７０
云南中医中药杂志２０１０年第３１卷第７期
・文献综述・
丹参酮ⅡＡ抗肿瘤作用研究进展
孙兆卿，王寿福
（山东省乳山市慢性病医院，山东乳山２６４５００）
关键词：丹参酮ⅡＡ；抗肿瘤；研究进展中图分类号：Ａ
文献标识码：Ｒ２８５．６
子、癌基因和抑癌基因等相关，特别与分化密切相关的２３条差异表达基因中，５条上调的分化相关基因主要通过影响细胞物质代谢发挥作用，而１８条下调的分化相关基因可能主要通过降低转录和翻译相关基因的表达，抑制细胞骨架蛋白表达，
丹参酮ⅡＡ是具有活血化瘀作用的中药丹参的主要有效成分，具有天然抗氧化作用。临床在心脑血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病等方面应用广泛，近几年研究发现丹参酮ⅡＡ对多种肿瘤细胞具有杀伤、诱导分化和凋亡等作用。可使病情改善、肿块缩小、生存期延长。因此，丹参酮ⅡＡ作为抗肿瘤药物具有较好的临床应用前景，本文就丹参酮ⅡＡ抗肿瘤作用的研究进展综述如下。
１
文章编号：１００７－－２３４９（２０１０）０７－－００７０－－０３
抑制细胞分裂使细胞退出周期循环等机制诱导细胞分化。丹
参酮ⅡＡ作用于Ｎ＆细胞后，可使№细胞复制和转录活动
明显降低，细胞骨架合成和活动减少，细胞增殖能力降低，从而抑制其增殖、诱导其分化。２对肝癌的影响
钟氏等［３１分析了丹参酮ⅡＡ作用后的ＨｅｐＣＪ２细胞周期变化，发现丹参酮ⅡＡ能使ＨｅｐＧ２细胞周期进程停滞于Ｇ０／Ｇ，期，分析ＧＩ亚峰值变化趋势发现部分阻滞后的细胞被诱导走向凋亡，并且这一变化趋势也有剂量依赖性。王氏等［４］运用纳米技术，采用乳化溶剂挥发法将丹参酮ⅡＡ制成平均粒径平均为（１９２士３２．５）ｎｍ的丹参酮ⅡＡ纳米新剂型，研究发现丹参酮ⅡＡ纳米与等剂量丹参酮ⅡＡ相比，对小鼠肝癌肿瘤生长抑制更明显，生存期更长，且丹参酮ⅡＡ纳米随剂量增加其抗癌效果越明显。并且丹参酮ⅡＡ纳米组细胞凋亡增加，ＣｙｃｌｉｎＥ表达下降。而在其另一个研究［ｓ］认为丹参酮ⅡＡ治疗肝癌的机制与诱导肝癌细胞凋亡、阻滞肝癌细胞于Ｇ０／Ｇ期有关，通过ｐ３８ＭＡＰＫ信号转导上调Ｆａｓ、Ｃａｓｐａｓｅ一３ｍＲＮＡ是诱导肝癌细胞凋亡的重要机制之一。田氏等‘６３研
对血液系统疾病的影响
李氏等［１］通过研究发现经丹参酮ⅡＡ治疗后免疫性血管
炎血管的病理损害有明显减轻。从而认为丹参酮ⅡＡ治疗可能通过抑制核细胞和基质细胞，减少血小板的形成及活性，从而减轻炎症的病理损害。杜氏等［ｚ］通过应用基因表达谱芯片检测并分析了丹参酮ⅡＡ诱导人急性早幼粒细胞白血病细胞（ＮＢ４）细胞分化后基因表达谱的变化，发现经０．５ｍｇ／Ｌ丹参酮ⅡＡ诱导分化处理７２ｈ的Ｎ＆细胞，有１８３条差异表达基因，其中，６９条基因表达明显下调，１１４条基因表达明显上调，这些基因与细胞分化、细胞凋亡、周期调控、ＤＮＡ转录、ＤＮＡ损伤／修复、蛋白转运、信号传导、核受体、细胞因子和生长因
３结论
