改善中药口服生物利用度的剂型设计的研究_夏海建

改善中药口服生物利用度的剂型设计的研究

1，2111，2*

夏海建，张振海，姚冬冬，贾晓斌

（1. 南京中医药大学，江苏南京210046；

2. 江苏省中医药研究院国家中医药管理局中药释药系统重点研究室，江苏南京210028）

［摘要］化学药物存在生物利用度低的问题，中药也必然存在同样的问题，但是中药是多成分的集合体，其剂型设计必须符合中药的特点才能够改善中药的吸收利用。传统中药剂型以丸、散、膏、丹、汤为主，存在服药量大，疗效差等问题；随着中药现代化的进程，在中药新型制剂的研究方面取得了显著的成果，但是却不能使中医药理论和现代制剂理论有机融合，中药制剂的开发必然要考虑到中药的特点。该文从中药多组分的角度出发，采用多元化制剂技术，建立了中药多元释药系统。

［关键词］中药多组分；制剂技术；生物利用度；中药多元释药系统中医中药历史悠久，疗效确切的中药及方剂数量较多，但中药成分复杂，性质多样，绝大多数中药（复方）产生疗效的物质基础不明确限制了中药的发展。但目前大多数药物生物利用度较低，而高效长效的的剂型还停留在普通制剂，

制剂极少。因此，提高中药生物利用度在中药的研究中显得尤为重要。随着新型制剂的开发，通过制剂技术来提高药物而中药制剂是多组分的复的生物利用度得到了快速的发展，

合体，如何通过制剂技术来改善中药的生物利用度，目前还处于起步阶段。

按照中医的观点，指标成分的控制难以真正控制中药功效。中医辨证施治用的是药味而非某个化学成分。而中药“补气”、“活血”、“温里”、“发表”、“滋阴”、“健脾”等功的

效，是药材饮片或成药方剂内含物质群的整体作用结果。所以要控制中药的功效，不仅要针对某几种化学成分，必须对方剂的物质群整体予以控制。因此，根据中药自身多组分特点，应有针对性的选择合适的制剂技术对不同性质的组分进行设计以提高其吸收利用。本文在传统中药剂型的有效单复方、秘方、验方或其他方剂的基础上，以中医药理论技方、

术为指导，结合中药现代制剂技术，从物质基础组分的层次阐明改善组分性质，提高药物生物利用度。1

提高生物利用度的制剂技术

口服药物疗效的优劣即在体内吸收的多寡，是与药物的生物利用度紧密相关的。影响口服药物生物利用度的因素

很多

［1］

，从药物本身来说，生物利用度低的原因大致可以分

为以下3种：药物溶解度差，溶出速率较低；药物的胃肠道黏膜渗透性差，不易透过生物膜，或者有外排，肠菌代谢等原因；以及药物在体内消除较快。

基于药物的溶解度和溶出速率较少导致口服药物生物利用度低下的改进方法主要围绕在增加药物的表面积、提高如传统的成盐，增加药物的溶解度或2种手段联合应用等，

增溶剂、助溶剂等方法。除此之外，通过改变难溶性药物的分子结构，选用合适的载体和制剂技术改善其理化性质，提高其与胃肠道黏膜的亲和性和透过性等，也是改善其口服生物利用度的有效途径，如近代发展起来的超微粉碎技术、固体分散技术、分子包合技术、乳化技术等。

基于药物胃肠道黏膜渗透性较差，导致口服药物生物利用度低下的改进方法主要围绕在使用吸收促进剂及延长药如选择表面活性剂、制成胃物在胃肠道的滞留时间等方面，

滞留制剂等，一些在胃肠道特定部位主动吸收的药物尚可制成定位释药制剂。由于药物的消除大多都与药物的浓度成正比，因此减慢药物的释放，使血药浓度维持在相对较低的浓度可以减慢药物的消除速度，故对体内消除快速的药物，制成缓控释制剂可能可以提高生物利用度。1. 1

固体分散体技术

固体分散体是固体药物分散在固体载体中制成的高度分散体系，是药剂学中提高难溶性药物口服生物利用度的有效方法，通常是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形态，分散在另一种水溶性材料或难溶性、肠溶性载体材料中形成的。固体分散体可进一步制成各种剂型如颗粒剂、片剂、胶囊剂、栓剂、软膏剂及注射剂等，还可以制成滴丸剂。难溶性药物与适宜载体形成的固体分散体，可使药物具有很大的分散度，当与胃肠液接触后，药物的溶出速度加快，可促进药物的吸收，提高生物利用度。严菲等

［2］

［收稿日期］2013-03-06

［基金项目］江苏省中医药领军人才专项（2006）；江苏省中医药科技项目（LZ09061）［通信作者］［作者简介］

*

Tel ：（025）85608672，E-mail ：xi-贾晓斌，博士生导师，

aobinjia_nj@126. com

夏海建，硕士研究生，研究方向为中药药剂新剂型，

E-mail ：haij-1988@163. com

将黄芩素制备成固体分

散体后体外溶出度得到了较大的改善，大鼠体内生物利用度

·2911·

研究表明，黄芩素固体分散体与原料药相比，达峰时间缩短，达峰浓度提高，相对生物利用度为164%。1. 2

包合技术

药物作为客分子被包合后，提高稳定性，增加溶解度，影响药物的吸收和起效时间，可以防止挥发性成分挥发，掩盖调节释药速度，使液态药物粉末化，提高药药物的不良气味，

物的生物利用度。药物制剂中目前最常用的包合材料是环糊精，近年来环糊精衍生物由于其能够改善环糊精的某些性质，更有利于容纳客分子，研究和应用日趋增加。难溶性药药物分子被包含于环糊精分子空物与环糊精形成包合物后，

