单克隆抗体抗肿瘤药物研究进展及其市场动态_吴晓彤

·综述·

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2011，28（4）：520-523．本文引用：吴晓彤，潘磊，唐超智．单克隆抗体抗肿瘤药物研究进展及其市场动态［J］．新乡医学院学报，

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吴晓彤，潘

（河南师范大学生命科学学院，河南

会在未来10a引发生物制药技术变革。单克隆抗体抗肿瘤药物的技术开发经历了鼠源单克隆抗体、人-鼠嵌合抗体、“精确制导”、“无限制”人源化抗体、全人源抗体几个阶段，以其来源特异性、征服癌症的作用的供应、针对性强、开发临床研究失败的风险较小的优势，在抗肿瘤领域发挥越来越重要的作用，未来治疗性抗体将朝着人源化和微型化发虽然国际大经济形势依旧低迷，但单克隆抗体抗肿瘤药物的增长并未放缓，尤其是在国外如火如荼蓬展。纵观市场，

勃发展，然而对于国内依然具有很高的技术门槛，其市场刚刚起步，主要依赖进口且技术与国际先进水平仍有较大差距。本文对利用单克隆抗体技术生产研发抗肿瘤药物的现状以及市场动态进行综述。

关键词：

单克隆抗体；抗肿瘤药物；市场动态；研究开发

文献标志码：A

7239（2011）04-0520-04文章编号：1004-中图分类号：R979．1

随着社会城市化、工业化的加速，环境污染物和

新化学物质的日益增多，加之不良生活方式和行为习惯的影响，恶性肿瘤已成为危害人类生命与健康

［1］

的重大疾病之一。恶性肿瘤不仅严重威胁着人而且给家庭、社会、国家造成沉重的类的生命健康，

［2］

负担，干扰经济建设和社会发展。因此，抗肿瘤特效药物的研发一直受到医药及生物技术工作者的极大关注，成为生物制药的研究热点之一。在抗肿瘤药物的发展史上，最先发现的是微生物类药物。20世纪80年代中后期是抗肿瘤微生物药物研究和

［3］

发展工作颇为活跃的时期，但由于其毒副性较大，虽可采用单克隆抗体偶联靶向给药以减少毒副

作用，但仍不能满足人类对更完美药物的需求。1975年Kohler和Milstein在《nature》杂志上发表了“分泌预定特异性抗体融合细胞的持续培养”这一

［4］

划时代意义的著名论文，单克隆抗体从此进入了生物制药的研究范围，在免疫和抗体技术的研究中开辟了一个新时代。尤其是近几年来由于基因工程抗体技术的迅速发展，为抗体治疗肿瘤带来了新的

［5］

希望。

1

1．1

收稿日期：2011－04－14

作者简介：吴晓彤（1991－），女，河南南阳人，河南师范大学生物技术专业本科生。

通讯作者：唐超智（1980－），男，河南潢川县人，硕士，讲师，研究方向：肿瘤免疫。

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单克隆抗体抗肿瘤药物研究进展及其市场动态

磊，唐超智

新乡453007）

摘要：单克隆抗体抗肿瘤药物被称为医学里程碑药物，其具有灵敏度高、特异性强、高效、低毒等特点，据预测将

克隆抗体药物一般包括2类，一是抗肿瘤单克隆抗

体，独立的单克隆抗体可直接启动生长抑制信号或或间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤的诱导凋亡，

活性；二是抗肿瘤单克隆抗体偶联物，或称免疫偶联“弹头”药物2物。免疫偶联物分子由单克隆抗体和

部分构成。单克隆抗体所针对的靶标通常为肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原或特定的受体。用作“弹头”的物质主要有3类，即放射性核素、药物和毒素；其与单克隆抗体连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。单克隆抗体药物的技术开发经历了鼠源单克隆抗体、人-鼠嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体几个阶段