此复方制剂药味较少，上述方法试验均能达到重复性好，专属性强，阴性对照无干扰，故可用于该制剂的质量控制。实验中曾对山楂薄层色谱进行ＴＬＣ鉴别研究发现，有阴性干扰。主要是由于制剂中丹参含有山楂的主要成分熊果酸，因此用ＴＬＣ法不能将两者区别，故山楂项鉴别有待进一步研究。
参考文献：
［１］国家药典委员会．中华人民共和国药典［Ｍ］．一部．北京：化学工
业出版社，２００５．
１．样品ｚ．三七皂苷Ｒ１、人参皂苷Ｒｂｌ、人参皂苷Ｒｍ
混合对照品３．三七阴性对照
圈２三七的ＴＬＣ田
（收稿日期：２０ｌＯ—０５—１４）
万方数据
２０１０年第３１卷第７期云南中医中药杂志
７１
究发现肝癌ＨｅｐＣｎ细胞中ＤＮＭＴ，基因表达明显增高，而经丹参酮ⅡＡ处理后ＤＮＭＴｔ基因表达显著降低，且具有剂量依赖性。虽然其作用还是远低于对照药物甲基化转移酶抑制剂５一脱氧杂氮胞苷。但仍表明ＤＮＡ去甲基化作用可能是丹参酮抗肿瘤的机制之一。同时认为５一脱氧杂氮胞苷作为ＤＮＡ去甲基化制剂用于重新恢复被抑制的生长调控基因表达，但细胞毒性以及本身潜在的致癌风险使其临床应用受到考验，因此在众多抗肿瘤中药中筛选ＤＮＡ去甲基化有效成分可为临床提供更多可供选择的抗癌瘤治疗药物。符氏等［７］观察到丹参酮ⅡＡ抑制血管内皮生长因子表达的效果与选择性环氧合酶一２抑制剂尼美舒利相当（Ｐ＞Ｏ．０５）。因此推测丹参酮ⅡＡ也有可能通过环氧合酶一２途径间接下调ＶＥＧＦ的表达，从而实现抗肿瘤作用。３对肺癌的影响
细胞粘附分子ＣＤ４４是一种多功能细胞表面跨膜糖蛋白。其中ＣＤ４４Ｖ６在非小细胞肺癌转移淋巴结中呈高表达。黄氏等［８１通过研究认为丹参酮ⅡＡ抑制肺腺癌细胞Ａ５４９的ＣＤ４４Ｖ６表达，并随药物浓度增大，作用时间延长而增强。胡氏等［９］通过研究发现经过相应浓度丹参酮ⅡＡ作用后，细胞中Ｃ—ｍｙｃ和ｂｃｌ—２基因的ＲＮＡ水平下降。从而认为丹参酮ⅡＡ通过调节ｂｃｌ一２和Ｃ—ｍｙｃ基因的转录，抑制了肺癌细胞株ＮｃＩ—Ｈ４６０细胞的恶性增殖促使其凋亡。何氏等［１０］通过研究发现人肺癌ＳＰＣ—Ａ一１细胞经丹参酮ⅡＡ处理后，电镜观察可见多量凋亡细胞。流式细胞仪检测：丹参酮组凋亡指数显著高于顺铂组及对照组，而与维甲酸组比较无显著性差异。丹参酮组促凋亡基因ｐ５３、Ｆａｓ、Ｂａｘ表达水平明显升高，而凋亡抑制基因Ｂｃｌ—２的表达水平则显著降低。从而认为丹参酮ⅡＡ具有诱导肺癌ＳＰＣ—Ａ一１细胞凋亡的作用，其分子机理可能是上调ｐ５３、Ｂａｘ、Ｆａｓ及下调Ｂｃｌ一２的表达。单纯疱疹病毒胸苷激酶基因（ＨＳＶ—ＴＫ／ＧＣＶ）系统的特点是对肿瘤细胞的直接杀伤效果显著，宋氏等［１１］用逆转录病毒感染肿瘤细胞Ｈ４４６细胞，筛选出含ＴＫ基因的Ｈ４４６细胞（Ｈ４４６／ＴＫ）。用丙氧鸟苷（ＧＣＶ）及丹参酮ⅡＡ处理不同比例混合的Ｈ４４６、Ｈ４４６／ＴＫ细胞。发现Ｈ４４６／ＴＫ细胞对ＧＣＶ的敏感性明显高于Ｈ４４６细胞，并存在旁观者效应；丹参酮ⅡＡ与ＧＣＶ共同作用下的肿瘤细胞对ＧＣＶ的敏感性大大增强，在不同比例混合的Ｈ４４６、Ｈ４４６／ＴＫ细胞中，加入丹参酮ⅡＡ组和不加丹参酮组相比较，其存活率有显著性差异（Ｐ＜Ｏ．０５）。从而认为ＴａｎⅡＡ能显著增强ＨＳＶ—ＴＫ／ＧＣＶ系统的旁观者效应而达到减少药物用量，并达到使宿主对ＧＣＶ的敏感性增加的效果。４对胃癌的影响
