一，课题：盐酸麻黄碱手性合成与工业化创新技术
二，项目简介：本项目属于生物与
医药技术领域。麻黄碱类药物属于肾上腺素激动剂，广泛应用于流行性感冒，支气管哮喘，过敏等症状的治疗，国内外市场每年需求2500吨左右麻黄碱类原料药，同时，麻黄碱也是冰毒的重要中间体，在我国属于管制品。国际上主要采用生物半发酵方法生产麻黄碱，存在工艺复杂，易染菌，中间体易消旋和分离纯化难度大等缺陷。国内主要采用从麻黄草中提取麻黄碱的方法，严重破坏了生态环境，导致土地沙漠化严重。本项目发明了盐酸麻黄碱的手性合成方法，突破了拜年来国内外全合成规模化生产麻黄碱的瓶颈，率先在国内实现了盐酸麻黄碱系列原料药的规模化手性全合成生产，并具有自主知识产权。已授权2项核心中国发明专利（ZL[1**********]5.8，ZL[1**********]3.8）发明了关键手性中间体2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的不对称转化方法，筛选并获得了独特的反应体系，在较温和的条件下即可实现高效，特异地生成所需构型产物，且异构体还能在母液中向所需构型转换，产物拆分光学收率达140%-158%，不对称转化的实现，使拆分光学收率大幅度增加，所得产物光学纯度高，同时降低了母液消旋的物料消耗，使整条路线具有工业化的价值。发明了麻黄碱（赤型）的立体选择性还原方法。在还原过程中直接以拆分产物为还原底物，利用分子内氢键的形成，使催化剂选择性进攻位阻较小一侧，大幅度提高了反应的立体选择性，手性产物含量从75%提高到92%，从而大大降低了分离纯化的难度和原材料成本。同时，本项目还优化了整个反应体系的溶剂，反应温度等条件，最大程度的避免了消旋现象发生。首创了合成麻黄碱的连续萃取装备和方法，设计了一种外加能量的高效往复筛板萃取塔，具有显著的体积效率。与常规的萃取工艺相比，萃取周期缩短为原工艺的三分之一，溶媒的使用量仅为原工艺的六分之一，萃余相中麻黄碱的残留量低于万分之一。建立了以丙酸为起始原料制备2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的“一锅合成法”，中间体不需要分离纯化，直接进入下一工序，操作简便，适合于工业化生产，产品收率达75.3%（以丙酸计算），比文献收率提高16.9%。本项目于2004年正式投产，目前已形成了500吨每年的生产规模。按照国家配额需求，已累计生产1000余吨盐酸麻黄碱系列原料药，并建立了各种中间体控制标准与方法，产品质量符合国内外药典标准，有关物质欲杂质含量显著低于国外药典标准的限度，并通过欧盟COS 认证和美国FDA 认证，并已出口至德国，瑞士等国家，均得到客户的高度评价。国内市场占有率60%以上，近三年总产量1.95亿元，利润6776万，税收2841万元。本项目的规模化生产有效地防止了麻黄草产地的沙漠化，减缓西北地区沙尘暴的形成，本项目实行集约化生产，有效解决了西部麻黄碱厂家小而多，不易管理，产品易流失，毒品难以管控的问题，有利于实现国家管控药品的规范化生产与管理。本项目创新了不对称转化和立体选择性还原的方法，实现了高光学纯度，多手性中心药物的产业化，对其他手性药物的产业化具有借鉴意义，推动了医药行业的技术进步，同时，减少了老百姓用药成本，保障用药安全可靠。经中科院上海科技查新咨询中心查新咨询，本项目具有新颖性和创造性，综合技术国内领先，国际先进，手性拆分及还原技术未见国内外文献报道，处于国际领先水平。
1周后元全面负责本项目的合成工艺研究，解决了盐酸麻黄碱(伪麻黄碱) 产业化时遇到的难点，对发明点1-2做出了创造性贡献。发明了2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮拆分工艺，产物拆分的光学收率达140-158%，超过理论收率，见ZL[1**********]5.8；发明了立体选择性还原工艺，大幅度提高了反应的立体选择性，麻黄碱（赤型）的含量从75％提高到92％，见ZL[1**********]3.8。qq599932791 投入工作量占工作总量的80%，授权发明专利2项，发表论文1篇。 2黄成军负责盐酸麻黄碱(伪麻黄碱) 的合成工艺研究，对于发明点1-2做出了创造性贡献。 发明了2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮拆分工艺，实现了不对称转化，以158.7%的光学收率获得拆分产物，超过理论收率，见ZL[1**********]5.8；发明了立体选择性还原工艺，一次纯化后产物的光学纯度为99.4%，见ZL[1**********]3.8；进行盐酸麻黄碱(伪麻
黄碱) 的质量研究，获得高纯度，符合英、美及中国药典标准的产品，全程参与车间工艺设计，完善中试工艺，进一步降低成本。 投入工作量占工作总量的80%，发明专利2项授权，发表论文3篇。
