第31卷 第3期
2014 年 6 月医学研究与教育Medical Research and EducationVol. 31 No. 3Jun., 2014内皮素受体的分布及其生物功能
张珂1，陈鹊汀1，王晓冬2，张越1，李婷婷1，石林1
（1. 河北大学附属医院肿瘤科，河北 保定 071000；2. 河北大学附属医院骨外科，河北 保定 071000）
摘要：内皮素（Endothelin, ET）是一种由21个氨基酸组成的生物活性物质。它主要由内皮细胞合成，具有非常强烈的收缩血管的生物活性。近年来研究发现除了具有强烈缩血管作用，同时内皮素也具有诱导血管生成、促分化、促细胞有丝分裂和类细胞生长因子的性质。研究文献发现人有 3种内皮素亚型（ET-1、ET-2、ET-3），这三个异构肽的生物活性有一定差异，ET-1的作用最强，ET-3最弱。内皮素分子通过内皮素受体（ETRs）发挥其生理和病理作用。内皮素受体被发现广泛地表达于动物的心血管系统、神经系统和胃肠道之中。内皮素受体A（ETA）和内皮素受体B（ETB）有共同的信号转导通路。同时，ETB激活后还能促进PLA2激活。研究还发现内皮素与良恶性肿瘤有广泛的联系。
关键词：内皮素；受体；分布；生物功能
中图分类号：R473 文献标志码：A 文章编号：1674-490X(2014)03-0076-06Distribution and biological function of endothelin receptors
ZHANG Ke1, CHEN Queting1, WANG Xiaodong2, ZHANG Yue1, LI Tingting1, SHI Lin1
(1. Department of Oncology, Affi liated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, China; 2. Department of Orthopedic Surgery, Affi liated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, China)
Abstract: Endothelins (ETs) are composed of 21-aminoacids produced by endothelial cells and considered to be potent vasoconstrictor. Recent studies found that they could not only induce the angiogenesis, mitosis and differentiation, but also act the role of cytokines. Previous studies have identifi ed three isoforms of ET (ET-1, ET-2 and ET-3), which are involved in a variety of physiological and pathological processes. ET-1 is most potent one among ETs, whereas ET-3 is the weakest once. ET peptides exhibit their functions in a number of mammalian physiological systems, including gastrointestinal. ETs act via two distinct isoforms of receptors in human body, i.e. endothelin receptor A (ETA) and endothelin receptor B (ETB), which can be found expressed in many mammalian cardiovascular system, neural system and gastrointestinal tract. ETA and ETB have same signaling pathways. And at the meantime, ETB can promote the activation of PLA2. The study also found that endothelins were widely associated with benign and malignant diseases.