宋氏等【１２］通过研究发现：低氧条件下，丹参酮ⅡＡ抑制低痒培养下人胃癌ｓＧＣ７９０１细胞增殖并诱导其凋亡，并呈剂量、时间依赖。这种作用可能与其抑制低氧诱因一１ａ蛋白表
万方数据
达有关。叶氏等［１３］通过观察发现丹参酮ⅡＡ能有效抑制人胃
癌脉Ｎ一４５细胞的生长，并具有明显的时间和剂量依赖性。
丹参酮ⅡＡ可能通过降低人胃癌ＭＫＮ－－４５细胞整合素８１和基质金属蛋白酮一７ｍＲＮＡ的表达，而抑制肿瘤细胞增殖。杨氏［１蚰通过实验研究发现：丹参酮ⅡＡ对胃癌细胞的生长、Ｐ５３和血管生长因子及其受体的表达有抑制作用。周氏等［１５］研究发现：经丹参酮ⅡＡ作用后的肿瘤细胞体积缩小，表面出现粗大的突起，细胞器肿胀，核固缩，染色质边集于核膜下，形成新月形小体，核膜消失或突起．核质浓缩，发生碎裂，形成凋亡小体，呈早中期的凋亡表现的细胞数明显增多。在凋亡晚期。可见膜包裹的内含细胞器和细胞核碎片的凋亡小体。从而认为丹参酮ⅡＡ对体外培养的ＳＧｃ一７９０１人胃腺癌细胞的生长有明显的抑制作用和诱导凋亡的作用，呈时间依赖性，其可能的机制为ＴａｎⅡＡ可将细胞阻滞于Ｇｏ／Ｇ１期，使其不能进入Ｓ期。５对乳腺癌的影响
敬氏等Ｌ１６］用丹参酮ⅡＡ处理人ＥＲ阴性乳腺癌细胞
（ＭＤＡ—ｍ一２３１）发现：丹参酮ⅡＡ对ＭＤＡ—ＭＢ一２３１细
胞增殖有明显的抑制作用，并呈时间一剂量一效应关系，２５、
５０、１００
ｎｇ／ｍＬ，丹参酮ⅡＡ可以明显抑制肿瘤细胞克隆形成，
亦具有剂量一效应关系。提示丹参酮ⅡＡ对ＥＲ阴性乳腺癌的抗癌活性可能与抑制癌细胞增殖和ＤＮＡ合成，并诱导其凋
亡有关。通过流式细胞术和Ｉ汀一ＰＣＲ检测进一步发现丹参
酮ⅡＡ处理使ＭＤＡ—ＭＢ一２３１细胞凋亡指数和Ｇｏ／Ｇｌ期细胞数增加（Ｐ＜０．０１），ＡＤＰＲＴＬｌ、ＣＹＰｌＡ］ｍＲＮＡ表达增强
（Ｐ＜Ｏ．０５）。表明丹参酮ⅡＡ对ＭＤＡ一船一２３１细胞的增
殖抑制和凋亡诱导作用可能与上调ＡＤＰＲＴＬｌ、ＣＹＰｌＡｌ基因表达有关。１００
ｎｇ／ｍＬ丹参酮ⅡＡ处理ＭＤＡ—ｍ一２３１细
胞７２ｈ后，ＢＣＲＰ／ＡＢＣⅪ２ｍＲＮＡ表达降低，为对照组的０．４４倍，提示丹参酮ⅡＡ通过下调ＢＣＲＰ／ＡＢＣＧ２基因表达可能具有逆转ＥＲ阴性乳腺癌细胞多耐药性的作用。张氏等Ｌ１７］研究发现丹参酮ⅡＡ体外对ＥＲ阳性乳腺癌细胞ＭｃＦ一７和ＥＲ
受体阴性乳腺癌细胞加Ａ—ＭＢ一２３１具有生长抑制、诱导
凋亡的作用，其作用机理可能与抑制ＤＮＡ合成有关，而与Ｐ５３、ＣｅｒＢｂ－－２和Ｂｃｌ～２的表达水平无关。杜氏等【１８０研究发现：经一定浓度丹参酮ⅡＡ处理后雌激素受体（ＥＲ）阳性人乳腺癌（ＭＣＦ一７）细胞形态改变，接近正常上皮细胞形态；丹参酮ⅡＡ对ＭＣＦ一７细胞增殖抑制作用具有明显的剂量一时间依赖关系；对ＭＣＦ～７细胞增殖具抑制作用；可上调增殖、分