腔中，具有很高的分散度，同时由于环糊精的亲水性，使包合物具有良好的可润湿性，药物得到了增溶，其体外溶出特性和人体生物利用度得到改善1. 3

磷脂复合技术

某些药物与磷脂结合形成药物磷脂复合物可使药物的从而促进药物吸收进而理化性质如溶解性能发生显著改变，

增强药物的药理作用与疗效，延长药物作用时间，降低药物可使药物的脂溶不良反应。难溶性药物与磷脂形成复合物，

性显著增强，尽管药物在水中的溶解度并没有提高，但是由于磷脂与细胞膜的高度亲和性，可促进药物分子与细胞膜结合而促进吸收，提高药物的口服生物利用度。刘嘉等在大鼠体内有更好的吸收。1. 4

共研磨技术

共研磨技术是指将超细粉碎技术与包合技术或固体分散技术结合起来的一种新技术。通过降低药物结晶度、增加表面积、改善可润湿性等方法促进难溶性药物的溶出，是增加难溶性药物溶出速率的非常有效的途径。这种技术具有成本低廉、无毒无害及效果明显等特点简便易行、云等

［8］

［7］

［6］

［3-5］

2中药组分的生物药剂学分类

中药制随着对中药物质基础的深入研究和中药的发展，

对中药制剂的剂的研究对象从粗提取物发展到了组分层面，研究必然要考虑到中药多组分的特点和组分的性质

［12］

。中

药及复方物质基础各组分的化学性质不同，与单体成分具有是一个多成分的集合体。根据中药各相似之处又有所区别，

组分的性质，包括溶解性、渗透性、解离度和肝肠代谢，参考国际上生物药剂学分类系统尝试性提出。对于某一中药组分，如果各成分结构相似，性质相似且无明显性差异，即可将并通过简单数学拟合各组分的性质来表其归纳成统一组分，

征组分性质，进一步考察其生物药剂学性质；如果组分中各成分的生物药剂学性质差异明显，就不能简单的数学拟合各那可能需要将该复杂组分中多个成分性质来表征组分性质，

成分通过性质聚类分析按其相似程度分为若干个亚组分，再进一步对其亚组分性质进行研究归类。因此，在组分的溶解

［13］

可性和渗透性等性质以及美国FDA 推荐的BCS 基础上，

。

I 类为高溶解性、以将中药组分分为4类，高渗透性；II 类为高渗透性；III 类为高溶解性、低渗透性；IV 类为低低溶解性、

溶解性、低渗透性。其中I 类药物无生物利用度的问题，易于制成口服制剂；其他类药物的口服吸收均存在问题，生物利用度均不是很理想。但由于中药多组分的性质，同种方法并不能满足提高整体中药及复方的生物利用度。因此要根据组分的不同性质，选择合适的制剂技术来改善其生物药剂学性质，从而改善其整体生物利用度，见图1

。

成功

试验表明丹酚酸B 磷脂复合物制备了丹酚酸B 磷脂复合物，

。周海

利用技术制备青黛脂溶性提取物的固体分散体，有效

［9］

地提高了难溶药物的溶解度。储茂泉等用预胶化淀粉与

丹参酮共研磨，发现共研磨3h 的混合物中，丹参酮以无定形态或超微颗粒附着于载体表面。共研磨混合物的溶出度较丹参酮原料药有显著提高。1. 5

微乳、自微乳技术

微乳和自微乳化制剂近年来越来越受到重视，可以提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度。张新勇等收明显好于普通片剂和灯盏花素粉。姚静等

［11］

［10］

通

发现灯盏花素自微乳在肠吸过灯盏花素自微乳肠吸收实验，

制备川陈皮

图1Fig. 13

提高药物生物利用度制剂技术

The techniques to improve the bioavailability of drugs

素自微乳制剂，动物实验表明，川陈皮素自微乳制剂稳定，微乳对川陈皮素在大鼠小肠的吸收有明显的促进作用。微乳及自微乳作为一个给药系统具有广泛的应前景。微乳和自微乳技术可能兼有增加药物表面积、提高药物溶解度、促进药物吸收、提高药物生物利用度等多种作用，但在形成微乳时需要使用大量的对人胃肠道黏膜有损伤作用的表面活性限制了微乳技术的广泛使用。剂，

——中药多元释药系统改善中药生物利用度的剂型设计—

随着中药现代化的发展，当中药制剂发展到组分的层面上，就不能忽视中药多组分性质对制剂的影响。通过缓控释技术、固体分散技术、自乳化技术、磷脂复合物技术等多种手

·2912·

段改善组分的性质，增加其溶解性和渗透性，提高生物利用这也需要同一处方中含有多元化的制剂。度，

溶解性和渗透性是影响口服药物体内起效的关键核心问题，因此生物药剂学分类系统是连接生物药剂学基础研究与口服药物剂型设计的桥梁。对于I 类高溶解高渗透性药其口服生物利用度没有大的问题；对于II 类低溶解高渗物，

透性的组分关键要解决其低溶解度的问题，应选择合适的增溶技术或增加其表面积来改善组分的溶解性，提高药物溶出速率，如加入增溶剂，助溶剂及药物的微粉化化

［16］

［14-15］

葛根素黄酮组分、丹参酚酸组分、川芎酚酸组分设计成速释使其使能够迅速释放以达指标，用于保护心肌细胞的单元，

使其能够缓慢释放持久保护心丹参酮组分设计成缓释单元，

肌细胞，两者速效与长效结合达到标本兼治的目的，见图2。通脉微丸多元释药系统的释药特性表明多元系统中各释药单元之间溶出无相互影响

。

或纳米

。除此之外，选用合适的载体也能改善组分溶解性，提

［17-20］

［21，22］

、、包合技术

［23-24］

高口服生物利用度，如固体分散技术乳化、微乳化和自微乳化技术

等；对于III 类高溶解低渗

可使用吸收促透性的组分关键是要解决其低渗透性的问题，

进剂来提高药物通过肠黏膜吸收的能力。目前研究较多的吸收促进剂主要包括生物黏附性高分子聚合物如壳聚糖及其衍生物

［25］

［26-27］

、、卡波姆表面活性剂、胆酸盐、脂肪酸及其

盐等。此外，也可以采用磷脂复合物技术或是设计脂类制剂如制成磷脂复合物来包载水溶性的中药组分，固体脂质纳米粒

［30-33］

［28-29］

、脂质体、

、微乳等，从而改善组分的渗透性；对于

IV 类低溶解低渗透性组分，用同一种制剂技术同时解决IV 类组分药物的溶解性和渗透性比较困难，因此可以将不同的同时改善其溶解性和渗透性。制剂技术相结合，

基于中医辩证施治的原则和方药多组分性质的特点，单元型的制剂已经无法满足中药复方的特点，采用多元释药能够充分发挥中药的优势。构建现代中药复方多元释药系统是中药及中药复方制剂研究的新思路之一