3. 舒理 在实验室科研成果的基础上，全面负责项目的中试放大和产业化，对发明点1-3均做出了创造性贡献。 参与了论文“手性拆分剂D/L-二苯甲酰酒石酸的制备”和“麻黄素中间体[(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮]2?(2R,3R)-(-)-二苯甲酰酒石酸的HPLC 测定”的撰写。 在（S ）-α-甲胺基苯丙酮的酒石酸衍生物盐的生产工艺实验室成功的基础上，中试放大，进一步完善优化了" 一锅法" 合成(S)-α-甲胺基苯丙酮的酒石酸衍生物盐的生产工艺；完成了2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮中间体在液相状态提纯，直接拆分的工艺设计，通过中试放大实施产业化，进一步优化了并予以生产实施。 本人参与该项目占工作量的70％。
4. 郭卫锋在实验室科研成果的基础上，全面负责项目的中试放大和产业化，对发明点1-2，创新点1-2均做出了创造性贡献。 1、完成了本项目的实验室验证，并优化工艺，为大生产做了前期准备工作。 2、解决了（S ）－α－甲胺基苯丙酮的不对称转化析出后母液的纯化再回收工作。 3、解决了将精制母液中（伪）麻黄碱的异构体析出光学单体的工艺，在生产中顺利实施。 4、参与了论文“手性拆分剂D/L-二苯甲酰酒石酸的制备”和“（1R ，2S ）-(-)-麻黄碱盐酸盐的合成”的撰写。 本人参与该项目占工作量的70％。
5. 应瑞芬参与盐酸麻黄碱(伪麻黄碱) 的合成工艺研究。 参与盐酸麻黄碱(伪麻黄碱) 的合成工艺的移交和工艺优化，参与盐酸麻黄碱(伪麻黄碱) 的合成工艺的设计和制定，全程参与盐酸麻黄碱(伪麻黄碱) 的合成工艺的试生产，进一步优化了工艺，解决了成品中微量杂质问题，简化了拆分剂的精制和回收。 对于发明点1-2做出了贡献，投入工作量占工作总量的70％，发表论文1篇（“手性拆分剂D/L-二苯甲酰酒石酸的制备”）。
6. 厉文红在麻黄素项目实施实验过程，提出割除胺基苯丙酮盐酸盐的结晶、离心、烘干步骤；用正丁醇代替乙醇拆分胺基苯丙酮的建议，实施后取得良好效果。 在工业化实施过程，负责工艺流程、设备平面布置的初步设计和生产线的安装，解决了拆分剂的回收套用难题，通过生产工艺优化使盐酸伪麻黄碱比旋度一次合格率从40%左右提高到96%以上。 参与了论文“往复筛板萃取塔用于麻黄碱萃取”和“麻黄素中间体[(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮]2?(2R,3R)-(-)-二苯甲酰酒石酸的HPLC 测定”的撰写，对创新点1-2均做出了关键性贡献，本人参与该项目占工作量的100％。
【学位授予单位】：上海医药工业研究院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2004
【分类号】：TQ464.4
【目录】：
摘要------------------------6-8
Abstract-------------------8-10
第一章 前言---------------10-15
第二章 合成路线的选择和设计--------------------------15-30
一 合成路线的评析及研究路线的选择------------------------15-26
(一) 以丙醛为原料---------15-16
(二) 以苯甲醛为原料-------16-18
(三) 以丙胺酸或α-溴代丙酸为起始原料--------------------18-21
(四) 以(Z)-1-苯基—2—甲基乙烯为起始原料-----------------21
(五) 以(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇为起始原料
--------------------------21-23
(六) 以扁桃酸为起始原料-----23
(七) 以1-苯基-1-丙酮为起始原料--------------------------23-26
二 新合成路线的设计-------26-30
第三章 不对称转化拆分路线的研究--------------------------30-70
一 1-苯基-1-丙酮的合成研究30-31
二 2-溴-1-苯基-1-丙酮的合成研究--------------------------31-32
三 2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)的合成---------------------32-43
(一) 2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)合成方法的选择------------33-34
(二) 合成方法的优化-------34-36
1 甲胺化试剂的选择--------34-35