化相关基因ＥＲａ、咖２３—１、ｃ—ｌｏｓ的表达，下调ｃ—ｍｙｃ的表
达。可能通过调控细胞增殖和分化相关基因的表达来逆转肿瘤细胞的恶性表型。６对骨肉瘤的影响
郑氏等Ｌ１９１应用细胞培养、流式细胞仪检测及免疫细胞化学等技术研究中药有效成分丹参酮ⅡＡ对人成骨肉瘤（ＭＧ—
７２
云南中医中药杂志２０１０年第３１卷第７期
６３）细胞增殖抑制作用。实验结果显示，丹参酮ⅡＡ处理ＭＧ－－６３细胞后，细胞增殖活动受到抑制，抑制率为５２．１０％，细胞倍增时间由对照组的４８ｈ延长至６５ｈ；细胞发生Ｇｏ／Ｇ，期阻滞，Ｇｏ／Ｇ期细胞比例由对照组的４７．５％上升到５９．５％，Ｓ期细胞比例则由对照组的２０．ｏ％下降至９．Ｏ％；并出现细胞形态规则、大小趋于一致、细胞体积增大、核质比例
减小等变化；ＭＧ－－６３细胞增殖分化调控相关的癌基因ｃ一｛ｏｓ和ｃ—ｎ巧ｒｃ表达活性降低。７对胆管癌细胞的影响
齐氏等［２０］通过研究发现与对照组相比，丹参酮ⅡＡ以剂量依赖的方式抑制胆管癌细胞的生长，１一１０ｇｇ／ｍＬ丹参酮ⅡＡ作用７２ｈ后，ＳｕｒｖｉｖｉｎｍＲＮＡ水平均受到显著抑制（Ｐ＜０．０５），５ｐ－ｇ／ｍＬ以上剂量组抑制具有显著统计学差异（Ｐ＜０．０１）。从而认为在体外丹参酮ⅡＡ能够抑制人肝内胆管癌细胞株ＨＣＣＣ一９８１０Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的表达，这可能是丹参酮ⅡＡｎ制其生长的机制之一。８对其他肿瘤细胞的影响
祝氏等［２１１通过研究发现丹参酮ⅡＡ对人卵巢癌Ａ２７８０细胞有明显的增殖抑制和诱导凋亡的作用，且其作用呈时间一剂量依赖性。卢氏等［ｚ２］研究发现不同浓度的丹参酮ⅡＡ均能抑制人喉癌细胞Ｈｅｐ一２生长，并有明显的时间和剂量依赖性；流式细胞仪检测不同浓度丹参酮ⅡＡ作用４８ｈ后的细胞凋亡率增高，与对照组比较差异均有统计学意义。沈氏等［２３３研究发现丹参酮ⅡＡ对ＨｅＬａ宫颈癌细胞增殖的抑制作用呈剂量依赖性；它能促使ＨｅＬａ细胞发生凋亡；用药４８ｈ后Ｂｃｌ一２基因ｍＲＮＡ的表达水平明显降低，而ｂａｘ基因的表达则无明显变化。其他对胶质瘤均有抑制作用。
综上所述，活血化瘀中药丹参的有效成分丹参酮可通过抑制肿瘤细胞增殖和ＤＮＡ合成、诱导肿瘤细胞分化和凋亡、影响肿瘤细胞基因表达及端粒酶活性、影响ｃａｓｅｐａｓｅ蛋白和膜表面蛋白等机制。对肿瘤细胞产生杀伤、诱导分化和凋亡、抑制侵袭和转移等作用。为中药的广泛应用开辟了新的途径。同时，对于具体作用机制有待于进一步研究。
参考文献：
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（收稿日期：２０１０－－０１—１８）
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云南中医中药杂志２０１０年第３１卷第７期