［6］

。鼠源性单克隆

抗体由于有副反应、代谢快，除个别产品外，大多数逐渐退出市场。人源化及全人源单克隆抗体由于副反应小，在体内停留时间长，有利于治疗，近年来开发的单克隆抗体主要是人源化的单克隆抗体。1．2

单克隆抗体抗肿瘤药物优势单克隆抗体药物有3种独特的作用机制，分别为靶向效应、阻断效已显示出应和信号传导效应。尤其对于治疗肿瘤，

良好的前景。如果说传统的化学治疗是对恶性肿瘤“地毯式轰炸”，那么单克隆抗体就是征服癌症进行

“精确制导导弹”。在一定药物的配合下，的单克隆抗体靶向性将会更强，而且与传统化学治疗相比，单

副作用明显要小克隆抗体只是将癌细胞作为靶体，得多

［7］

单克隆抗体抗肿瘤药物分类及其优势

单克隆抗体抗肿瘤药物分类

目前，抗肿瘤单

。与多克隆抗体相比，单克隆抗体是单克隆

高化学上纯的同源抗体，而且单克隆抗来源特异性、

体至少在理论上是可以持续的“无限制”的供应，这

样就减少了不同动物个体所获得多克隆抗体始终有

［8］

差别的不利因素。对于具有抗药性的肿瘤细胞，170单克隆抗体药物表现出良好的杀伤力，如抗P-糖蛋白单克隆抗体构成的免疫毒素对于具有多抗药

性的肿瘤细胞可显示选择性杀伤作用。且单克隆抗体药物开发风险小，相比化学药物和微生物类药物，每一次失败都付出极大的代价，而单克隆抗体药物由于针对性强，开发临床研究失败的风险较小。

治疗指征是B细胞性慢性淋巴细源化单克隆抗体，

胞白血病，对T细胞性幼淋巴细胞白血病也有治疗

［13］

作用。（4）抗CD20抗体。最近批准的3个CD20抗体有：利妥昔单克隆抗体，适用于复发或化

学治疗抵抗性B淋巴细胞型的非何杰金淋巴瘤；替伊莫单克隆抗体，是世界上第1个放射性标记的单克隆抗体，用于治疗难治复发B细胞非何杰金淋巴瘤；托西莫单克隆抗体或131I标记托西莫单克隆抗体，具有抗肿瘤和放射免疫治疗功能。（5）抗表皮

有2个抗表皮生生长因子受体单克隆抗体。最近，

长因子受体单克隆抗体被批准用于治疗癌症，西妥

昔单克隆抗体和帕尼单克隆抗体。有25%～80%的结直肠癌出现上皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）过表达，而EGFR是穿膜受体，具有酪氨酸激酶活性。除了上面介绍的9个单克隆抗体外，还有大量的单克隆抗体仍在研究［14］中。

2

2．1

单克隆抗体抗肿瘤类药物新药研制状况

单克隆抗体来源的抗肿瘤类药物经典品种在单克隆抗体抗肿瘤药物的发展中，出现了一系列

经典品种：（1）利妥昔单克隆抗体是全球第1个上

［9］

市的单克隆抗体药物。利妥昔单克隆抗体是抗体类药物中的主要品种，占据了全球抗体市场份额

该品由Genentech公司与罗氏公司共同开的30%，

“美罗华”，发上市，商品名为年销售额超过33亿美

元，主要用于治疗复发性、顽固性低度或滤泡性非何杰金淋巴瘤，目前该药也被批准用于类风湿性关节［10-11］

。（2）曲妥珠单克隆抗体是单克隆抗体高增炎

长的典型代表。曲妥珠单克隆抗体是信号传导抑制用于治疗乳腺癌。2006年，商品名为“赫赛汀”药，

的曲妥珠单克隆抗体销售额为18．1亿瑞士法郎，比上年同期增长了105%，成为高增长药物的典型代表。（3）贝伐单克隆抗体是疗效较好的人源抗体。贝伐单克隆抗体是首个上市的人源化血管内皮生长

