 文章编号:1007-9939(2001) 04-0021-02
#20#
黄色油状液体12. 2g, 两步收率合计76. 2%。2. 6 4-羟基-2-甲基-N -(5-甲基-2-噻唑基)-2H -1, 2-苯并异噻唑-3-甲酰胺-1, 1-二氧化物(1) 的合成
在1000ml 装有高维氏分馏柱的反应瓶中, 投入20. 5g (0. 074mol) 中间体(4) 、10g(0. 876m mol) 化合物(7) 和410ml 二甲苯。缓慢升温, 当外温为150~160e 时, 即有白色液体馏出, 调节外温使之不低于150e 。维持馏分持续馏出。在24h 内, 当残留液体积至原体积的1/3~1/2时, 停止蒸馏, 将所得残留液放置过夜。抽滤, 用乙醇洗涤, 干燥。粗品用乙醇重结晶并用活性炭脱色, 得到淡绿色晶体。mp 254e (分解) 。收率71. 5%。IR (KBr, cm
-1
广东药学 2001年第11卷第4期
算值:C 47. 85, H 3. 73, N11. 96, S 18. 25; 实验值:C 47. 69, H 3. 75, N 11. 72, S 18. 43, FAB -MS (m/z) :351(M ) 。
参考文献
1Stuar t N, Julia B. M elox icam. Drug s. 1996, 51(3) :424~4302叶金朝. 抗炎药美洛昔康. 国外医药-合成药、生化药、制剂分册. 1997, 18(5) :272~274
3王国村. 美洛昔康的研究进展. 中国医药情报. 1999, 5(3) :136~142
4T rummlitz G , Engel W. 4-Hydrox y -2H -1, 2-benzo thiazine -3-carbox amide 1, 1-dioxides and salts thereof. DE 2756113. 1979~06~21
5黄双铜. 吡罗昔康的合成路线图解. 中国医药工业杂志. 1992, 23(4) :188~190
6Lombar dino JG , R asmussen CR, Schapir a CB, et al. Synthesis and ant-i inflammatory activ ity of enolcarbox amide -type com -pounds. J Or g Chem. 1972, 40(6) :980~986
(收稿:2001-03-07; 修回:2001-03-28)
+
) v:
3291(OH ) , 1645(-C -N -) , 1600(C =C) ; 1H -NM R(DMSO -d 6) D ppm:2. 34(3H , s, CH 3) , 2. 85
(3H,s, CH 3) , 7. 29(2H, s, Ar -H ) , 7. 83(1H , s, Ar -H) , 8. 05(1H, d, Ar -H) ; 元素分析C 14H 13N 3O 4S 2, 计
愈创木酚甘油醚合成工艺改进
林惠安(汕头金石制药总厂 广东515041)
摘要 采用萃取技术, 选用适当溶剂, 改进愈创木酚甘油醚合成工艺, 产品收率由原工艺的65%提高到80%, 生产周期由原工艺的13h 缩短到9h 。关键词 愈创木酚甘油醚 合成工艺
中图分类号:R914. 5 文献标识码:A 文章编号:1007-9939(2001) 04-0020-02 愈创木酚甘油醚(Guaifensin, 1) 、化学名邻甲氧苯基-1, 2丙二醇, 系一种祛痰药, 具有镇咳、解痉等作用。主要用于气管炎、支气管炎、感冒引起的咳嗽, 现国外广泛应用于非处方用药, 疗效确切, 副作用小。该药我国收载于卫生部标准[1], 美国、英国
3]
现行药典均有收载[2、。本品主要合成路线有两
条:¹由环氧氯丙烷水解成氯代甘油, 氯代甘油与愈创木酚在碱液中成醚, 再用乙醇精制得成品。º由