Key words: endothelin; receptors; distribution; biological function
内皮素（Endothelin，ET）是一种由21个氨基酸组成的生物活性物质，由肽酶水解前内皮素原产生收稿日期：2014-05-19
作者简介：张珂（1977—），男，河北保定人，主治医师，博士，主要从事肿瘤的综合治疗及临床与基础研究。
通信作者：陈鹊汀（1974—），男，广东潮州人，副教授，副主任医师，博士，主要从事肿瘤的综合治疗及临床与基础研究。E-mail: [email protected]
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第3期张珂等：内皮素受体的分布及其生物功能2014年内皮素前体，再于内皮素转化酶的作用下生成了内皮素。最初被发现主要由机体内的内皮细胞合成，具有十分显著的缩血管活性和加强平滑肌、心肌收缩，促进神经内分泌功能。近年来研究发现除了具有强烈缩血管作用，也具有诱导血管生成、促分化、促进细胞有丝分裂和类细胞生长因子的性质。因其显著的促进有丝分裂作用和细胞生长因子作用，内皮素被发现参与了许多种癌症的发生发展过程，且内皮素在癌组织中被发现有诱导血管生成的生物活性。研究文献发现人有 3种内皮素亚型（ET-1、ET-2、ET-3），这三个异构肽的生物活性有一定差异，ET-1的作用最强，ET-3最弱。内皮素这种多肽在哺乳动物体内多种生理系统内均发挥重要的生物学功能，例如胃肠道、中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统和泌尿生殖系统等。相对应的是，内皮素也参与了多种疾病的发生发展过程，例如癌症、炎症、高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化和蛛网膜下腔出血等疾病[1-4]。内皮素是通过与内皮素受体（Endothlin receptors, ETRs）结合而实现参与上述生理和病理过程的。
内皮素受体属于G蛋白偶联受体家族，大小为45～50 kDa，具有含有七跨膜结构域为其特征，特别是跨膜结构域2和5被证明在配体亚型的选择性结合方面发挥了重要的作用[5]。内皮素受体至今为止发现了三种同源异构体，即ETA、ETB、ETC。而目前仅仅发现ETA和ETB存在于哺乳动物和人体内。第三个内皮素受体被命名为ETC，已经被克隆并被描述了其特征。这个亚型的受体被发现存在于许多物种体内，但并不存在于人体组织，其特异性地与ET-3结合后激活。
1 内皮素受体的分布和作用
1.1 内皮素受体在心血管系统的分布和作用
1988年Yanagisawa[6]首次自牛的大动脉内皮细胞培养物上清液中分离、提纯出内皮素-1（endothelin-1，ET-1）并描述其特征。这个实验后被进一步研究，并证实ET-1为内皮源性的缩血管物质。在最初的实验中观察到，ET-1的缩血管作用时间非常持久，作用强度更是达到血管紧张素II的10倍之多，因而迅速地建立起其在调节血压方面的重要位置。后研究发现将ET-1注射进入健康成人前臂后，可以导致血管收缩和前臂血流的减少[3]。然而，后有报道发现选择性地拮抗ETA或者拮抗ETA/ETB会增加前臂的血流，或者不改变前臂的血流。同样，ETA/ETB的受体阻滞剂博沙坦（bosentan）并不会使正常麻醉的狗出现系统的肺的血液动力学方面的变化，也不会影响血氧含量较低的肺部的血管收缩[7]。应用ETRs的拮抗剂之所以不能拮抗ET-1的缩血管作用，被证明是因为内皮细胞合成的NO释放会对抗ET-1的作用或抑制ET-1的合成。 注射外源性的ET-1会减少肾脏的血浆流量、肾小球的滤过率和增加肾脏的血管阻力。这些作用会被选择性的或非选择性的内皮素受体拮抗剂所阻断[8-10]。
另外，近年来文献总结发现：ETA主要分布于胎盘、心房、肾脏平滑肌、主动脉、脑血管、肺，主要介导细胞增殖和血管收缩；而ETB主要分布于中枢的脉络丛上皮细胞、肾小球内皮、心室、肺、胎盘，主要介导血管舒张；ETC主要分布于肾脏外髓肾小管上皮细胞[5]。
1.2 内皮素受体在胃肠道的分布和作用
研究表明内皮素受体在哺乳动物及人体的胃肠道被发现有广泛的分布[11-13]，与胃肠道动力和腺体分泌有密切的关系。在胃肠道，内皮素引起了食管、胃、回肠和结肠的收缩和（或）舒张反应。内皮素在