VEGF）单克因子（vascularendothelialgrowthfactor，隆抗体，临床疗效好

［12］

3

单克隆抗体抗肿瘤药物的国内外生产动

态及市场分布

单克隆抗体抗肿瘤药物国内外生产动态

3．1

虽

然单克隆抗体抗肿瘤药物在国外发展得如火如荼，但是对于国内来说仍具有很高的技术门槛。首先，国内开发的单克隆抗体在人源化程度上落后于国［15］外，发达国家开发的单克隆抗体大部分都是人源化及全人源单克隆抗体，而国内目前上市的多为鼠源单克隆抗体，正在开发的有嵌合抗体及人源化抗体。其次，国内很多实验室，真核细胞抗体表达量都

－1

在1mg·L以下，很难用于生产，仅个别实验室在

。临床前试验显示，抗VEGF

治疗与化学治疗药物相结合可以增强抗肿瘤作用，但贝伐单克隆抗体增强化学治疗疗效的机制尚不完

全清楚。目前认为，肿瘤的血管排列是无序且无规则的，低剂量抗VEGF治疗可以使肿瘤血管“规范

，化”降低肿瘤内部的压力，使得药物能更好地输送至肿瘤组织，继而达到最佳抗肿瘤作用。因此，贝伐单克隆抗体与化学治疗药物联用疗效更佳。2．2

单克隆抗体来源的抗肿瘤类药物研究发展状况及新进展随着科技发展，单克隆抗体技术成熟，一大批新药也在研究发展进程中：（1）抗人表皮生

2（humanepidermalgrowthfactorrecep-长因子受体-tor-2，HER-2）抗体———曲妥珠单克隆抗体，全球第1个被批准用于治疗转移性乳腺癌和早期乳腺癌的HER-2单克隆抗体，2阳性被广泛应用于各期HER-——吉妥珠单克乳腺癌的治疗。（2）抗CD33抗体—隆抗体奥唑米星，是人源化的Ig4单克隆抗体，作用靶标是CD33，用于CD33阳性急性骨髓白血病的治

——阿妥珠单克隆抗体是人疗。（3）抗CD52抗体—

对载体进行改造后，抗体表达量达到60～

100mg·L－1，而在发达国家，抗体的表达水平一般

－1－1为100～4000mg·L，往往达到1g·L水平。最后，国内的哺乳动物细胞培养放大工艺还未解决，

我国动物细胞培养规模普遍在80L以下，个别抗体及疫苗生产达到500L，培养方式大多采用微载体培养，连续灌流和流加培养产业化工艺尚在形成之中，在国外单克隆抗体药物生产一般都使用2000～10000L、甚至15000L发酵罐生产。目前，国内形成了北京、上海、西安等抗体药物的产业化基地。北京基地以北京百泰生物技术公司和北京天广实生物技术有限公司等为主形成；上海基地以上海中信国健药业有限公司等为主形成；西安基地由第四军医大学和成都华神集团合作形成。这都将为我国单克隆抗体等生物工程产品提供强大的技术支持和竞争力，为与国际发达国家单克隆抗体药物生产研发抗衡。

·522·3．2

新乡医学院学报http：//www．xxyxyxb．com2011年第28卷

单克隆抗体抗肿瘤药物国内外市场分布在2007年，全球抗体药物已占整个生物技术药物市场份额的34．4%。尽管国际大经济形势依旧低迷，但单克隆抗体药物在2010年的增长并未放缓。全球治疗用单克隆抗体的销量达到440亿美元，而2009年和2008年分别为400亿美元和370亿美元。如果再加上100亿美元单克隆抗体诊断和研究试剂，那么总的单克隆抗体市场已达到550亿美元。而抗肿瘤药物则作为其中一大项，与治疗关节炎的单克隆抗体药物一并占整个单克隆抗体药物2010年度市场75%的份额。在国家和地区的分布中，美国和欧洲市场仍将构成单克隆抗体药物的主要市场，增长空间仍然很大。在单克隆抗体药物领域里，毋庸置疑罗氏是最大的赢家，其收购基因泰克后确立了在单克隆抗体开发中的全球领先地位，这具有重大

