主堡地友痘堂盘查垫!璺至!旦垫旦筮33鲞筮2翅垡丛坠』星趟!!亘尘:丛堂h垫,垫!垒。№!:33,丛!12
・119・
・述评・
关注地方性氟中毒发病机制研究的重要性和热点问题
官惠愚
【关键词】
氟中毒;
发病机制;
科学研究
地方性氟中毒(简称地氟病)病因清楚,致病途径明确,长期慢性摄入过量氟后。可造成机体多器官、多系统的广泛性损伤.这种现象在国内外已得
到广泛的认可。地氟病的发病机制十分复杂,至今仍未完全阐明清楚。对地氟病的有效防治和药物研发带来一定困难。因此,关注地氟病发病机制研究,有重大的理论价值和临床实践意义。1关注地氟病对机体不同系统的损害
1.1氟斑牙和氟骨症:地氟病最早发现和最明显的
临床特征是氟斑牙和氟骨症。氟斑牙的发生机制比较清楚,由于过量氟在牙釉质形成时期使成釉细胞
发生肿胀变性和剥离。氟离子取代钙磷离子与釉质结合而形成氟磷灰石。使造釉细胞的釉质合成和分泌功能受损,釉质成熟缺陷,矿盐晶体生长不完善
和低矿化而发生氟斑牙。氟骨症的临床表现有骨质疏松、骨质硬化或两者的混合型。由于氟可作用于
骨骼的磷灰石,取代其羟基,因而影响骨代谢。氟骨
症的几种表现形式可能与慢性氟中毒时成骨或破
骨过程中钙磷代谢、细胞调节因子、骨转换代谢相关酶活性、微量元素和营养状态等因素有关。但是,慢性氟中毒如何影响上述代谢和调节因素而呈现不同表现形式的发病机制,目前仍不十分清楚。
1.2非骨性器官的损伤:过去认为。地氟病的主要病理改变是氟骨症和氟斑牙,对非骨性器官的影响
较小。近20多年来。人们从不同角度和不同层面对
慢性氟中毒引起的病理损害进行了多器官、多系统
的全面研究,发现骨、牙、神经、消化、泌尿、心血管、
呼吸、内分泌等多系统及多器官均有病理改变。
脑损伤是非骨性器官氟毒性作用的主要靶点.
地氟病患者常常表现有头昏、头疼、记忆力降低等中枢神经系统功能紊乱和认知功能改变:地氟病病
DOI:10.3760/cma.j.issn.2095--4255.2014.02.001
基金项目:国家自然科学基金(30760224);科技部支撑计划
(2013BAl05803)
作者单位:550004贵阳医学院贵州省医学分子生物学重点实验室、教育部地方病与少数民族性疾病重点实验室,Email:
guanl69713@qq.eom
万方数据
区儿童智商明显低于非病区儿童。降低的程度与摄氟量有关。大量的动物实验已经充分证实,氟能透
过血脑屏障而蓄积在脑组织。破坏神经细胞生物膜性脂质结构。降低胆碱能受体在蛋白和基因水平的表达,减少受体与配体的结合能力,这些因素被认为可能是发生脑损伤和智力改变的机制。
肾脏的损伤主要表现为对肾形态和功能的影响。肾小管上皮细胞浑浊肿胀、空泡变性、坏死,细
胞游离面微绒毛脱离,线粒体肿胀、嵴消失。肾排泄
功能改变。肾脏操作的机制不十分明确.是否与氟
中毒诱发的自由基攻击有关,仍有待研究。肝脏的
损伤主要表现为肝功能异常和脂质代谢改变。动物
实验表明,慢性氟中毒动物肝组织有明显的病理学改
变,局部区域肝细胞坏死及整个肝脏的脂肪变性.肝细胞核皱缩,线粒体空泡化、嵴消失,内质网轻度扩
张等。但是,目前有关慢性氟中毒影响肝脏的解毒
功能、脂质转运和能量代谢的作用机制研究较少。
在地氟病病区,人群及慢性氟中毒大鼠心电图
有异常改变,血液中脂质、脂蛋白和载脂蛋白异常变化并促进动脉硬化形成,发生机制仍需进一步阐明。
慢性氟中毒时,成年患者及儿童出现甲状腺功能降低,大鼠甲状腺出现明显病理学形态和功能的
改变。高氟亦可造成垂体、性腺等内分泌腺体的损伤,干扰其激素的合成、分泌及调节功能。氟中毒所
致内分泌系统损害的作用机制还需进一步探索。内