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第3期医学研究与教育第31卷不同的组织、不同的物种，通过ETA、ETB或者全部这两个受体亚型而引起平滑肌的收缩。Koepp等人在豚鼠的胆道环形肌和Oddi括约肌组织中发现了内皮素受体的表达[14]。Huang等人证明了内皮素受体在人和豚鼠的胆囊肌组织内存在[15]。Okabe等发现ETA和ETB在豚鼠的盲肠环形肌内有表达[16]。ETB也被Yoshinaga等人发现存在于豚鼠的整个小肠肌肉细胞中[17]。Hori等人发现是由ETB作用导致了豚鼠回肠的舒张。Kitsukawa等人发现胃平滑肌细胞有两类内皮素受体，但是仅有一种内皮素受体能够参与改变收缩[18]。Allcock等证明在小鼠的胃肌条内存在内皮素受体的表达[19]。Uchida等人在豚鼠的食管黏膜肌层组织内发现了内皮素受体的表达[20]。Huang证明了在豚鼠体内，ETA激活导致了LES舒张，而ETB激活导致了LES的收缩。同时认为内皮素可能在LES复合体的动力功能控制方面发挥了重要的作用，建议进一步的研究应重点考虑内皮素对人的食管下括约肌有什么作用，这种作用能不能用来评估内皮素相关类的试剂是否能用于胃食管返流性疾病[21]。2004年Huang[22] 又一次通过药理学的方法测定提出ETA和ETB存在于人的食管黏膜肌层中。作者应用功能学的方法，在分别应用非选择性的ETA和ETB激动剂、选择性的ETA和ETB拮抗剂后，通过测定Bmax判断表达量的多少。最后得出结论，在人是食管黏膜肌层，ETA和ETB的表达数量相当。但其实验中缺乏应用ETA和ETB两种亚型的选择性激动剂。
1.3 内皮素受体在其他组织器官的分布和作用
此外发现ETA还分布于肺组织；ETB还分布于中枢神经系统（CNS）的神经胶质细胞和其他脑组织。其还有诱导内皮素合成和分泌的调节作用及内皮素分泌过度后的清除，同时还可以拮抗细胞增殖；ETC分布于神经组织[23]。
2 内皮素发挥作用的信号转导机制
ETRs各亚型既有着共同的胞内信号转导通路，也有不同之处，共同处即G蛋白受体与内皮素内多肽结合后激活，然后导致磷脂酶C（PLC）的激活，磷脂酶C激活后水解4，5磷脂酰肌醇（PIP2）变
。DAG又打开了细胞膜表面的受体门控的钙通道（receptor-成三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）
，促使Ca2+流入胞浆[24]。Ca2+的增加直接导致了细胞膜表面多种离子通道operated Ca2+ channels, ROC）
的激活，最后又使Ca2+通过质膜导致Ca2+的持续增加[25]。当IP3诱导Ca2+自内质网（SR）释放到胞
，促进Ca2+流入胞浆，则打开了包膜表面的储备门控的Ca2+通道（store-operated Ca2+ channels, SOC）
浆。通过ET-1打开的胞膜表面的非选择性的阳离子通道（non-selective cationic channels, NSCC）和Ca2+激活的Cl-通道还有Ca2+对电压门控的K+通道（voltage-gated K+ channels, Kv）的抑制作用，所有上述原因所诱导的细胞膜去极化打开了细胞膜表面的电压依赖Ca2+通道（voltage-dependent Ca2+ channels，VDCC），进一步增加了Ca2+通过细胞膜进入胞内。胞浆内增高的Ca2+可能也会激活胞膜上Na和K的交换体（Na/K exchangers），导致细胞的碱化和通过激活Na/Ca交换体（Na/Ca exchangers）促进Ca2+内
此外，DAG是第二信使，可使磷脂激酶的同工酶自胞浆移位至某部分膜结构，因而激活他们[29]。流[26-28]。
，PCK可以负反馈地抑制依赖ET-1激活的胞浆内增高的Ca2+浓度和DAG可以激活蛋白激酶C（PKC）
Ca2+信号[30-31]。另外，ET-1也会通过细胞核内的级联放大信号系统激活基因的转录。通过PKC对Ca2+/钙调素复合体（Ca2+/calmodulin complex, Ca2+/CaM）的促进，对原癌基因产生了诱导作用，进而在细胞核- 78 -
第3期张珂等：内皮素受体的分布及其生物功能2014年内促进了细胞周期进程，最终导致分化增殖和重塑[32-33]。