在罗氏获得了有前途的单克隆抗体产品管线影响，

的同时，其他大的制药公司已经不能获得拥有与基因泰克公司类似规模及技术的合作伙伴。在上市销售产品方面来看，到2009年底，中国食品药品监督

7个是管理局共批准了14个单克隆抗体药物上市，7个是在中国研发的。从国内2005国外进口产品，

年单克隆抗体销售额来看，单克隆抗体市场分布在抗肿瘤药物抗肿瘤和抗移植后排异反应2大领域，占比61．2%，其中利妥昔单克隆抗体占所有单克隆抗体销售额49．1%的份额。在全国16大城市中，广州是最大的抗体药物市场，占有总市场份额的30%，其次是北京和上海，分别占有份额为22%和15%。在这3大市场上，利妥昔单克隆抗体的用药金额占据绝对优势，份额均在50%～60%。

要途径是使鼠源性单克隆抗体人源化或研制完全的

人源抗体以减轻单克隆抗体的毒副作用。现在以欧美为代表的发达国家已经向全人源抗体研究投［17］

所以，免疫医学方面在未来将进一步提升。产，

（5）在药理学方面，主要是肿瘤的药量不足，单克隆

［18］

抗体药物进入肿瘤细胞会遭到很多因素的阻碍。由于偶联物是异体蛋白，会被网状内皮系统摄取，有

脾和骨髓；偶联物是大分子物相当数量将积聚于肝、

通过毛细血管内皮层及穿透肿瘤细胞外间隙均质，

［19］

受到限制。（6）半衰期较短，不利于其生物学效应的发挥

［20］

。

5小结

我国单克隆抗体抗肿瘤药物从无到有，其市场规模每年以50%以上的速度递增，并在医药市场上发挥越来越重要的作用。虽然经过20多年的发展，已经实现了从基础研究到产业化的跨越，但是单克隆抗体在我国市场仍属高端产品，其市场应该说才刚刚起步，主要依赖进口，且技术与国际先进水平仍有较大差距，特别是中下游技术。从已上市的抗体

未来治疗性抗体朝着人源化和微型药物不难看出，

化发展，结合二者优点能最大程度地克服鼠单克隆

抗体的缺陷，使抗体药物得到更进一步的应用。总而言之，尽管单克隆抗体抗肿瘤药物市场在我国还较为年轻，但蕴藏着巨大的发展空间。

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（rituximab）immunotherapyinpatientswithlow-gradenon-

4单克隆抗体抗肿瘤类药物的不足之处

虽然单克隆抗体药物目前已取得很大的成功，

但仍然有许多难以克服的问题：（1）抗体药物的研发和投产资金需求大，医药企业难以进入。目前中国单克隆抗体类药进入临床应用的制药企业不超过10家，而实现产业化的仅有北京百泰生物和上海中信国健2家。（2）单克隆抗体的专利保护弱、法规不完善，只要针对同一抗原决定簇，单克隆抗体就会具有相似的疗效。但针对同一个抗原决定簇，单克隆抗体的结构可以有成百上千种选择，因此，治疗性抗体很难用专利保护。（3）抗体靶抗原的不确定性以及抗体自身的抗原性是主要问题之一。由于人们对很多存在于靶细胞和组织上靶抗原的确切分布和功能并不完全了解，从而出现临床应用的很多不确定性，由此产生安全问题，而这一点在免疫疾病的抗

［16］

体治疗中表现尤为突出。（4）在免疫学方面，主

第4期吴晓彤，等：单克隆抗体抗肿瘤药物研究进展及其市场动态

Hodgkin'slymphomaandlymphoproliferativedisorders：evolution．EurJHaematol，1999，62（8）：76-ofresponseon48patients［J］82．