2 反应时间的影响-----------35
3 缚酸剂的选择及甲胺用量的研究--------------------------35-36
4 搅拌速率以及加料速度的影响36
5 相转移催化剂(PTC)的试用---36
(三) 副产物的分离及其生成机理的研究----------------------36-43
1 2-羟基-1-苯基-1-丙酮(67)与1-苯基-1-羟基—2-丙酮(68)的生成机制
----------------------------37
2 1-苯基1-甲胺基—2-丙酮(70)的生成机制--------------------37-41
3 1-苯基-1，2-丙二酮(69)生成机制-------------------------41-43
四 2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)的拆分研究------------------43-57
(一) 拆分方法综述---------43-44
(二) 不对称转化的实现-----44-46
(三) 拆分方法的优化-------46-52
1 溶剂对拆分的影响--------48-49
2 搅拌的影响---------------49
3 拆分前(±)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮放置时间长短以及拆分过程中搅拌时间长短对结果的影响--------------------------49-50
4 溶剂含水量的影响---------50
5 拆分剂用量的影响--------50-51
6 拆分剂种类的影响--------51-52
(四) 消旋方法的研究-------52-55
(五) 2-二甲胺基-1-苯基-1-丙酮(95)及2-乙胺基-1-苯基-1-丙酮(96)的拆分研究------------------55-57
五 还原反应的工艺研究----57-70
(一) 还原方法的评析------57-58
1 催化氢化法---------------57
2 金属硼氢化物还原法----57-58
3 异丙醇铝还原法-----------58
(二) 还原反应的工艺优化-58-62
1 反应底物的稳定性------58-60
2 以Raney Ni催化还原[(S)-(-)-54]_2·(-)-DBTA60
3 以KBH_4还原[(S)-(-)-54]_2·(-)-DBTA60-----------------62 (三) 还原产物中赤型与苏型的比例研究---------------------62-66 (四) 反应产物的光学纯度分析--------------------------66-70 第四章 不对称诱导还原路线的研究-------------------------70-81 一 以2-溴-1-苯基-1-丙酮(53)为起始原料(路线8)-----------70-78 (一) (S，S)-55·HCl 的制备--71-72 (二) (R，S)-55构型转化---72-74 (三) (1R，2S)-(-)-麻黄碱的合成-------------------------74-78 1 (S，S)-55的还原研究-----74-76 2 (R，S ，S)-56的甲基化研究-76-77 3(1R，2S)-(-)-麻黄碱盐酸盐的合成--------------------------77-78 二 以1-苯基-1，2-丙二酮(51)为起始原料(路线9)-------------78-81 第五章 实验部分----------81-103 全文总结----------------103-105 参考文献----------------105-109 致谢--------------------109-110 附图部分----------------110-162
一，课题：盐酸麻黄碱手性合成与工业化创新技术
二，项目简介：本项目属于生物与
医药技术领域。麻黄碱类药物属于肾上腺素激动剂，广泛应用于流行性感冒，支气管哮喘，过敏等症状的治疗，国内外市场每年需求2500吨左右麻黄碱类原料药，同时，麻黄碱也是冰毒的重要中间体，在我国属于管制品。国际上主要采用生物半发酵方法生产麻黄碱，存在工艺复杂，易染菌，中间体易消旋和分离纯化难度大等缺陷。国内主要采用从麻黄草中提取麻黄碱的方法，严重破坏了生态环境，导致土地沙漠化严重。本项目发明了盐酸麻黄碱的手性合成方法，突破了拜年来国内外全合成规模化生产麻黄碱的瓶颈，率先在国内实现了盐酸麻黄碱系列原料药的规模化手性全合成生产，并具有自主知识产权。