・文献综述・
丹参酮ⅡＡ抗肿瘤作用研究进展
孙兆卿，王寿福
（山东省乳山市慢性病医院，山东乳山２６４５００）
关键词：丹参酮ⅡＡ；抗肿瘤；研究进展中图分类号：Ａ
文献标识码：Ｒ２８５．６
子、癌基因和抑癌基因等相关，特别与分化密切相关的２３条差异表达基因中，５条上调的分化相关基因主要通过影响细胞物质代谢发挥作用，而１８条下调的分化相关基因可能主要通过降低转录和翻译相关基因的表达，抑制细胞骨架蛋白表达，
丹参酮ⅡＡ是具有活血化瘀作用的中药丹参的主要有效成分，具有天然抗氧化作用。临床在心脑血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病等方面应用广泛，近几年研究发现丹参酮ⅡＡ对多种肿瘤细胞具有杀伤、诱导分化和凋亡等作用。可使病情改善、肿块缩小、生存期延长。因此，丹参酮ⅡＡ作为抗肿瘤药物具有较好的临床应用前景，本文就丹参酮ⅡＡ抗肿瘤作用的研究进展综述如下。
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文章编号：１００７－－２３４９（２０１０）０７－－００７０－－０３
抑制细胞分裂使细胞退出周期循环等机制诱导细胞分化。丹
参酮ⅡＡ作用于Ｎ＆细胞后，可使№细胞复制和转录活动
明显降低，细胞骨架合成和活动减少，细胞增殖能力降低，从而抑制其增殖、诱导其分化。２对肝癌的影响
钟氏等［３１分析了丹参酮ⅡＡ作用后的ＨｅｐＣＪ２细胞周期变化，发现丹参酮ⅡＡ能使ＨｅｐＧ２细胞周期进程停滞于Ｇ０／Ｇ，期，分析ＧＩ亚峰值变化趋势发现部分阻滞后的细胞被诱导走向凋亡，并且这一变化趋势也有剂量依赖性。王氏等［４］运用纳米技术，采用乳化溶剂挥发法将丹参酮ⅡＡ制成平均粒径平均为（１９２士３２．５）ｎｍ的丹参酮ⅡＡ纳米新剂型，研究发现丹参酮ⅡＡ纳米与等剂量丹参酮ⅡＡ相比，对小鼠肝癌肿瘤生长抑制更明显，生存期更长，且丹参酮ⅡＡ纳米随剂量增加其抗癌效果越明显。并且丹参酮ⅡＡ纳米组细胞凋亡增加，ＣｙｃｌｉｎＥ表达下降。而在其另一个研究［ｓ］认为丹参酮ⅡＡ治疗肝癌的机制与诱导肝癌细胞凋亡、阻滞肝癌细胞于Ｇ０／Ｇ期有关，通过ｐ３８ＭＡＰＫ信号转导上调Ｆａｓ、Ｃａｓｐａｓｅ一３ｍＲＮＡ是诱导肝癌细胞凋亡的重要机制之一。田氏等‘６３研
对血液系统疾病的影响
李氏等［１］通过研究发现经丹参酮ⅡＡ治疗后免疫性血管
炎血管的病理损害有明显减轻。从而认为丹参酮ⅡＡ治疗可能通过抑制核细胞和基质细胞，减少血小板的形成及活性，从而减轻炎症的病理损害。杜氏等［ｚ］通过应用基因表达谱芯片检测并分析了丹参酮ⅡＡ诱导人急性早幼粒细胞白血病细胞（ＮＢ４）细胞分化后基因表达谱的变化，发现经０．５ｍｇ／Ｌ丹参酮ⅡＡ诱导分化处理７２ｈ的Ｎ＆细胞，有１８３条差异表达基因，其中，６９条基因表达明显下调，１１４条基因表达明显上调，这些基因与细胞分化、细胞凋亡、周期调控、ＤＮＡ转录、ＤＮＡ损伤／修复、蛋白转运、信号传导、核受体、细胞因子和生长因