ETB的细胞内信号转导过程的级联放大过程与ETA的相似，在刺激PLC激活，产生IP3和DAG还有动员Ca2+方面基本相同。然而不同处为：ETB激活后同时促进PLA2激活，进而释放了前列腺素（PG）和血栓素A2（TXA2）。虽然ETA和ETB都能够激活MAPK级联信号通路，但有趣的是在表达ETB的血管平滑肌细胞（VSMC）上，ET-1是一个作用更强的有丝分裂促进剂。其机制目前尚不明。
3 内皮素及其受体与疾病的关系
3.1 内皮素和内皮素受体在良性疾病中的作用
3.1.1 内皮素与高血压
有研究表明高血压患者血浆中ET-1的量超过正常值 [34]。但目前仍没有内皮素受体拮抗剂对高血压患者的大样本临床试验。
3.1.2 内皮素及其受体与心力衰竭
内皮素能诱导产生心肌收缩和心律失常。有研究表明：心功能损伤可诱导ET-1升高，因此ET-1被认为是预测心力衰竭患者生存的指标。因心力衰竭患者肺淤血、肺清除内皮素的能力减低，所以血浆中ET-1维持在高水平。也有人应用非选择性内皮素受体拮抗剂博沙坦超过2周，可降低心力衰竭患者平均动脉压和肺动脉压，还可以降低肺循环阻力20％左右。但在心力衰竭患者中长期应用博沙坦疗效不满意。据此考虑内皮素受体拮抗剂目前应用于心力衰竭前景并不乐观。
3.1.3 内皮素及其受体与冠状动脉性心脏病
动脉粥样硬化为血管壁的一种炎症，内皮素可以活化单核细胞中的核因子κB，炎症过程中，多种信号转导过程均有κB 的参与，并且参与晚期动脉粥样硬化调控平滑肌细胞增殖的生长因子。目前认为κB 能诱导产生动脉粥样硬化 [35]。
然而内皮素在一些部位的炎性疾病，例如：声带息肉、声带小结、急慢性喉炎等疾病中的表达，也有少量的报道，还需进一步研究。
3.2 内皮素和受体与恶性肿瘤的关系
ETA和ETB在不同组织内表达水平也不尽相同。在恶性病变组织中发现：这两种激素类物质表达总量比正常组织中多或分别多。这提示ETRs跟恶性肿瘤的病理有高度关联性。有实验显示，在结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌中，ETA在原发肿瘤和转移灶中均有表达量的增加，但是正常组织中却是内皮素B的表达量多。这可能是因为ETB基因在癌细胞中已经形成甲基化 [36]。
总之，内皮素及其受体ETRs在消化道内分布广泛，在消化道的腺体分泌、运动功能调节以及肿瘤的发生、发展等各个方面都发挥着重要作用。目前还有大量的问题亟待研究。例如内皮素的选择性、非选择性的激动剂和拮抗剂对食管动力障碍性疾病的治疗，或其他疾病的治疗都有无限光明的前景。参考文献：
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（责任编辑：高艳华）- 81 -
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作者简介：张珂（1977—），男，河北保定人，主治医师，博士，主要从事肿瘤的综合治疗及临床与基础研究。
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第3期张珂等：内皮素受体的分布及其生物功能2014年内皮素前体，再于内皮素转化酶的作用下生成了内皮素。最初被发现主要由机体内的内皮细胞合成，具有十分显著的缩血管活性和加强平滑肌、心肌收缩，促进神经内分泌功能。近年来研究发现除了具有强烈缩血管作用，也具有诱导血管生成、促分化、促进细胞有丝分裂和类细胞生长因子的性质。因其显著的促进有丝分裂作用和细胞生长因子作用，内皮素被发现参与了许多种癌症的发生发展过程，且内皮素在癌组织中被发现有诱导血管生成的生物活性。研究文献发现人有 3种内皮素亚型（ET-1、ET-2、ET-3），这三个异构肽的生物活性有一定差异，ET-1的作用最强，ET-3最弱。内皮素这种多肽在哺乳动物体内多种生理系统内均发挥重要的生物学功能，例如胃肠道、中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统和泌尿生殖系统等。相对应的是，内皮素也参与了多种疾病的发生发展过程，例如癌症、炎症、高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化和蛛网膜下腔出血等疾病[1-4]。内皮素是通过与内皮素受体（Endothlin receptors, ETRs）结合而实现参与上述生理和病理过程的。
内皮素受体属于G蛋白偶联受体家族，大小为45～50 kDa，具有含有七跨膜结构域为其特征，特别是跨膜结构域2和5被证明在配体亚型的选择性结合方面发挥了重要的作用[5]。内皮素受体至今为止发现了三种同源异构体，即ETA、ETB、ETC。而目前仅仅发现ETA和ETB存在于哺乳动物和人体内。第三个内皮素受体被命名为ETC，已经被克隆并被描述了其特征。这个亚型的受体被发现存在于许多物种体内，但并不存在于人体组织，其特异性地与ET-3结合后激活。