［34］

，即在中医理

论指导下，将复方中多种不同性质的效应组分制成不同的释药单元，从而改变这些效应组分的释药行为、作用靶点等，影通过不同作用途径和作用靶点响不同效应组分的体内过程，

发挥更大的临床治疗作用，降低毒副作用，提高中药的生物利用度，这无疑是现代中药制剂研究的一个亮点。目前已经成功制备了中药微丸多元释药系统系统和中药复合微乳。3. 1

中药微丸多元释药系统

微丸是指粒径小于2. 5mm 的球形或者类球形的多单元型制剂，具有与胃肠接触面积大，刺激小，生物利用度高等优点

［35-36］

图2Fig. 2pellets

通脉微丸多元释药系统的构建

Construction of multi-drug delivery system of Tongmai

。以微丸作为中药多元释药系统的载体具有如下的

作者采用药理效应法研究通脉微丸多元释药系统的生物利用度，以对血小板聚集抑制率作为指标，对比通脉微丸多元释药系统和脉方组分时间-效应曲线下面积，结果表明通脉复方制备成通脉微丸多元释药系统后时间-效应曲线下面积增加，初步推测通脉微丸多元释药系统生物利用度得到提高。3. 1. 2

大川芎方多元释药系统的构建

魏元峰等

［39］

优势：剂量可分割，并且适合组合，可符合中药复方多组分的可制备成具有不同释药特性的微丸，需要和配伍；适合包衣，

能够符合中医药标本虚实、归经的需要；制备方法多样性，可以适合中药组分理化性质的复杂性。3. 1. 1

通脉方多元释药系统的构建

黄洋等

［37-38］

在中医药

理论的指导下运用多元制剂技术构建通脉微丸多元释药系统。采用固体分散体，缓释和挤出滚圆法制备微丸等技术，重点解决难溶性组分葛根黄酮和丹参酮组分的释药问题，以改善各个组分的性质，增加其吸收利用，以提高其生物利用作者根据中医治病法则，将主要用于疏通血管的度。此外，

在现

代中药复方多元释药系统理念指导下，以治疗偏头痛的经典方剂大川芎方为模型复方，制成了时间型现代中药复方多元该系统根据大川芎方作用特点及所含药味川芎、释药系统，

天麻中提取的效应组分的理化性质，分别制成川芎速释及缓天麻速释及缓释微丸。各微丸通过优化配伍组合最释微丸、

·2913·

终得到的大川芎方多元释药系统中各释药单元组方配比为天麻缓释微丸-川芎速释微丸1ʒ 4. 25ʒ 6. 5。天麻速释微丸-作者对大川芎方多元释药系统（DCXFMDDS ）体内外释药特点进行了评价，以已知的有效成分阿魏酸与洋川芎内酯I 为指标成分，采用HPLC 测定其含量，比较了DCXFMDDS 与大川芎片的体外释药特征，以及与大川芎方效应组分（DCXFAF ）的大鼠体内药动学特征。结果表明，DCXFMDDS 中阿魏酸在体内外具有明显的缓释作用，而洋川芎内酯I 在2种物质体外释药特征及其机制均不体内外均能快速释药，

相同，但体内吸收程度（以AUC 表征）均好于DCXFAF 组。DCXFMDDS 改变了不同化学成分在体内外释药特征，可能是其起效快、药效好、药效维持时间长的原因之一。3. 1. 3

复方丹参多元释药系统

汤喜兰等

［40］

的开发必然要考虑到中药的特点。多组分、多成分是中药的中药多组分的剂型设计必须考察组分的性质，因一大特点，

———“中药多此体现中医药整体观和中药多组分特点的剂型

是科学合理的选择。即在中医药理论的指导下元释药系统”

采用技术多样化，释药多元化，成分多组化来适应中药多组分及组分性质的特点，改善影响组分吸收的性质缺陷，增加组分的吸收利用，提高其生物利用度，同时兼顾中医病症的标本虚实，最终达到强化组分药性，优化组分协同轻重缓急，

的目的，这无疑是现代中药制剂研究的一个亮点。

“组分结构理论”基于中医药整体观的方药物质基础假说

［43］

，中药复方物质基础是多成分构成的，但多种成分不是

而是一个有序的整体，单体成分按照一定的比简单的堆积，

例构成了组分，不同的组分又按照一定的比例构成了中药复因此正确选择中药的有效组分，以及如何选择组方的整体，

分中的指标性成分将成为难点。此外，中药组分的提取、分离、纯化直接影响到制剂技术的设计，准确获取中药中的组分是多元释药系统的关键。由于中药化学成分复杂，药效学物质基础尚不明确，其释药特性评价和生物利用度的评价刚仍然缺少系统性的评价技术体系。此外，构建一套刚起步，

保障其安全、有效、质量可控的现代中药复方多元释药系统质量评价体系还存在较大困难，质量评价体系落后已成为制约包括现代中药复方多元释药系统在内的中药制剂发展的重要障碍