３结论
此复方制剂药味较少，上述方法试验均能达到重复性好，专属性强，阴性对照无干扰，故可用于该制剂的质量控制。实验中曾对山楂薄层色谱进行ＴＬＣ鉴别研究发现，有阴性干扰。主要是由于制剂中丹参含有山楂的主要成分熊果酸，因此用ＴＬＣ法不能将两者区别，故山楂项鉴别有待进一步研究。
参考文献：
［１］国家药典委员会．中华人民共和国药典［Ｍ］．一部．北京：化学工
业出版社，２００５．
１．样品ｚ．三七皂苷Ｒ１、人参皂苷Ｒｂｌ、人参皂苷Ｒｍ
混合对照品３．三七阴性对照
圈２三七的ＴＬＣ田
（收稿日期：２０ｌＯ—０５—１４）
万方数据
２０１０年第３１卷第７期云南中医中药杂志
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究发现肝癌ＨｅｐＣｎ细胞中ＤＮＭＴ，基因表达明显增高，而经丹参酮ⅡＡ处理后ＤＮＭＴｔ基因表达显著降低，且具有剂量依赖性。虽然其作用还是远低于对照药物甲基化转移酶抑制剂５一脱氧杂氮胞苷。但仍表明ＤＮＡ去甲基化作用可能是丹参酮抗肿瘤的机制之一。同时认为５一脱氧杂氮胞苷作为ＤＮＡ去甲基化制剂用于重新恢复被抑制的生长调控基因表达，但细胞毒性以及本身潜在的致癌风险使其临床应用受到考验，因此在众多抗肿瘤中药中筛选ＤＮＡ去甲基化有效成分可为临床提供更多可供选择的抗癌瘤治疗药物。符氏等［７］观察到丹参酮ⅡＡ抑制血管内皮生长因子表达的效果与选择性环氧合酶一２抑制剂尼美舒利相当（Ｐ＞Ｏ．０５）。因此推测丹参酮ⅡＡ也有可能通过环氧合酶一２途径间接下调ＶＥＧＦ的表达，从而实现抗肿瘤作用。３对肺癌的影响
细胞粘附分子ＣＤ４４是一种多功能细胞表面跨膜糖蛋白。其中ＣＤ４４Ｖ６在非小细胞肺癌转移淋巴结中呈高表达。黄氏等［８１通过研究认为丹参酮ⅡＡ抑制肺腺癌细胞Ａ５４９的ＣＤ４４Ｖ６表达，并随药物浓度增大，作用时间延长而增强。胡氏等［９］通过研究发现经过相应浓度丹参酮ⅡＡ作用后，细胞中Ｃ—ｍｙｃ和ｂｃｌ—２基因的ＲＮＡ水平下降。从而认为丹参酮ⅡＡ通过调节ｂｃｌ一２和Ｃ—ｍｙｃ基因的转录，抑制了肺癌细胞株ＮｃＩ—Ｈ４６０细胞的恶性增殖促使其凋亡。何氏等［１０］通过研究发现人肺癌ＳＰＣ—Ａ一１细胞经丹参酮ⅡＡ处理后，电镜观察可见多量凋亡细胞。流式细胞仪检测：丹参酮组凋亡指数显著高于顺铂组及对照组，而与维甲酸组比较无显著性差异。丹参酮组促凋亡基因ｐ５３、Ｆａｓ、Ｂａｘ表达水平明显升高，而凋亡抑制基因Ｂｃｌ—２的表达水平则显著降低。从而认为丹参酮ⅡＡ具有诱导肺癌ＳＰＣ—Ａ一１细胞凋亡的作用，其分子机理可能是上调ｐ５３、Ｂａｘ、Ｆａｓ及下调Ｂｃｌ一２的表达。单纯疱疹病毒胸苷激酶基因（ＨＳＶ—ＴＫ／ＧＣＶ）系统的特点是对肿瘤细胞的直接杀伤效果显著，宋氏等［１１］用逆转录病毒感染肿瘤细胞Ｈ４４６细胞，筛选出含ＴＫ基因的Ｈ４４６细胞（Ｈ４４６／ＴＫ）。用丙氧鸟苷（ＧＣＶ）及丹参酮ⅡＡ处理不同比例混合的Ｈ４４６、Ｈ４４６／ＴＫ细胞。