1 内皮素受体的分布和作用
1.1 内皮素受体在心血管系统的分布和作用
1988年Yanagisawa[6]首次自牛的大动脉内皮细胞培养物上清液中分离、提纯出内皮素-1（endothelin-1，ET-1）并描述其特征。这个实验后被进一步研究，并证实ET-1为内皮源性的缩血管物质。在最初的实验中观察到，ET-1的缩血管作用时间非常持久，作用强度更是达到血管紧张素II的10倍之多，因而迅速地建立起其在调节血压方面的重要位置。后研究发现将ET-1注射进入健康成人前臂后，可以导致血管收缩和前臂血流的减少[3]。然而，后有报道发现选择性地拮抗ETA或者拮抗ETA/ETB会增加前臂的血流，或者不改变前臂的血流。同样，ETA/ETB的受体阻滞剂博沙坦（bosentan）并不会使正常麻醉的狗出现系统的肺的血液动力学方面的变化，也不会影响血氧含量较低的肺部的血管收缩[7]。应用ETRs的拮抗剂之所以不能拮抗ET-1的缩血管作用，被证明是因为内皮细胞合成的NO释放会对抗ET-1的作用或抑制ET-1的合成。 注射外源性的ET-1会减少肾脏的血浆流量、肾小球的滤过率和增加肾脏的血管阻力。这些作用会被选择性的或非选择性的内皮素受体拮抗剂所阻断[8-10]。
另外，近年来文献总结发现：ETA主要分布于胎盘、心房、肾脏平滑肌、主动脉、脑血管、肺，主要介导细胞增殖和血管收缩；而ETB主要分布于中枢的脉络丛上皮细胞、肾小球内皮、心室、肺、胎盘，主要介导血管舒张；ETC主要分布于肾脏外髓肾小管上皮细胞[5]。
1.2 内皮素受体在胃肠道的分布和作用
研究表明内皮素受体在哺乳动物及人体的胃肠道被发现有广泛的分布[11-13]，与胃肠道动力和腺体分泌有密切的关系。在胃肠道，内皮素引起了食管、胃、回肠和结肠的收缩和（或）舒张反应。内皮素在
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第3期医学研究与教育第31卷不同的组织、不同的物种，通过ETA、ETB或者全部这两个受体亚型而引起平滑肌的收缩。Koepp等人在豚鼠的胆道环形肌和Oddi括约肌组织中发现了内皮素受体的表达[14]。Huang等人证明了内皮素受体在人和豚鼠的胆囊肌组织内存在[15]。Okabe等发现ETA和ETB在豚鼠的盲肠环形肌内有表达[16]。ETB也被Yoshinaga等人发现存在于豚鼠的整个小肠肌肉细胞中[17]。Hori等人发现是由ETB作用导致了豚鼠回肠的舒张。Kitsukawa等人发现胃平滑肌细胞有两类内皮素受体，但是仅有一种内皮素受体能够参与改变收缩[18]。Allcock等证明在小鼠的胃肌条内存在内皮素受体的表达[19]。Uchida等人在豚鼠的食管黏膜肌层组织内发现了内皮素受体的表达[20]。Huang证明了在豚鼠体内，ETA激活导致了LES舒张，而ETB激活导致了LES的收缩。同时认为内皮素可能在LES复合体的动力功能控制方面发挥了重要的作用，建议进一步的研究应重点考虑内皮素对人的食管下括约肌有什么作用，这种作用能不能用来评估内皮素相关类的试剂是否能用于胃食管返流性疾病[21]。2004年Huang[22] 又一次通过药理学的方法测定提出ETA和ETB存在于人的食管黏膜肌层中。作者应用功能学的方法，在分别应用非选择性的ETA和ETB激动剂、选择性的ETA和ETB拮抗剂后，通过测定Bmax判断表达量的多少。最后得出结论，在人是食管黏膜肌层，ETA和ETB的表达数量相当。但其实验中缺乏应用ETA和ETB两种亚型的选择性激动剂。
1.3 内皮素受体在其他组织器官的分布和作用
此外发现ETA还分布于肺组织；ETB还分布于中枢神经系统（CNS）的神经胶质细胞和其他脑组织。其还有诱导内皮素合成和分泌的调节作用及内皮素分泌过度后的清除，同时还可以拮抗细胞增殖；ETC分布于神经组织[23]。
2 内皮素发挥作用的信号转导机制
ETRs各亚型既有着共同的胞内信号转导通路，也有不同之处，共同处即G蛋白受体与内皮素内多肽结合后激活，然后导致磷脂酶C（PLC）的激活，磷脂酶C激活后水解4，5磷脂酰肌醇（PIP2）变
。DAG又打开了细胞膜表面的受体门控的钙通道（receptor-成三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）