·523·

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（本文编辑：李常艳）

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2122

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·综述·

欁氉

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2011，28（4）：520-523．本文引用：吴晓彤，潘磊，唐超智．单克隆抗体抗肿瘤药物研究进展及其市场动态［J］．新乡医学院学报，

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吴晓彤，潘

（河南师范大学生命科学学院，河南

会在未来10a引发生物制药技术变革。单克隆抗体抗肿瘤药物的技术开发经历了鼠源单克隆抗体、人-鼠嵌合抗体、“精确制导”、“无限制”人源化抗体、全人源抗体几个阶段，以其来源特异性、征服癌症的作用的供应、针对性强、开发临床研究失败的风险较小的优势，在抗肿瘤领域发挥越来越重要的作用，未来治疗性抗体将朝着人源化和微型化发虽然国际大经济形势依旧低迷，但单克隆抗体抗肿瘤药物的增长并未放缓，尤其是在国外如火如荼蓬展。纵观市场，

勃发展，然而对于国内依然具有很高的技术门槛，其市场刚刚起步，主要依赖进口且技术与国际先进水平仍有较大差距。本文对利用单克隆抗体技术生产研发抗肿瘤药物的现状以及市场动态进行综述。

关键词：

单克隆抗体；抗肿瘤药物；市场动态；研究开发

文献标志码：A

7239（2011）04-0520-04文章编号：1004-中图分类号：R979．1

随着社会城市化、工业化的加速，环境污染物和

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［1］

的重大疾病之一。恶性肿瘤不仅严重威胁着人而且给家庭、社会、国家造成沉重的类的生命健康，

［2］

负担，干扰经济建设和社会发展。因此，抗肿瘤特效药物的研发一直受到医药及生物技术工作者的极大关注，成为生物制药的研究热点之一。在抗肿瘤药物的发展史上，最先发现的是微生物类药物。20世纪80年代中后期是抗肿瘤微生物药物研究和

［3］

发展工作颇为活跃的时期，但由于其毒副性较大，虽可采用单克隆抗体偶联靶向给药以减少毒副

作用，但仍不能满足人类对更完美药物的需求。1975年Kohler和Milstein在《nature》杂志上发表了“分泌预定特异性抗体融合细胞的持续培养”这一

［4］

划时代意义的著名论文，单克隆抗体从此进入了生物制药的研究范围，在免疫和抗体技术的研究中开辟了一个新时代。尤其是近几年来由于基因工程抗体技术的迅速发展，为抗体治疗肿瘤带来了新的

［5］

希望。

1

1．1

收稿日期：2011－04－14

作者简介：吴晓彤（1991－），女，河南南阳人，河南师范大学生物技术专业本科生。

通讯作者：唐超智（1980－），男，河南潢川县人，硕士，讲师，研究方向：肿瘤免疫。

欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉

单克隆抗体抗肿瘤药物研究进展及其市场动态

磊，唐超智

新乡453007）

摘要：单克隆抗体抗肿瘤药物被称为医学里程碑药物，其具有灵敏度高、特异性强、高效、低毒等特点，据预测将

克隆抗体药物一般包括2类，一是抗肿瘤单克隆抗

体，独立的单克隆抗体可直接启动生长抑制信号或或间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤的诱导凋亡，

活性；二是抗肿瘤单克隆抗体偶联物，或称免疫偶联“弹头”药物2物。免疫偶联物分子由单克隆抗体和

部分构成。单克隆抗体所针对的靶标通常为肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原或特定的受体。用作“弹头”的物质主要有3类，即放射性核素、药物和毒素；其与单克隆抗体连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。单克隆抗体药物的技术开发经历了鼠源单克隆抗体、人-鼠嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体几个阶段