分泌系统本身存在的复杂性也决定了其在研究上
有相当大的难度。有关慢性氟中毒对甲状旁腺、垂体、红细胞、耳蜗、生殖系统等方面影响的报道也较多,显示大量氟蓄积对这些器官和细胞有不同程度的病理性影响。不过,这些器官是否是氟中毒的主要靶器官还无定论。
2关注地氟病全身损害的发病机制
2.1早期的认识:研究者曾用蛋白改变学说、核酸损伤学说、酶活性改变学说、胶原蛋白学说等来解
释慢性氟中毒的全身性损害机制,由于这些改变可
发生在机体多个器官和多个系统,对解释地氟痛的
・120・
全身危害有一定基础。但是至今为止。上述学说中还没有任何一种得到广泛的认可。
2.2近年的认识:近10年来,有关地氟病发病机制
方面涉及的研究论文多与氧化应激水平升高、信号转导通路改变、凋亡增强、细胞膜结构与功能改变、钙代谢紊乱、线粒体改变等有关。其中氧化应激是研究最多和最广泛的学说。
2.3慢性氟中毒与氧化应激:氟是比较活泼的元素.能引起细胞的呼吸爆发和与自由基相关的反
应。机体摄入过多的氟后,氟可能干扰氧代谢,导致
氧自由基增多。与体内多种分子发生化学反应。破坏正常组织的化学结构和生理功能。采用电子自旋共振技术,已直接测定到慢性氟中毒动物多种器官组织中活性氧自由基水平升高。慢性氟中毒可攻击构成抗氧化酶内的微量元素,使抗氧化酶活性下降。导致自由基含量增多,从而引起细胞损伤。
有研究表明,地氟病病区患者血中髓过氧化物
酶活性明显升高,并有基因多态性改变。慢性氟中毒可引起实验动物和染氟细胞磷脂脂肪酸构成紊
乱,多不饱和脂肪酸含量降低,辅酶Q(一种具有内
源性抗氧化功能的中性脂质)含量降低,可能是自由基攻击生物膜性脂质的结果。氟中毒引起神经型
尼古丁受体表达降低。而该类受体已被证明有抗氧化作用。抑制其表达势必造成氧化应激水平升高,佐证了氧化应激在慢性氟中毒中的发生机制。近来的研究还发现.慢性氟中毒导致实验动物多个器官
的细胞线粒体融合功能障碍及线粒体分裂增加。造成组织细胞损伤。这些改变与氧化应激水平升高有关:抗氧化剂处理慢性氟中毒动物或染氟细胞,可
明显降低氧化应激水平,减轻慢性氟中毒的损伤。
2.4国际氟研究会对氟与氧化应激关系的研究:近
年来。国外有关慢性氟中毒与氧化应激方面的研究
明显增多,很多研究是对过去结果或结论的重复,但亦有新的发现。用高氟水饲养大鼠连续三代后,大鼠脑组织中脂质过氧化物增多。抗氧化系统水平降低,表明氟的神经毒性作用与氧化应激有关。经氟和乙醇处理的大鼠脑组织,脂质过氧化物增多,
抗氧化酶水平降低,氟和乙醇可能有协同毒性作用。经氟处理的体外培养神经胶质细胞中,单线态
氧含量升高,一氧化氮合酶及硝基酪氨酸水平增
高,氟的神经毒性作甩可能与小胶质细胞的激活有
关。过量氟可抑制实验动物多种细胞线粒体呼吸链
功能.从而增加活性氧水平。经三维培养方式,用氟
处理人骨母细胞进行培养后发现,氧化应激是氟骨症细胞增殖的一种可能性调节因素。
万方数据
近年来.国内外采用抗氧化剂或药物干预慢性
氟中毒的研究较多.给予实验动物维生素E、维生素C、硒、儿茶素五倍子盐酸、褪黑激素等具有抗氧化作用的药物或物质,降低了慢性氟中毒引起的脂质过氧化物水平升高,抑制了氟中毒造成的多种抗氧
化酶活性和抗氧化物质含量的降低。减弱了慢性氟中毒引起的多器官损害。抗氧化药物的研发是当前地氟病防治方面值得重视的问题。
2.5细胞凋亡在地氟病发病机制中的作用:近年来,对慢性氟中毒诱发细胞凋亡调控机理的研究发现。
多种基因及其表达产物都与氟中毒诱导的细胞死