［44］

将复方丹参

方中丹参水溶性成分制成胃内速释型微丸，丹参脂溶性成分制成全肠道控释型微丸，三七总皂苷类成分制成十二指肠定位释放型微丸，最后将上述微丸按药典复方丹参片处方中药材折合为有效部位的比例，加入一定的辅料后，进行混合装填于胶囊中，即得多元释药微丸胶囊。并且单次灌胃给予市售复方丹参片和复方丹参多元释药微丸，于给药后0. 25，0. 5，0. 75，1，2，4，8，12h 眼眶取血制备含药血清，并将不同时间点的含药血清作用于心肌细胞，检测心肌细胞的活性。8h 的含药血清结果表明，与模型组比较，市售复方丹参片4，而复方丹参多元对缺氧/复氧损伤心肌细胞有促增殖作用，

0. 5，0. 75，1，4，8，12h 的含药血清均能够显释药微丸0. 25，

著促进缺氧/复氧损伤心肌细胞的增殖。复方丹参多元释药微丸对心肌细胞缺氧/复氧损伤表现出良好的保护作用，相对于复方丹参片，具有起效快，作用时间长的特点。3. 2

中药复合微乳多元释药系统

灵芝三萜和多糖为灵芝中抗肿瘤的主要活性成分。灵芝三萜水溶性差，口服给药生物利用度低，现有剂型以传统的口服液、片剂、胶囊剂多见，未能很好地解决口服吸收差的问题。本试验

［41］

。

本文引述中药复方多元释药系统的构建提供了一个成功范例，对该领域研究的深入开展起到了良好的示范作用，同时也表明，对现代中药复方多元释药系统这一研究思路仍需要作进一步补充与完善，这必将会为中药制剂开拓一个全新的研究思路，将有助于突破制约中药制剂发展的瓶颈，推动中药制剂学科的发展。

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［42］

“龙芪方”以为模型药物建立龙芪多组分释

药系统，符合中医临床用药习惯，也更有利于发挥中药的临床药效。龙葵中的甾体类生物碱、黄芪中的皂苷类成分及白花蛇舌草的脂溶性三萜类成分是该复方的有效组分，本试验选择不同的方法先后制备单一组分的微乳，龙葵-黄芪2组所制备的复分微乳和复方多组分自微乳。药效学研究表明，方多组分自微乳具有更低的毒性和更好的抗肿瘤效果。4

结语

出现了中药的新型制剂，但是随着中药现代化的进程，

却不能使得中医药理论和现在制剂理论有机融合，中药制剂

·2914·

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·2915·

Study on dosage form design for improving oral bioavailability of

traditional Chinese medicines

XIA Hai-jian 1，2，ZHANG Zhen-hai 1，Yao Dong-dong 1，JIA Xiao-bin 1，2*

1．Nanjing University of Chinese Medicine ，Nanjing 210046，China ；2．Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Meteria Medica ，Jiangsu Provincial Academy of Chinese Medicine ，Nanjing 210028，China ）

Abstract ］Both chemical drugs and traditional Chinese medicines have the problem of low bioavailability．However ，as tradi-［

tional Chinese medicines are a multi-component complex ，their dosage forms are required to be designed in line with their characteris-tics ，in order to improve the bioavailability of traditional Chinese medicines．Traditional Chinese medicines are mostly prepared into pill ，powder ，paste ，elixir and decoction ，but with such drawbacks as high administration dose and poor efficacy．With the process of modernization of traditional Chinese medicines ，new-type preparations have be developed and made outstanding achievements．Howev-er ，they fail to make an organic integration between traditional Chinese medicine theories and modern preparation theories．Characteris-tics of traditional Chinese medicines are required to be taken into account during the development of traditional Chinese medicines．In the article ，multi-component preparation technology was adopted to establish a multi-component drug release system of traditional Chi-nese medicines on the basis of multiple components of traditional Chinese medicines．

［Key words ］multi-component traditional Chinese medicine ；preparation technology ；bioavailability ；multi-component drug de-livery system of traditional Chinese medicines

doi ：10．4268/cjcmm20131734

［责任编辑

曹阳阳］

2013年国际中药上市后再评价大会暨中华中医药学会临床药理学分会年会会议通知

为构建中药上市后再评价整体框架，促进中药上市后安全性再评价的研究方法和技术体系成熟与完善，由中华中医

“2013国际中药上市后再评价大会”药学会、世界中医学会联合会共同主办，中国中医科学院中医临床基础医学研究所承办的将于2013年10月17日－18日在北京会议中心举行，届时将邀请来自国内、外相关领域的专家与知名学者，共同探讨中药上难点、热点问题。现将会议相关事项通知如下。市后再评价的重点、

一、会议主题及内容：1．美国及欧洲植物药和天然药物热点前沿问题；2．国内外政策法规和理论；3．药物流行病学前沿方法和技术；4．临床流行病学和循证中医药方法学；5．临床合理用药和中药不良反应相关机理。

18日，10月16日全天报到注册。北京会议中心（北京市朝阳区来广营西路88号）。二、会议时间、地点：2013年10月17-三、参会对象：全国从事药品生产、研究与应用的制药企业、研发公司、高等院校、科研院所、医疗机构等相关专业人员；从事有关药品研究的临床药学、临床医学、药物流行病学、循证医学等专业人员；从事药品监测与评价、药监管理的相关人员。四、会议费用：会议注册费1200元/人（含会议费、材料费及会议用餐）；学生1000元/人；5人以上集体注册，可享受1000元/人的优惠价格。本次会议授予继续教育Ⅰ类学分8分，需要学分证书的代表请在注册时注明。

五、征文要求：会议征文必须是未在公开发行的刊物上发表的，提交征文摘要（500 1000字）、全文（3000 5000字）、摘要应包括目的、方法、结果、结论4个部分。投稿格式：word 文档格式，文件名以文章题目命名。来稿请务必注明作者姓名、职E-mail 及联系电话。征文请采用电子邮件投稿，称、工作单位、通讯地址、邮编、大会征文邮箱：zygjdhtg2013@163．com 。征文截止时间：2013年8月31日。

64014411-3316；传真：010-84032881；邮六、联系方式：联系人，李园。手机：[1**********]；邮箱：zygjdh2013@163．com ；电话：010-编：100700；地址：北京市东城区东直门内南小街16号中国中医科学院大白楼433室。