［6］

。鼠源性单克隆

抗体由于有副反应、代谢快，除个别产品外，大多数逐渐退出市场。人源化及全人源单克隆抗体由于副反应小，在体内停留时间长，有利于治疗，近年来开发的单克隆抗体主要是人源化的单克隆抗体。1．2

单克隆抗体抗肿瘤药物优势单克隆抗体药物有3种独特的作用机制，分别为靶向效应、阻断效已显示出应和信号传导效应。尤其对于治疗肿瘤，

良好的前景。如果说传统的化学治疗是对恶性肿瘤“地毯式轰炸”，那么单克隆抗体就是征服癌症进行

“精确制导导弹”。在一定药物的配合下，的单克隆抗体靶向性将会更强，而且与传统化学治疗相比，单

副作用明显要小克隆抗体只是将癌细胞作为靶体，得多

［7］

单克隆抗体抗肿瘤药物分类及其优势

单克隆抗体抗肿瘤药物分类

目前，抗肿瘤单

。与多克隆抗体相比，单克隆抗体是单克隆

高化学上纯的同源抗体，而且单克隆抗来源特异性、

体至少在理论上是可以持续的“无限制”的供应，这

样就减少了不同动物个体所获得多克隆抗体始终有

［8］

差别的不利因素。对于具有抗药性的肿瘤细胞，170单克隆抗体药物表现出良好的杀伤力，如抗P-糖蛋白单克隆抗体构成的免疫毒素对于具有多抗药

性的肿瘤细胞可显示选择性杀伤作用。且单克隆抗体药物开发风险小，相比化学药物和微生物类药物，每一次失败都付出极大的代价，而单克隆抗体药物由于针对性强，开发临床研究失败的风险较小。

治疗指征是B细胞性慢性淋巴细源化单克隆抗体，

胞白血病，对T细胞性幼淋巴细胞白血病也有治疗

［13］

作用。（4）抗CD20抗体。最近批准的3个CD20抗体有：利妥昔单克隆抗体，适用于复发或化

学治疗抵抗性B淋巴细胞型的非何杰金淋巴瘤；替伊莫单克隆抗体，是世界上第1个放射性标记的单克隆抗体，用于治疗难治复发B细胞非何杰金淋巴瘤；托西莫单克隆抗体或131I标记托西莫单克隆抗体，具有抗肿瘤和放射免疫治疗功能。（5）抗表皮

有2个抗表皮生生长因子受体单克隆抗体。最近，

长因子受体单克隆抗体被批准用于治疗癌症，西妥

昔单克隆抗体和帕尼单克隆抗体。有25%～80%的结直肠癌出现上皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）过表达，而EGFR是穿膜受体，具有酪氨酸激酶活性。除了上面介绍的9个单克隆抗体外，还有大量的单克隆抗体仍在研究［14］中。

2

2．1

单克隆抗体抗肿瘤类药物新药研制状况

单克隆抗体来源的抗肿瘤类药物经典品种在单克隆抗体抗肿瘤药物的发展中，出现了一系列

经典品种：（1）利妥昔单克隆抗体是全球第1个上

［9］

市的单克隆抗体药物。利妥昔单克隆抗体是抗体类药物中的主要品种，占据了全球抗体市场份额

该品由Genentech公司与罗氏公司共同开的30%，

“美罗华”，发上市，商品名为年销售额超过33亿美

元，主要用于治疗复发性、顽固性低度或滤泡性非何杰金淋巴瘤，目前该药也被批准用于类风湿性关节［10-11］

。（2）曲妥珠单克隆抗体是单克隆抗体高增炎

长的典型代表。曲妥珠单克隆抗体是信号传导抑制用于治疗乳腺癌。2006年，商品名为“赫赛汀”药，

的曲妥珠单克隆抗体销售额为18．1亿瑞士法郎，比上年同期增长了105%，成为高增长药物的典型代表。（3）贝伐单克隆抗体是疗效较好的人源抗体。贝伐单克隆抗体是首个上市的人源化血管内皮生长