亡过程密切关系.如过量氟暴露引起的细胞Fas/Fas.L通路激活、蛋白激酶C激活、半胱天冬蛋白酶表达水平升高、Bax/cl一2通路改变等。慢性氟中毒诱发的凋亡与C-Jtm氨基末端激酶(JNK)信号通路磷酸化的激活有关。高氟通过刺激活性氧依赖通路
而诱发凋亡。凋亡与抗氧化酶活性降低有关。地氟
病时发生的细胞凋亡是广泛性细胞损害的基础,而氧化应激水平增高可能是凋亡的主要诱导因素。
2.6其他机制:目前。有关信号转导通路与慢性氟
中毒之间相关性的研究较多,如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(P13K/AKT)通路、促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)通路、糖基化终末产物/其受体
(AGEs/RAGE)通路、Fas/F鹪.L通路、Notch通路等改变与慢性氟中毒的发生发展有一定关系。已发现慢性氟中毒动物脑、肝、肾等多个器官细胞生物膜
性脂质(特别是磷脂、中性脂及多不饱和脂肪酸)构成异常,由于细胞生物膜的正常构成是维持细胞膜通透性、流动性、离子通道、受体结合、膜蛋白活性
的基础,慢性氟中毒引起的生物膜脂质异常可能是
导致细胞损害的分子基础。另外,有关钙代谢、能量
代谢、基因多态性改变等对地氟病的发生发展亦有明显的相关性,可能是慢性氟中毒全身损害发病机
制中的重要部分。
加强对地氟病发病机制的研究,为防治地氟病
提供参考,为开发治疗地氟病的有效药物提供理论依据。有明显的重要性和现实意义。研究地氟病的发病机制。不仅可提高对未知问题的认识水平,而且还能提升中国在国际氟研究的科学影响力,尤其
是慢性氟中毒所导致的氧化应激水平升高,又如何
诱导细胞凋亡而造成组织或细胞损伤的分子机制等问题,仍然是当前地氟病研究中有较高科学价值的重大问题.应深入开展。
(收稿日期:2014-03-01)
(本文编辑:王丹娜)
主堡地友痘堂盘查垫!璺至!旦垫旦筮33鲞筮2翅垡丛坠』星趟!!亘尘:丛堂h垫,垫!垒。№!:33,丛!12
・119・
・述评・
关注地方性氟中毒发病机制研究的重要性和热点问题
官惠愚
【关键词】
氟中毒;
发病机制;
科学研究
地方性氟中毒(简称地氟病)病因清楚,致病途径明确,长期慢性摄入过量氟后。可造成机体多器官、多系统的广泛性损伤.这种现象在国内外已得
到广泛的认可。地氟病的发病机制十分复杂,至今仍未完全阐明清楚。对地氟病的有效防治和药物研发带来一定困难。因此,关注地氟病发病机制研究,有重大的理论价值和临床实践意义。1关注地氟病对机体不同系统的损害
1.1氟斑牙和氟骨症:地氟病最早发现和最明显的
临床特征是氟斑牙和氟骨症。氟斑牙的发生机制比较清楚,由于过量氟在牙釉质形成时期使成釉细胞
发生肿胀变性和剥离。氟离子取代钙磷离子与釉质结合而形成氟磷灰石。使造釉细胞的釉质合成和分泌功能受损,釉质成熟缺陷,矿盐晶体生长不完善
和低矿化而发生氟斑牙。氟骨症的临床表现有骨质疏松、骨质硬化或两者的混合型。由于氟可作用于
骨骼的磷灰石,取代其羟基,因而影响骨代谢。氟骨
症的几种表现形式可能与慢性氟中毒时成骨或破
骨过程中钙磷代谢、细胞调节因子、骨转换代谢相关酶活性、微量元素和营养状态等因素有关。但是,慢性氟中毒如何影响上述代谢和调节因素而呈现不同表现形式的发病机制,目前仍不十分清楚。
1.2非骨性器官的损伤:过去认为。地氟病的主要病理改变是氟骨症和氟斑牙,对非骨性器官的影响
较小。近20多年来。人们从不同角度和不同层面对
慢性氟中毒引起的病理损害进行了多器官、多系统
的全面研究,发现骨、牙、神经、消化、泌尿、心血管、
呼吸、内分泌等多系统及多器官均有病理改变。
脑损伤是非骨性器官氟毒性作用的主要靶点.