发现Ｈ４４６／ＴＫ细胞对ＧＣＶ的敏感性明显高于Ｈ４４６细胞，并存在旁观者效应；丹参酮ⅡＡ与ＧＣＶ共同作用下的肿瘤细胞对ＧＣＶ的敏感性大大增强，在不同比例混合的Ｈ４４６、Ｈ４４６／ＴＫ细胞中，加入丹参酮ⅡＡ组和不加丹参酮组相比较，其存活率有显著性差异（Ｐ＜Ｏ．０５）。从而认为ＴａｎⅡＡ能显著增强ＨＳＶ—ＴＫ／ＧＣＶ系统的旁观者效应而达到减少药物用量，并达到使宿主对ＧＣＶ的敏感性增加的效果。４对胃癌的影响
宋氏等【１２］通过研究发现：低氧条件下，丹参酮ⅡＡ抑制低痒培养下人胃癌ｓＧＣ７９０１细胞增殖并诱导其凋亡，并呈剂量、时间依赖。这种作用可能与其抑制低氧诱因一１ａ蛋白表
万方数据
达有关。叶氏等［１３］通过观察发现丹参酮ⅡＡ能有效抑制人胃
癌脉Ｎ一４５细胞的生长，并具有明显的时间和剂量依赖性。
丹参酮ⅡＡ可能通过降低人胃癌ＭＫＮ－－４５细胞整合素８１和基质金属蛋白酮一７ｍＲＮＡ的表达，而抑制肿瘤细胞增殖。杨氏［１蚰通过实验研究发现：丹参酮ⅡＡ对胃癌细胞的生长、Ｐ５３和血管生长因子及其受体的表达有抑制作用。周氏等［１５］研究发现：经丹参酮ⅡＡ作用后的肿瘤细胞体积缩小，表面出现粗大的突起，细胞器肿胀，核固缩，染色质边集于核膜下，形成新月形小体，核膜消失或突起．核质浓缩，发生碎裂，形成凋亡小体，呈早中期的凋亡表现的细胞数明显增多。在凋亡晚期。可见膜包裹的内含细胞器和细胞核碎片的凋亡小体。从而认为丹参酮ⅡＡ对体外培养的ＳＧｃ一７９０１人胃腺癌细胞的生长有明显的抑制作用和诱导凋亡的作用，呈时间依赖性，其可能的机制为ＴａｎⅡＡ可将细胞阻滞于Ｇｏ／Ｇ１期，使其不能进入Ｓ期。５对乳腺癌的影响
敬氏等Ｌ１６］用丹参酮ⅡＡ处理人ＥＲ阴性乳腺癌细胞
（ＭＤＡ—ｍ一２３１）发现：丹参酮ⅡＡ对ＭＤＡ—ＭＢ一２３１细
胞增殖有明显的抑制作用，并呈时间一剂量一效应关系，２５、
５０、１００
ｎｇ／ｍＬ，丹参酮ⅡＡ可以明显抑制肿瘤细胞克隆形成，
亦具有剂量一效应关系。提示丹参酮ⅡＡ对ＥＲ阴性乳腺癌的抗癌活性可能与抑制癌细胞增殖和ＤＮＡ合成，并诱导其凋
亡有关。通过流式细胞术和Ｉ汀一ＰＣＲ检测进一步发现丹参
酮ⅡＡ处理使ＭＤＡ—ＭＢ一２３１细胞凋亡指数和Ｇｏ／Ｇｌ期细胞数增加（Ｐ＜０．０１），ＡＤＰＲＴＬｌ、ＣＹＰｌＡ］ｍＲＮＡ表达增强
（Ｐ＜Ｏ．０５）。表明丹参酮ⅡＡ对ＭＤＡ一船一２３１细胞的增
殖抑制和凋亡诱导作用可能与上调ＡＤＰＲＴＬｌ、ＣＹＰｌＡｌ基因表达有关。１００
ｎｇ／ｍＬ丹参酮ⅡＡ处理ＭＤＡ—ｍ一２３１细
胞７２ｈ后，ＢＣＲＰ／ＡＢＣⅪ２ｍＲＮＡ表达降低，为对照组的０．４４倍，提示丹参酮ⅡＡ通过下调ＢＣＲＰ／ＡＢＣＧ２基因表达可能具有逆转ＥＲ阴性乳腺癌细胞多耐药性的作用。张氏等Ｌ１７］研究发现丹参酮ⅡＡ体外对ＥＲ阳性乳腺癌细胞ＭｃＦ一７和ＥＲ
受体阴性乳腺癌细胞加Ａ—ＭＢ一２３１具有生长抑制、诱导