VEGF）单克因子（vascularendothelialgrowthfactor，隆抗体，临床疗效好

［12］

3

单克隆抗体抗肿瘤药物的国内外生产动

态及市场分布

单克隆抗体抗肿瘤药物国内外生产动态

3．1

虽

然单克隆抗体抗肿瘤药物在国外发展得如火如荼，但是对于国内来说仍具有很高的技术门槛。首先，国内开发的单克隆抗体在人源化程度上落后于国［15］外，发达国家开发的单克隆抗体大部分都是人源化及全人源单克隆抗体，而国内目前上市的多为鼠源单克隆抗体，正在开发的有嵌合抗体及人源化抗体。其次，国内很多实验室，真核细胞抗体表达量都

－1

在1mg·L以下，很难用于生产，仅个别实验室在

。临床前试验显示，抗VEGF

治疗与化学治疗药物相结合可以增强抗肿瘤作用，但贝伐单克隆抗体增强化学治疗疗效的机制尚不完

全清楚。目前认为，肿瘤的血管排列是无序且无规则的，低剂量抗VEGF治疗可以使肿瘤血管“规范

，化”降低肿瘤内部的压力，使得药物能更好地输送至肿瘤组织，继而达到最佳抗肿瘤作用。因此，贝伐单克隆抗体与化学治疗药物联用疗效更佳。2．2

单克隆抗体来源的抗肿瘤类药物研究发展状况及新进展随着科技发展，单克隆抗体技术成熟，一大批新药也在研究发展进程中：（1）抗人表皮生

2（humanepidermalgrowthfactorrecep-长因子受体-tor-2，HER-2）抗体———曲妥珠单克隆抗体，全球第1个被批准用于治疗转移性乳腺癌和早期乳腺癌的HER-2单克隆抗体，2阳性被广泛应用于各期HER-——吉妥珠单克乳腺癌的治疗。（2）抗CD33抗体—隆抗体奥唑米星，是人源化的Ig4单克隆抗体，作用靶标是CD33，用于CD33阳性急性骨髓白血病的治

——阿妥珠单克隆抗体是人疗。（3）抗CD52抗体—

对载体进行改造后，抗体表达量达到60～

100mg·L－1，而在发达国家，抗体的表达水平一般

－1－1为100～4000mg·L，往往达到1g·L水平。最后，国内的哺乳动物细胞培养放大工艺还未解决，

我国动物细胞培养规模普遍在80L以下，个别抗体及疫苗生产达到500L，培养方式大多采用微载体培养，连续灌流和流加培养产业化工艺尚在形成之中，在国外单克隆抗体药物生产一般都使用2000～10000L、甚至15000L发酵罐生产。目前，国内形成了北京、上海、西安等抗体药物的产业化基地。北京基地以北京百泰生物技术公司和北京天广实生物技术有限公司等为主形成；上海基地以上海中信国健药业有限公司等为主形成；西安基地由第四军医大学和成都华神集团合作形成。这都将为我国单克隆抗体等生物工程产品提供强大的技术支持和竞争力，为与国际发达国家单克隆抗体药物生产研发抗衡。

·522·3．2

新乡医学院学报http：//www．xxyxyxb．com2011年第28卷

单克隆抗体抗肿瘤药物国内外市场分布在2007年，全球抗体药物已占整个生物技术药物市场份额的34．4%。尽管国际大经济形势依旧低迷，但单克隆抗体药物在2010年的增长并未放缓。全球治疗用单克隆抗体的销量达到440亿美元，而2009年和2008年分别为400亿美元和370亿美元。如果再加上100亿美元单克隆抗体诊断和研究试剂，那么总的单克隆抗体市场已达到550亿美元。而抗肿瘤药物则作为其中一大项，与治疗关节炎的单克隆抗体药物一并占整个单克隆抗体药物2010年度市场75%的份额。在国家和地区的分布中，美国和欧洲市场仍将构成单克隆抗体药物的主要市场，增长空间仍然很大。在单克隆抗体药物领域里，毋庸置疑罗氏是最大的赢家，其收购基因泰克后确立了在单克隆抗体开发中的全球领先地位，这具有重大