缩水甘油和愈创木酚在吡啶催化下反应, 减压蒸馏收集生成物, 然后重结晶得成品。由于路线¹反应稳定, 条件温和, 原料易得, 有较大优点, 在大生产中
广泛应用。
广东药学 2001年第11卷第4期
#21#
全的愈创木酚不溶于水而残留于粗品中, 影响粗品质量, 选用能溶解愈创木酚而对成品溶解度小的甲苯作粗品分散剂, 大大提高收率和质量。2. 3 选用适当的精制溶剂
原工艺采用乙醇作精制溶剂, 同样存在成品溶解度大, 单程收率低, 后处理难等问题。经对多种溶剂的筛选, 选用甲酸乙酯作精制溶剂, 大大提高单程收率和产品质量。3 实验过程
于500ml 三颈瓶中加入环氧氯丙烷46g 和水150ml, 搅拌下加入浓硫酸0. 3ml, 加热升温至60e , 停止加热, 自然升温至95e , 于95~100e 保温1. 5h, 冷却至常温, 加入愈创木酚46. 9g (0. 4mol) 和25%氢氧化钠液68ml 。升温至90e , 于95~100e 反应2h, 冷却至常温, 滴加盐酸至pH 5。二氯甲烷提取, 油层水洗三次, 合并油液, 蒸去二氯甲烷, 加入甲苯200ml, 回流0. 5h 。搅拌降温析晶, 20e 甩滤, 滤饼加入甲酸乙酯200ml 精制, 得成品63. 4g, 收率80%, 熔点79~81e , 产品按部颁标准检验合格。4 讨论
工艺改进后收率由原工艺的65%提高到80%, 比文献报道[4]的60%提高了20%, 生产周期由原工艺的13h 缩短到9h 。
参考文献
1卫生部药品标准. 第一册. 1989:158~1592BP. 1988:2783U SP. 1985:473
4全国原料药工艺汇编. 1980:892~893
(收稿:2001-01-03; 修回:2001-03-04)
1 现行工艺过程及其缺点1. 1 简要工艺过程
环氧氯丙烷(2) 加入5倍量水中, 搅拌下加入少量硫酸使反应液呈酸性, 升温至60e , 自然升温至90e , 于95~100e 保温1h, 冷却至常温, 得(3) 水溶液。计量的愈创木酚(4) 和25%HaOH 液加入(3) 的水溶液, 升温至90e , 于95~100e 反应2h, 冷却至常温, 滴加盐酸至pH 5, 常压蒸馏至120e 。再减压蒸馏0. 5h 以除尽水分, 趁热抽滤除去反应副产品NaCl, 滤饼加入0. 5倍纯水, 搅拌、冷却结晶, 甩滤, 滤饼加入0. 8倍乙醇精制, 得成品(1) , 总收率65%(对愈创木酚计) 。1. 2 工艺缺点
1. 2. 1 脱水除盐时间长, 温度高, 造成氧化物多, 成品色泽深, 收率低。
1. 2. 2 粗品用水作溶剂, 精制用乙醇作溶剂均存在溶剂对成品溶解度大(1B 1) , 而使收率较低。2 工艺技术改进
2. 1 采用萃取法提取、纯化有效成分
在成醚时, 产生等摩尔的NaCl 副产物, 原工艺是通过蒸馏除水后滤去NaCl, 该法存在耗能大, 生产时间长, 氧化副产物多, 影响成品质量收率等缺点, 而采用萃取法提取有效成分, 并用水洗涤有机层, 达到提取、纯化成品作用。同时, 通过对萃取溶剂的筛选, 选用低沸点的二氯甲烷作萃取溶剂, 使生产耗能低, 生产周期缩短, 氧化物少, 粗品质量提高。2. 2 选用适当的粗品分散剂
原工艺选用水作为粗品分散剂, 但由于成品在水中的溶解度较大而影响收率, 而且由于反应不完#医院制剂#
配制0. 01%硝酸咪康唑溶液的实验研究
陈树新 肖丽英(佛山市第一人民医院药剂科 广东528000)
摘要 以不同浓度的苯甲酸钠、吐温-80作增加硝酸咪康唑溶解度的实验, 结果显示用0. 3%吐温-80作增溶剂配成0. 01%硝酸咪康唑灭菌液, 溶液澄清, 经留观三个月, 没有产生沉淀现象, 解决了临床对药物治疗浓度的需要。
关键词 硝酸咪康唑 助溶剂 增溶剂
中图分类号:R978. 5; R942 文献标识码:A 文章编号:1007-9939(2001) 04-0021-02