凋亡的作用，其作用机理可能与抑制ＤＮＡ合成有关，而与Ｐ５３、ＣｅｒＢｂ－－２和Ｂｃｌ～２的表达水平无关。杜氏等【１８０研究发现：经一定浓度丹参酮ⅡＡ处理后雌激素受体（ＥＲ）阳性人乳腺癌（ＭＣＦ一７）细胞形态改变，接近正常上皮细胞形态；丹参酮ⅡＡ对ＭＣＦ一７细胞增殖抑制作用具有明显的剂量一时间依赖关系；对ＭＣＦ～７细胞增殖具抑制作用；可上调增殖、分
化相关基因ＥＲａ、咖２３—１、ｃ—ｌｏｓ的表达，下调ｃ—ｍｙｃ的表
达。可能通过调控细胞增殖和分化相关基因的表达来逆转肿瘤细胞的恶性表型。６对骨肉瘤的影响
郑氏等Ｌ１９１应用细胞培养、流式细胞仪检测及免疫细胞化学等技术研究中药有效成分丹参酮ⅡＡ对人成骨肉瘤（ＭＧ—
７２
云南中医中药杂志２０１０年第３１卷第７期
６３）细胞增殖抑制作用。实验结果显示，丹参酮ⅡＡ处理ＭＧ－－６３细胞后，细胞增殖活动受到抑制，抑制率为５２．１０％，细胞倍增时间由对照组的４８ｈ延长至６５ｈ；细胞发生Ｇｏ／Ｇ，期阻滞，Ｇｏ／Ｇ期细胞比例由对照组的４７．５％上升到５９．５％，Ｓ期细胞比例则由对照组的２０．ｏ％下降至９．Ｏ％；并出现细胞形态规则、大小趋于一致、细胞体积增大、核质比例
减小等变化；ＭＧ－－６３细胞增殖分化调控相关的癌基因ｃ一｛ｏｓ和ｃ—ｎ巧ｒｃ表达活性降低。７对胆管癌细胞的影响
齐氏等［２０］通过研究发现与对照组相比，丹参酮ⅡＡ以剂量依赖的方式抑制胆管癌细胞的生长，１一１０ｇｇ／ｍＬ丹参酮ⅡＡ作用７２ｈ后，ＳｕｒｖｉｖｉｎｍＲＮＡ水平均受到显著抑制（Ｐ＜０．０５），５ｐ－ｇ／ｍＬ以上剂量组抑制具有显著统计学差异（Ｐ＜０．０１）。从而认为在体外丹参酮ⅡＡ能够抑制人肝内胆管癌细胞株ＨＣＣＣ一９８１０Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的表达，这可能是丹参酮ⅡＡｎ制其生长的机制之一。８对其他肿瘤细胞的影响
祝氏等［２１１通过研究发现丹参酮ⅡＡ对人卵巢癌Ａ２７８０细胞有明显的增殖抑制和诱导凋亡的作用，且其作用呈时间一剂量依赖性。卢氏等［ｚ２］研究发现不同浓度的丹参酮ⅡＡ均能抑制人喉癌细胞Ｈｅｐ一２生长，并有明显的时间和剂量依赖性；流式细胞仪检测不同浓度丹参酮ⅡＡ作用４８ｈ后的细胞凋亡率增高，与对照组比较差异均有统计学意义。沈氏等［２３３研究发现丹参酮ⅡＡ对ＨｅＬａ宫颈癌细胞增殖的抑制作用呈剂量依赖性；它能促使ＨｅＬａ细胞发生凋亡；用药４８ｈ后Ｂｃｌ一２基因ｍＲＮＡ的表达水平明显降低，而ｂａｘ基因的表达则无明显变化。其他对胶质瘤均有抑制作用。
综上所述，活血化瘀中药丹参的有效成分丹参酮可通过抑制肿瘤细胞增殖和ＤＮＡ合成、诱导肿瘤细胞分化和凋亡、影响肿瘤细胞基因表达及端粒酶活性、影响ｃａｓｅｐａｓｅ蛋白和膜表面蛋白等机制。对肿瘤细胞产生杀伤、诱导分化和凋亡、抑制侵袭和转移等作用。为中药的广泛应用开辟了新的途径。同时，对于具体作用机制有待于进一步研究。
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（收稿日期：２０１０－－０１—１８）