地氟病患者常常表现有头昏、头疼、记忆力降低等中枢神经系统功能紊乱和认知功能改变:地氟病病
DOI:10.3760/cma.j.issn.2095--4255.2014.02.001
基金项目:国家自然科学基金(30760224);科技部支撑计划
(2013BAl05803)
作者单位:550004贵阳医学院贵州省医学分子生物学重点实验室、教育部地方病与少数民族性疾病重点实验室,Email:
guanl69713@qq.eom
万方数据
区儿童智商明显低于非病区儿童。降低的程度与摄氟量有关。大量的动物实验已经充分证实,氟能透
过血脑屏障而蓄积在脑组织。破坏神经细胞生物膜性脂质结构。降低胆碱能受体在蛋白和基因水平的表达,减少受体与配体的结合能力,这些因素被认为可能是发生脑损伤和智力改变的机制。
肾脏的损伤主要表现为对肾形态和功能的影响。肾小管上皮细胞浑浊肿胀、空泡变性、坏死,细
胞游离面微绒毛脱离,线粒体肿胀、嵴消失。肾排泄
功能改变。肾脏操作的机制不十分明确.是否与氟
中毒诱发的自由基攻击有关,仍有待研究。肝脏的
损伤主要表现为肝功能异常和脂质代谢改变。动物
实验表明,慢性氟中毒动物肝组织有明显的病理学改
变,局部区域肝细胞坏死及整个肝脏的脂肪变性.肝细胞核皱缩,线粒体空泡化、嵴消失,内质网轻度扩
张等。但是,目前有关慢性氟中毒影响肝脏的解毒
功能、脂质转运和能量代谢的作用机制研究较少。
在地氟病病区,人群及慢性氟中毒大鼠心电图
有异常改变,血液中脂质、脂蛋白和载脂蛋白异常变化并促进动脉硬化形成,发生机制仍需进一步阐明。
慢性氟中毒时,成年患者及儿童出现甲状腺功能降低,大鼠甲状腺出现明显病理学形态和功能的
改变。高氟亦可造成垂体、性腺等内分泌腺体的损伤,干扰其激素的合成、分泌及调节功能。氟中毒所
致内分泌系统损害的作用机制还需进一步探索。内
分泌系统本身存在的复杂性也决定了其在研究上
有相当大的难度。有关慢性氟中毒对甲状旁腺、垂体、红细胞、耳蜗、生殖系统等方面影响的报道也较多,显示大量氟蓄积对这些器官和细胞有不同程度的病理性影响。不过,这些器官是否是氟中毒的主要靶器官还无定论。
2关注地氟病全身损害的发病机制
2.1早期的认识:研究者曾用蛋白改变学说、核酸损伤学说、酶活性改变学说、胶原蛋白学说等来解
释慢性氟中毒的全身性损害机制,由于这些改变可
发生在机体多个器官和多个系统,对解释地氟痛的
・120・
全身危害有一定基础。但是至今为止。上述学说中还没有任何一种得到广泛的认可。
2.2近年的认识:近10年来,有关地氟病发病机制
方面涉及的研究论文多与氧化应激水平升高、信号转导通路改变、凋亡增强、细胞膜结构与功能改变、钙代谢紊乱、线粒体改变等有关。其中氧化应激是研究最多和最广泛的学说。
2.3慢性氟中毒与氧化应激:氟是比较活泼的元素.能引起细胞的呼吸爆发和与自由基相关的反
应。机体摄入过多的氟后,氟可能干扰氧代谢,导致
氧自由基增多。与体内多种分子发生化学反应。破坏正常组织的化学结构和生理功能。采用电子自旋共振技术,已直接测定到慢性氟中毒动物多种器官组织中活性氧自由基水平升高。慢性氟中毒可攻击构成抗氧化酶内的微量元素,使抗氧化酶活性下降。导致自由基含量增多,从而引起细胞损伤。
有研究表明,地氟病病区患者血中髓过氧化物
酶活性明显升高,并有基因多态性改变。慢性氟中毒可引起实验动物和染氟细胞磷脂脂肪酸构成紊
乱,多不饱和脂肪酸含量降低,辅酶Q(一种具有内
源性抗氧化功能的中性脂质)含量降低,可能是自由基攻击生物膜性脂质的结果。氟中毒引起神经型
尼古丁受体表达降低。而该类受体已被证明有抗氧化作用。抑制其表达势必造成氧化应激水平升高,佐证了氧化应激在慢性氟中毒中的发生机制。近来的研究还发现.慢性氟中毒导致实验动物多个器官