·2916·

改善中药口服生物利用度的剂型设计的研究

1，2111，2*

夏海建，张振海，姚冬冬，贾晓斌

（1. 南京中医药大学，江苏南京210046；

2. 江苏省中医药研究院国家中医药管理局中药释药系统重点研究室，江苏南京210028）

［摘要］化学药物存在生物利用度低的问题，中药也必然存在同样的问题，但是中药是多成分的集合体，其剂型设计必须符合中药的特点才能够改善中药的吸收利用。传统中药剂型以丸、散、膏、丹、汤为主，存在服药量大，疗效差等问题；随着中药现代化的进程，在中药新型制剂的研究方面取得了显著的成果，但是却不能使中医药理论和现代制剂理论有机融合，中药制剂的开发必然要考虑到中药的特点。该文从中药多组分的角度出发，采用多元化制剂技术，建立了中药多元释药系统。

［关键词］中药多组分；制剂技术；生物利用度；中药多元释药系统中医中药历史悠久，疗效确切的中药及方剂数量较多，但中药成分复杂，性质多样，绝大多数中药（复方）产生疗效的物质基础不明确限制了中药的发展。但目前大多数药物生物利用度较低，而高效长效的的剂型还停留在普通制剂，

制剂极少。因此，提高中药生物利用度在中药的研究中显得尤为重要。随着新型制剂的开发，通过制剂技术来提高药物而中药制剂是多组分的复的生物利用度得到了快速的发展，

合体，如何通过制剂技术来改善中药的生物利用度，目前还处于起步阶段。

按照中医的观点，指标成分的控制难以真正控制中药功效。中医辨证施治用的是药味而非某个化学成分。而中药“补气”、“活血”、“温里”、“发表”、“滋阴”、“健脾”等功的

效，是药材饮片或成药方剂内含物质群的整体作用结果。所以要控制中药的功效，不仅要针对某几种化学成分，必须对方剂的物质群整体予以控制。因此，根据中药自身多组分特点，应有针对性的选择合适的制剂技术对不同性质的组分进行设计以提高其吸收利用。本文在传统中药剂型的有效单复方、秘方、验方或其他方剂的基础上，以中医药理论技方、

术为指导，结合中药现代制剂技术，从物质基础组分的层次阐明改善组分性质，提高药物生物利用度。1

提高生物利用度的制剂技术

口服药物疗效的优劣即在体内吸收的多寡，是与药物的生物利用度紧密相关的。影响口服药物生物利用度的因素

很多

［1］

，从药物本身来说，生物利用度低的原因大致可以分

为以下3种：药物溶解度差，溶出速率较低；药物的胃肠道黏膜渗透性差，不易透过生物膜，或者有外排，肠菌代谢等原因；以及药物在体内消除较快。

基于药物的溶解度和溶出速率较少导致口服药物生物利用度低下的改进方法主要围绕在增加药物的表面积、提高如传统的成盐，增加药物的溶解度或2种手段联合应用等，

增溶剂、助溶剂等方法。除此之外，通过改变难溶性药物的分子结构，选用合适的载体和制剂技术改善其理化性质，提高其与胃肠道黏膜的亲和性和透过性等，也是改善其口服生物利用度的有效途径，如近代发展起来的超微粉碎技术、固体分散技术、分子包合技术、乳化技术等。

基于药物胃肠道黏膜渗透性较差，导致口服药物生物利用度低下的改进方法主要围绕在使用吸收促进剂及延长药如选择表面活性剂、制成胃物在胃肠道的滞留时间等方面，

滞留制剂等，一些在胃肠道特定部位主动吸收的药物尚可制成定位释药制剂。由于药物的消除大多都与药物的浓度成正比，因此减慢药物的释放，使血药浓度维持在相对较低的浓度可以减慢药物的消除速度，故对体内消除快速的药物，制成缓控释制剂可能可以提高生物利用度。1. 1

固体分散体技术

固体分散体是固体药物分散在固体载体中制成的高度分散体系，是药剂学中提高难溶性药物口服生物利用度的有效方法，通常是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形态，分散在另一种水溶性材料或难溶性、肠溶性载体材料中形成的。固体分散体可进一步制成各种剂型如颗粒剂、片剂、胶囊剂、栓剂、软膏剂及注射剂等，还可以制成滴丸剂。难溶性药物与适宜载体形成的固体分散体，可使药物具有很大的分散度，当与胃肠液接触后，药物的溶出速度加快，可促进药物的吸收，提高生物利用度。严菲等

［2］

［收稿日期］2013-03-06

［基金项目］江苏省中医药领军人才专项（2006）；江苏省中医药科技项目（LZ09061）［通信作者］［作者简介］

*

Tel ：（025）85608672，E-mail ：xi-贾晓斌，博士生导师，

aobinjia_nj@126. com

夏海建，硕士研究生，研究方向为中药药剂新剂型，

E-mail ：haij-1988@163. com

将黄芩素制备成固体分

散体后体外溶出度得到了较大的改善，大鼠体内生物利用度

·2911·

研究表明，黄芩素固体分散体与原料药相比，达峰时间缩短，达峰浓度提高，相对生物利用度为164%。1. 2

包合技术

药物作为客分子被包合后，提高稳定性，增加溶解度，影响药物的吸收和起效时间，可以防止挥发性成分挥发，掩盖调节释药速度，使液态药物粉末化，提高药药物的不良气味，

物的生物利用度。药物制剂中目前最常用的包合材料是环糊精，近年来环糊精衍生物由于其能够改善环糊精的某些性质，更有利于容纳客分子，研究和应用日趋增加。难溶性药药物分子被包含于环糊精分子空物与环糊精形成包合物后，