在罗氏获得了有前途的单克隆抗体产品管线影响，

的同时，其他大的制药公司已经不能获得拥有与基因泰克公司类似规模及技术的合作伙伴。在上市销售产品方面来看，到2009年底，中国食品药品监督

7个是管理局共批准了14个单克隆抗体药物上市，7个是在中国研发的。从国内2005国外进口产品，

年单克隆抗体销售额来看，单克隆抗体市场分布在抗肿瘤药物抗肿瘤和抗移植后排异反应2大领域，占比61．2%，其中利妥昔单克隆抗体占所有单克隆抗体销售额49．1%的份额。在全国16大城市中，广州是最大的抗体药物市场，占有总市场份额的30%，其次是北京和上海，分别占有份额为22%和15%。在这3大市场上，利妥昔单克隆抗体的用药金额占据绝对优势，份额均在50%～60%。

要途径是使鼠源性单克隆抗体人源化或研制完全的

人源抗体以减轻单克隆抗体的毒副作用。现在以欧美为代表的发达国家已经向全人源抗体研究投［17］

所以，免疫医学方面在未来将进一步提升。产，

（5）在药理学方面，主要是肿瘤的药量不足，单克隆

［18］

抗体药物进入肿瘤细胞会遭到很多因素的阻碍。由于偶联物是异体蛋白，会被网状内皮系统摄取，有

脾和骨髓；偶联物是大分子物相当数量将积聚于肝、

通过毛细血管内皮层及穿透肿瘤细胞外间隙均质，

［19］

受到限制。（6）半衰期较短，不利于其生物学效应的发挥

［20］

。

5小结

我国单克隆抗体抗肿瘤药物从无到有，其市场规模每年以50%以上的速度递增，并在医药市场上发挥越来越重要的作用。虽然经过20多年的发展，已经实现了从基础研究到产业化的跨越，但是单克隆抗体在我国市场仍属高端产品，其市场应该说才刚刚起步，主要依赖进口，且技术与国际先进水平仍有较大差距，特别是中下游技术。从已上市的抗体

未来治疗性抗体朝着人源化和微型药物不难看出，

化发展，结合二者优点能最大程度地克服鼠单克隆

抗体的缺陷，使抗体药物得到更进一步的应用。总而言之，尽管单克隆抗体抗肿瘤药物市场在我国还较为年轻，但蕴藏着巨大的发展空间。

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4单克隆抗体抗肿瘤类药物的不足之处

虽然单克隆抗体药物目前已取得很大的成功，

但仍然有许多难以克服的问题：（1）抗体药物的研发和投产资金需求大，医药企业难以进入。目前中国单克隆抗体类药进入临床应用的制药企业不超过10家，而实现产业化的仅有北京百泰生物和上海中信国健2家。（2）单克隆抗体的专利保护弱、法规不完善，只要针对同一抗原决定簇，单克隆抗体就会具有相似的疗效。但针对同一个抗原决定簇，单克隆抗体的结构可以有成百上千种选择，因此，治疗性抗体很难用专利保护。（3）抗体靶抗原的不确定性以及抗体自身的抗原性是主要问题之一。由于人们对很多存在于靶细胞和组织上靶抗原的确切分布和功能并不完全了解，从而出现临床应用的很多不确定性，由此产生安全问题，而这一点在免疫疾病的抗

［16］

体治疗中表现尤为突出。（4）在免疫学方面，主

第4期吴晓彤，等：单克隆抗体抗肿瘤药物研究进展及其市场动态

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（本文编辑：李常艳）

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