的细胞线粒体融合功能障碍及线粒体分裂增加。造成组织细胞损伤。这些改变与氧化应激水平升高有关:抗氧化剂处理慢性氟中毒动物或染氟细胞,可
明显降低氧化应激水平,减轻慢性氟中毒的损伤。
2.4国际氟研究会对氟与氧化应激关系的研究:近
年来。国外有关慢性氟中毒与氧化应激方面的研究
明显增多,很多研究是对过去结果或结论的重复,但亦有新的发现。用高氟水饲养大鼠连续三代后,大鼠脑组织中脂质过氧化物增多。抗氧化系统水平降低,表明氟的神经毒性作用与氧化应激有关。经氟和乙醇处理的大鼠脑组织,脂质过氧化物增多,
抗氧化酶水平降低,氟和乙醇可能有协同毒性作用。经氟处理的体外培养神经胶质细胞中,单线态
氧含量升高,一氧化氮合酶及硝基酪氨酸水平增
高,氟的神经毒性作甩可能与小胶质细胞的激活有
关。过量氟可抑制实验动物多种细胞线粒体呼吸链
功能.从而增加活性氧水平。经三维培养方式,用氟
处理人骨母细胞进行培养后发现,氧化应激是氟骨症细胞增殖的一种可能性调节因素。
万方数据
近年来.国内外采用抗氧化剂或药物干预慢性
氟中毒的研究较多.给予实验动物维生素E、维生素C、硒、儿茶素五倍子盐酸、褪黑激素等具有抗氧化作用的药物或物质,降低了慢性氟中毒引起的脂质过氧化物水平升高,抑制了氟中毒造成的多种抗氧
化酶活性和抗氧化物质含量的降低。减弱了慢性氟中毒引起的多器官损害。抗氧化药物的研发是当前地氟病防治方面值得重视的问题。
2.5细胞凋亡在地氟病发病机制中的作用:近年来,对慢性氟中毒诱发细胞凋亡调控机理的研究发现。
多种基因及其表达产物都与氟中毒诱导的细胞死
亡过程密切关系.如过量氟暴露引起的细胞Fas/Fas.L通路激活、蛋白激酶C激活、半胱天冬蛋白酶表达水平升高、Bax/cl一2通路改变等。慢性氟中毒诱发的凋亡与C-Jtm氨基末端激酶(JNK)信号通路磷酸化的激活有关。高氟通过刺激活性氧依赖通路
而诱发凋亡。凋亡与抗氧化酶活性降低有关。地氟
病时发生的细胞凋亡是广泛性细胞损害的基础,而氧化应激水平增高可能是凋亡的主要诱导因素。
2.6其他机制:目前。有关信号转导通路与慢性氟
中毒之间相关性的研究较多,如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(P13K/AKT)通路、促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)通路、糖基化终末产物/其受体
(AGEs/RAGE)通路、Fas/F鹪.L通路、Notch通路等改变与慢性氟中毒的发生发展有一定关系。已发现慢性氟中毒动物脑、肝、肾等多个器官细胞生物膜
性脂质(特别是磷脂、中性脂及多不饱和脂肪酸)构成异常,由于细胞生物膜的正常构成是维持细胞膜通透性、流动性、离子通道、受体结合、膜蛋白活性
的基础,慢性氟中毒引起的生物膜脂质异常可能是
导致细胞损害的分子基础。另外,有关钙代谢、能量
代谢、基因多态性改变等对地氟病的发生发展亦有明显的相关性,可能是慢性氟中毒全身损害发病机
制中的重要部分。
加强对地氟病发病机制的研究,为防治地氟病
提供参考,为开发治疗地氟病的有效药物提供理论依据。有明显的重要性和现实意义。研究地氟病的发病机制。不仅可提高对未知问题的认识水平,而且还能提升中国在国际氟研究的科学影响力,尤其
是慢性氟中毒所导致的氧化应激水平升高,又如何
诱导细胞凋亡而造成组织或细胞损伤的分子机制等问题,仍然是当前地氟病研究中有较高科学价值的重大问题.应深入开展。
(收稿日期:2014-03-01)
(本文编辑:王丹娜)