腔中，具有很高的分散度，同时由于环糊精的亲水性，使包合物具有良好的可润湿性，药物得到了增溶，其体外溶出特性和人体生物利用度得到改善1. 3

磷脂复合技术

某些药物与磷脂结合形成药物磷脂复合物可使药物的从而促进药物吸收进而理化性质如溶解性能发生显著改变，

增强药物的药理作用与疗效，延长药物作用时间，降低药物可使药物的脂溶不良反应。难溶性药物与磷脂形成复合物，

性显著增强，尽管药物在水中的溶解度并没有提高，但是由于磷脂与细胞膜的高度亲和性，可促进药物分子与细胞膜结合而促进吸收，提高药物的口服生物利用度。刘嘉等在大鼠体内有更好的吸收。1. 4

共研磨技术

共研磨技术是指将超细粉碎技术与包合技术或固体分散技术结合起来的一种新技术。通过降低药物结晶度、增加表面积、改善可润湿性等方法促进难溶性药物的溶出，是增加难溶性药物溶出速率的非常有效的途径。这种技术具有成本低廉、无毒无害及效果明显等特点简便易行、云等

［8］

［7］

［6］

［3-5］

2中药组分的生物药剂学分类

中药制随着对中药物质基础的深入研究和中药的发展，

对中药制剂的剂的研究对象从粗提取物发展到了组分层面，研究必然要考虑到中药多组分的特点和组分的性质

［12］

。中

药及复方物质基础各组分的化学性质不同，与单体成分具有是一个多成分的集合体。根据中药各相似之处又有所区别，

组分的性质，包括溶解性、渗透性、解离度和肝肠代谢，参考国际上生物药剂学分类系统尝试性提出。对于某一中药组分，如果各成分结构相似，性质相似且无明显性差异，即可将并通过简单数学拟合各组分的性质来表其归纳成统一组分，

征组分性质，进一步考察其生物药剂学性质；如果组分中各成分的生物药剂学性质差异明显，就不能简单的数学拟合各那可能需要将该复杂组分中多个成分性质来表征组分性质，

成分通过性质聚类分析按其相似程度分为若干个亚组分，再进一步对其亚组分性质进行研究归类。因此，在组分的溶解

［13］

可性和渗透性等性质以及美国FDA 推荐的BCS 基础上，

。

I 类为高溶解性、以将中药组分分为4类，高渗透性；II 类为高渗透性；III 类为高溶解性、低渗透性；IV 类为低低溶解性、

溶解性、低渗透性。其中I 类药物无生物利用度的问题，易于制成口服制剂；其他类药物的口服吸收均存在问题，生物利用度均不是很理想。但由于中药多组分的性质，同种方法并不能满足提高整体中药及复方的生物利用度。因此要根据组分的不同性质，选择合适的制剂技术来改善其生物药剂学性质，从而改善其整体生物利用度，见图1

。

成功

试验表明丹酚酸B 磷脂复合物制备了丹酚酸B 磷脂复合物，

。周海

利用技术制备青黛脂溶性提取物的固体分散体，有效

［9］

地提高了难溶药物的溶解度。储茂泉等用预胶化淀粉与

丹参酮共研磨，发现共研磨3h 的混合物中，丹参酮以无定形态或超微颗粒附着于载体表面。共研磨混合物的溶出度较丹参酮原料药有显著提高。1. 5

微乳、自微乳技术

微乳和自微乳化制剂近年来越来越受到重视，可以提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度。张新勇等收明显好于普通片剂和灯盏花素粉。姚静等

［11］

［10］

通

发现灯盏花素自微乳在肠吸过灯盏花素自微乳肠吸收实验，

制备川陈皮

图1Fig. 13

提高药物生物利用度制剂技术

The techniques to improve the bioavailability of drugs

素自微乳制剂，动物实验表明，川陈皮素自微乳制剂稳定，微乳对川陈皮素在大鼠小肠的吸收有明显的促进作用。微乳及自微乳作为一个给药系统具有广泛的应前景。微乳和自微乳技术可能兼有增加药物表面积、提高药物溶解度、促进药物吸收、提高药物生物利用度等多种作用，但在形成微乳时需要使用大量的对人胃肠道黏膜有损伤作用的表面活性限制了微乳技术的广泛使用。剂，

——中药多元释药系统改善中药生物利用度的剂型设计—

随着中药现代化的发展，当中药制剂发展到组分的层面上，就不能忽视中药多组分性质对制剂的影响。通过缓控释技术、固体分散技术、自乳化技术、磷脂复合物技术等多种手

·2912·

段改善组分的性质，增加其溶解性和渗透性，提高生物利用这也需要同一处方中含有多元化的制剂。度，

溶解性和渗透性是影响口服药物体内起效的关键核心问题，因此生物药剂学分类系统是连接生物药剂学基础研究与口服药物剂型设计的桥梁。对于I 类高溶解高渗透性药其口服生物利用度没有大的问题；对于II 类低溶解高渗物，

透性的组分关键要解决其低溶解度的问题，应选择合适的增溶技术或增加其表面积来改善组分的溶解性，提高药物溶出速率，如加入增溶剂，助溶剂及药物的微粉化化

［16］

［14-15］

葛根素黄酮组分、丹参酚酸组分、川芎酚酸组分设计成速释使其使能够迅速释放以达指标，用于保护心肌细胞的单元，

使其能够缓慢释放持久保护心丹参酮组分设计成缓释单元，

肌细胞，两者速效与长效结合达到标本兼治的目的，见图2。通脉微丸多元释药系统的释药特性表明多元系统中各释药单元之间溶出无相互影响

。

或纳米

。除此之外，选用合适的载体也能改善组分溶解性，提

［17-20］

［21，22］

、、包合技术

［23-24］

高口服生物利用度，如固体分散技术乳化、微乳化和自微乳化技术

等；对于III 类高溶解低渗

可使用吸收促透性的组分关键是要解决其低渗透性的问题，

进剂来提高药物通过肠黏膜吸收的能力。目前研究较多的吸收促进剂主要包括生物黏附性高分子聚合物如壳聚糖及其衍生物

［25］

［26-27］

、、卡波姆表面活性剂、胆酸盐、脂肪酸及其

盐等。此外，也可以采用磷脂复合物技术或是设计脂类制剂如制成磷脂复合物来包载水溶性的中药组分，固体脂质纳米粒

［30-33］

［28-29］

、脂质体、

、微乳等，从而改善组分的渗透性；对于

IV 类低溶解低渗透性组分，用同一种制剂技术同时解决IV 类组分药物的溶解性和渗透性比较困难，因此可以将不同的同时改善其溶解性和渗透性。制剂技术相结合，

基于中医辩证施治的原则和方药多组分性质的特点，单元型的制剂已经无法满足中药复方的特点，采用多元释药能够充分发挥中药的优势。构建现代中药复方多元释药系统是中药及中药复方制剂研究的新思路之一