，促使Ca2+流入胞浆[24]。Ca2+的增加直接导致了细胞膜表面多种离子通道operated Ca2+ channels, ROC）
的激活，最后又使Ca2+通过质膜导致Ca2+的持续增加[25]。当IP3诱导Ca2+自内质网（SR）释放到胞
，促进Ca2+流入胞浆，则打开了包膜表面的储备门控的Ca2+通道（store-operated Ca2+ channels, SOC）
浆。通过ET-1打开的胞膜表面的非选择性的阳离子通道（non-selective cationic channels, NSCC）和Ca2+激活的Cl-通道还有Ca2+对电压门控的K+通道（voltage-gated K+ channels, Kv）的抑制作用，所有上述原因所诱导的细胞膜去极化打开了细胞膜表面的电压依赖Ca2+通道（voltage-dependent Ca2+ channels，VDCC），进一步增加了Ca2+通过细胞膜进入胞内。胞浆内增高的Ca2+可能也会激活胞膜上Na和K的交换体（Na/K exchangers），导致细胞的碱化和通过激活Na/Ca交换体（Na/Ca exchangers）促进Ca2+内
此外，DAG是第二信使，可使磷脂激酶的同工酶自胞浆移位至某部分膜结构，因而激活他们[29]。流[26-28]。
，PCK可以负反馈地抑制依赖ET-1激活的胞浆内增高的Ca2+浓度和DAG可以激活蛋白激酶C（PKC）
Ca2+信号[30-31]。另外，ET-1也会通过细胞核内的级联放大信号系统激活基因的转录。通过PKC对Ca2+/钙调素复合体（Ca2+/calmodulin complex, Ca2+/CaM）的促进，对原癌基因产生了诱导作用，进而在细胞核- 78 -
第3期张珂等：内皮素受体的分布及其生物功能2014年内促进了细胞周期进程，最终导致分化增殖和重塑[32-33]。
ETB的细胞内信号转导过程的级联放大过程与ETA的相似，在刺激PLC激活，产生IP3和DAG还有动员Ca2+方面基本相同。然而不同处为：ETB激活后同时促进PLA2激活，进而释放了前列腺素（PG）和血栓素A2（TXA2）。虽然ETA和ETB都能够激活MAPK级联信号通路，但有趣的是在表达ETB的血管平滑肌细胞（VSMC）上，ET-1是一个作用更强的有丝分裂促进剂。其机制目前尚不明。
3 内皮素及其受体与疾病的关系
3.1 内皮素和内皮素受体在良性疾病中的作用
3.1.1 内皮素与高血压
有研究表明高血压患者血浆中ET-1的量超过正常值 [34]。但目前仍没有内皮素受体拮抗剂对高血压患者的大样本临床试验。
3.1.2 内皮素及其受体与心力衰竭
内皮素能诱导产生心肌收缩和心律失常。有研究表明：心功能损伤可诱导ET-1升高，因此ET-1被认为是预测心力衰竭患者生存的指标。因心力衰竭患者肺淤血、肺清除内皮素的能力减低，所以血浆中ET-1维持在高水平。也有人应用非选择性内皮素受体拮抗剂博沙坦超过2周，可降低心力衰竭患者平均动脉压和肺动脉压，还可以降低肺循环阻力20％左右。但在心力衰竭患者中长期应用博沙坦疗效不满意。据此考虑内皮素受体拮抗剂目前应用于心力衰竭前景并不乐观。
3.1.3 内皮素及其受体与冠状动脉性心脏病
动脉粥样硬化为血管壁的一种炎症，内皮素可以活化单核细胞中的核因子κB，炎症过程中，多种信号转导过程均有κB 的参与，并且参与晚期动脉粥样硬化调控平滑肌细胞增殖的生长因子。目前认为κB 能诱导产生动脉粥样硬化 [35]。
然而内皮素在一些部位的炎性疾病，例如：声带息肉、声带小结、急慢性喉炎等疾病中的表达，也有少量的报道，还需进一步研究。
3.2 内皮素和受体与恶性肿瘤的关系
ETA和ETB在不同组织内表达水平也不尽相同。在恶性病变组织中发现：这两种激素类物质表达总量比正常组织中多或分别多。这提示ETRs跟恶性肿瘤的病理有高度关联性。有实验显示，在结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌中，ETA在原发肿瘤和转移灶中均有表达量的增加，但是正常组织中却是内皮素B的表达量多。这可能是因为ETB基因在癌细胞中已经形成甲基化 [36]。
总之，内皮素及其受体ETRs在消化道内分布广泛，在消化道的腺体分泌、运动功能调节以及肿瘤的发生、发展等各个方面都发挥着重要作用。目前还有大量的问题亟待研究。例如内皮素的选择性、非选择性的激动剂和拮抗剂对食管动力障碍性疾病的治疗，或其他疾病的治疗都有无限光明的前景。参考文献：
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