［34］

，即在中医理

论指导下，将复方中多种不同性质的效应组分制成不同的释药单元，从而改变这些效应组分的释药行为、作用靶点等，影通过不同作用途径和作用靶点响不同效应组分的体内过程，

发挥更大的临床治疗作用，降低毒副作用，提高中药的生物利用度，这无疑是现代中药制剂研究的一个亮点。目前已经成功制备了中药微丸多元释药系统系统和中药复合微乳。3. 1

中药微丸多元释药系统

微丸是指粒径小于2. 5mm 的球形或者类球形的多单元型制剂，具有与胃肠接触面积大，刺激小，生物利用度高等优点

［35-36］

图2Fig. 2pellets

通脉微丸多元释药系统的构建

Construction of multi-drug delivery system of Tongmai

。以微丸作为中药多元释药系统的载体具有如下的

作者采用药理效应法研究通脉微丸多元释药系统的生物利用度，以对血小板聚集抑制率作为指标，对比通脉微丸多元释药系统和脉方组分时间-效应曲线下面积，结果表明通脉复方制备成通脉微丸多元释药系统后时间-效应曲线下面积增加，初步推测通脉微丸多元释药系统生物利用度得到提高。3. 1. 2

大川芎方多元释药系统的构建

魏元峰等

［39］

优势：剂量可分割，并且适合组合，可符合中药复方多组分的可制备成具有不同释药特性的微丸，需要和配伍；适合包衣，

能够符合中医药标本虚实、归经的需要；制备方法多样性，可以适合中药组分理化性质的复杂性。3. 1. 1

通脉方多元释药系统的构建

黄洋等

［37-38］

在中医药

理论的指导下运用多元制剂技术构建通脉微丸多元释药系统。采用固体分散体，缓释和挤出滚圆法制备微丸等技术，重点解决难溶性组分葛根黄酮和丹参酮组分的释药问题，以改善各个组分的性质，增加其吸收利用，以提高其生物利用作者根据中医治病法则，将主要用于疏通血管的度。此外，

在现

代中药复方多元释药系统理念指导下，以治疗偏头痛的经典方剂大川芎方为模型复方，制成了时间型现代中药复方多元该系统根据大川芎方作用特点及所含药味川芎、释药系统，

天麻中提取的效应组分的理化性质，分别制成川芎速释及缓天麻速释及缓释微丸。各微丸通过优化配伍组合最释微丸、

·2913·

终得到的大川芎方多元释药系统中各释药单元组方配比为天麻缓释微丸-川芎速释微丸1ʒ 4. 25ʒ 6. 5。天麻速释微丸-作者对大川芎方多元释药系统（DCXFMDDS ）体内外释药特点进行了评价，以已知的有效成分阿魏酸与洋川芎内酯I 为指标成分，采用HPLC 测定其含量，比较了DCXFMDDS 与大川芎片的体外释药特征，以及与大川芎方效应组分（DCXFAF ）的大鼠体内药动学特征。结果表明，DCXFMDDS 中阿魏酸在体内外具有明显的缓释作用，而洋川芎内酯I 在2种物质体外释药特征及其机制均不体内外均能快速释药，

相同，但体内吸收程度（以AUC 表征）均好于DCXFAF 组。DCXFMDDS 改变了不同化学成分在体内外释药特征，可能是其起效快、药效好、药效维持时间长的原因之一。3. 1. 3

复方丹参多元释药系统

汤喜兰等

［40］

的开发必然要考虑到中药的特点。多组分、多成分是中药的中药多组分的剂型设计必须考察组分的性质，因一大特点，

———“中药多此体现中医药整体观和中药多组分特点的剂型

是科学合理的选择。即在中医药理论的指导下元释药系统”

采用技术多样化，释药多元化，成分多组化来适应中药多组分及组分性质的特点，改善影响组分吸收的性质缺陷，增加组分的吸收利用，提高其生物利用度，同时兼顾中医病症的标本虚实，最终达到强化组分药性，优化组分协同轻重缓急，

的目的，这无疑是现代中药制剂研究的一个亮点。

“组分结构理论”基于中医药整体观的方药物质基础假说

［43］

，中药复方物质基础是多成分构成的，但多种成分不是

而是一个有序的整体，单体成分按照一定的比简单的堆积，

例构成了组分，不同的组分又按照一定的比例构成了中药复因此正确选择中药的有效组分，以及如何选择组方的整体，

分中的指标性成分将成为难点。此外，中药组分的提取、分离、纯化直接影响到制剂技术的设计，准确获取中药中的组分是多元释药系统的关键。由于中药化学成分复杂，药效学物质基础尚不明确，其释药特性评价和生物利用度的评价刚仍然缺少系统性的评价技术体系。此外，构建一套刚起步，

保障其安全、有效、质量可控的现代中药复方多元释药系统质量评价体系还存在较大困难，质量评价体系落后已成为制约包括现代中药复方多元释药系统在内的中药制剂发展的重要障碍

［44］

将复方丹参

方中丹参水溶性成分制成胃内速释型微丸，丹参脂溶性成分制成全肠道控释型微丸，三七总皂苷类成分制成十二指肠定位释放型微丸，最后将上述微丸按药典复方丹参片处方中药材折合为有效部位的比例，加入一定的辅料后，进行混合装填于胶囊中，即得多元释药微丸胶囊。并且单次灌胃给予市售复方丹参片和复方丹参多元释药微丸，于给药后0. 25，0. 5，0. 75，1，2，4，8，12h 眼眶取血制备含药血清，并将不同时间点的含药血清作用于心肌细胞，检测心肌细胞的活性。8h 的含药血清结果表明，与模型组比较，市售复方丹参片4，而复方丹参多元对缺氧/复氧损伤心肌细胞有促增殖作用，

0. 5，0. 75，1，4，8，12h 的含药血清均能够显释药微丸0. 25，

著促进缺氧/复氧损伤心肌细胞的增殖。复方丹参多元释药微丸对心肌细胞缺氧/复氧损伤表现出良好的保护作用，相对于复方丹参片，具有起效快，作用时间长的特点。3. 2

中药复合微乳多元释药系统

灵芝三萜和多糖为灵芝中抗肿瘤的主要活性成分。灵芝三萜水溶性差，口服给药生物利用度低，现有剂型以传统的口服液、片剂、胶囊剂多见，未能很好地解决口服吸收差的问题。本试验

［41］

。

本文引述中药复方多元释药系统的构建提供了一个成功范例，对该领域研究的深入开展起到了良好的示范作用，同时也表明，对现代中药复方多元释药系统这一研究思路仍需要作进一步补充与完善，这必将会为中药制剂开拓一个全新的研究思路，将有助于突破制约中药制剂发展的瓶颈，推动中药制剂学科的发展。

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［42］

“龙芪方”以为模型药物建立龙芪多组分释

药系统，符合中医临床用药习惯，也更有利于发挥中药的临床药效。龙葵中的甾体类生物碱、黄芪中的皂苷类成分及白花蛇舌草的脂溶性三萜类成分是该复方的有效组分，本试验选择不同的方法先后制备单一组分的微乳，龙葵-黄芪2组所制备的复分微乳和复方多组分自微乳。药效学研究表明，方多组分自微乳具有更低的毒性和更好的抗肿瘤效果。4

结语

出现了中药的新型制剂，但是随着中药现代化的进程，

却不能使得中医药理论和现在制剂理论有机融合，中药制剂

·2914·

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Study on dosage form design for improving oral bioavailability of

traditional Chinese medicines

XIA Hai-jian 1，2，ZHANG Zhen-hai 1，Yao Dong-dong 1，JIA Xiao-bin 1，2*

1．Nanjing University of Chinese Medicine ，Nanjing 210046，China ；2．Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Meteria Medica ，Jiangsu Provincial Academy of Chinese Medicine ，Nanjing 210028，China ）

Abstract ］Both chemical drugs and traditional Chinese medicines have the problem of low bioavailability．However ，as tradi-［

tional Chinese medicines are a multi-component complex ，their dosage forms are required to be designed in line with their characteris-tics ，in order to improve the bioavailability of traditional Chinese medicines．Traditional Chinese medicines are mostly prepared into pill ，powder ，paste ，elixir and decoction ，but with such drawbacks as high administration dose and poor efficacy．With the process of modernization of traditional Chinese medicines ，new-type preparations have be developed and made outstanding achievements．Howev-er ，they fail to make an organic integration between traditional Chinese medicine theories and modern preparation theories．Characteris-tics of traditional Chinese medicines are required to be taken into account during the development of traditional Chinese medicines．In the article ，multi-component preparation technology was adopted to establish a multi-component drug release system of traditional Chi-nese medicines on the basis of multiple components of traditional Chinese medicines．

［Key words ］multi-component traditional Chinese medicine ；preparation technology ；bioavailability ；multi-component drug de-livery system of traditional Chinese medicines

doi ：10．4268/cjcmm20131734

［责任编辑

曹阳阳］

2013年国际中药上市后再评价大会暨中华中医药学会临床药理学分会年会会议通知

为构建中药上市后再评价整体框架，促进中药上市后安全性再评价的研究方法和技术体系成熟与完善，由中华中医

“2013国际中药上市后再评价大会”药学会、世界中医学会联合会共同主办，中国中医科学院中医临床基础医学研究所承办的将于2013年10月17日－18日在北京会议中心举行，届时将邀请来自国内、外相关领域的专家与知名学者，共同探讨中药上难点、热点问题。现将会议相关事项通知如下。市后再评价的重点、

一、会议主题及内容：1．美国及欧洲植物药和天然药物热点前沿问题；2．国内外政策法规和理论；3．药物流行病学前沿方法和技术；4．临床流行病学和循证中医药方法学；5．临床合理用药和中药不良反应相关机理。

18日，10月16日全天报到注册。北京会议中心（北京市朝阳区来广营西路88号）。二、会议时间、地点：2013年10月17-三、参会对象：全国从事药品生产、研究与应用的制药企业、研发公司、高等院校、科研院所、医疗机构等相关专业人员；从事有关药品研究的临床药学、临床医学、药物流行病学、循证医学等专业人员；从事药品监测与评价、药监管理的相关人员。四、会议费用：会议注册费1200元/人（含会议费、材料费及会议用餐）；学生1000元/人；5人以上集体注册，可享受1000元/人的优惠价格。本次会议授予继续教育Ⅰ类学分8分，需要学分证书的代表请在注册时注明。

五、征文要求：会议征文必须是未在公开发行的刊物上发表的，提交征文摘要（500 1000字）、全文（3000 5000字）、摘要应包括目的、方法、结果、结论4个部分。投稿格式：word 文档格式，文件名以文章题目命名。来稿请务必注明作者姓名、职E-mail 及联系电话。征文请采用电子邮件投稿，称、工作单位、通讯地址、邮编、大会征文邮箱：zygjdhtg2013@163．com 。征文截止时间：2013年8月31日。

64014411-3316；传真：010-84032881；邮六、联系方式：联系人，李园。手机：[1**********]；邮箱：zygjdh2013@163．com ；电话：010-编：100700；地址：北京市东城区东直门内南小街16号中国中医科学院大白楼433室。

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