已授权2项核心中国发明专利（ZL[1**********]5.8，ZL[1**********]3.8）发明了关键手性中间体2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的不对称转化方法，筛选并获得了独特的反应体系，在较温和的条件下即可实现高效，特异地生成所需构型产物，且异构体还能在母液中向所需构型转换，产物拆分光学收率达140%-158%，不对称转化的实现，使拆分光学收率大幅度增加，所得产物光学纯度高，同时降低了母液消旋的物料消耗，使整条路线具有工业化的价值。发明了麻黄碱（赤型）的立体选择性还原方法。在还原过程中直接以拆分产物为还原底物，利用分子内氢键的形成，使催化剂选择性进攻位阻较小一侧，大幅度提高了反应的立体选择性，手性产物含量从75%提高到92%，从而大大降低了分离纯化的难度和原材料成本。同时，本项目还优化了整个反应体系的溶剂，反应温度等条件，最大程度的避免了消旋现象发生。首创了合成麻黄碱的连续萃取装备和方法，设计了一种外加能量的高效往复筛板萃取塔，具有显著的体积效率。与常规的萃取工艺相比，萃取周期缩短为原工艺的三分之一，溶媒的使用量仅为原工艺的六分之一，萃余相中麻黄碱的残留量低于万分之一。建立了以丙酸为起始原料制备2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的“一锅合成法”，中间体不需要分离纯化，直接进入下一工序，操作简便，适合于工业化生产，产品收率达75.3%（以丙酸计算），比文献收率提高16.9%。本项目于2004年正式投产，目前已形成了500吨每年的生产规模。按照国家配额需求，已累计生产1000余吨盐酸麻黄碱系列原料药，并建立了各种中间体控制标准与方法，产品质量符合国内外药典标准，有关物质欲杂质含量显著低于国外药典标准的限度，并通过欧盟COS 认证和美国FDA 认证，并已出口至德国，瑞士等国家，均得到客户的高度评价。国内市场占有率60%以上，近三年总产量1.95亿元，利润6776万，税收2841万元。本项目的规模化生产有效地防止了麻黄草产地的沙漠化，减缓西北地区沙尘暴的形成，本项目实行集约化生产，有效解决了西部麻黄碱厂家小而多，不易管理，产品易流失，毒品难以管控的问题，有利于实现国家管控药品的规范化生产与管理。本项目创新了不对称转化和立体选择性还原的方法，实现了高光学纯度，多手性中心药物的产业化，对其他手性药物的产业化具有借鉴意义，推动了医药行业的技术进步，同时，减少了老百姓用药成本，保障用药安全可靠。经中科院上海科技查新咨询中心查新咨询，本项目具有新颖性和创造性，综合技术国内领先，国际先进，手性拆分及还原技术未见国内外文献报道，处于国际领先水平。
1周后元全面负责本项目的合成工艺研究，解决了盐酸麻黄碱(伪麻黄碱) 产业化时遇到的难点，对发明点1-2做出了创造性贡献。发明了2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮拆分工艺，产物拆分的光学收率达140-158%，超过理论收率，见ZL[1**********]5.8；发明了立体选择性还原工艺，大幅度提高了反应的立体选择性，麻黄碱（赤型）的含量从75％提高到92％，见ZL[1**********]3.8。qq599932791 投入工作量占工作总量的80%，授权发明专利2项，发表论文1篇。 2黄成军负责盐酸麻黄碱(伪麻黄碱) 的合成工艺研究，对于发明点1-2做出了创造性贡献。 发明了2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮拆分工艺，实现了不对称转化，以158.7%的光学收率获得拆分产物，超过理论收率，见ZL[1**********]5.8；发明了立体选择性还原工艺，一次纯化后产物的光学纯度为99.4%，见ZL[1**********]3.8；进行盐酸麻黄碱(伪麻
黄碱) 的质量研究，获得高纯度，符合英、美及中国药典标准的产品，全程参与车间工艺设计，完善中试工艺，进一步降低成本。 投入工作量占工作总量的80%，发明专利2项授权，发表论文3篇。
3. 舒理 在实验室科研成果的基础上，全面负责项目的中试放大和产业化，对发明点1-3均做出了创造性贡献。 参与了论文“手性拆分剂D/L-二苯甲酰酒石酸的制备”和“麻黄素中间体[(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮]2?(2R,3R)-(-)-二苯甲酰酒石酸的HPLC 测定”的撰写。 在（S ）-α-甲胺基苯丙酮的酒石酸衍生物盐的生产工艺实验室成功的基础上，中试放大，进一步完善优化了" 一锅法" 合成(S)-α-甲胺基苯丙酮的酒石酸衍生物盐的生产工艺；完成了2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮中间体在液相状态提纯，直接拆分的工艺设计，通过中试放大实施产业化，进一步优化了并予以生产实施。 本人参与该项目占工作量的70％。
4. 郭卫锋在实验室科研成果的基础上，全面负责项目的中试放大和产业化，对发明点1-2，创新点1-2均做出了创造性贡献。 1、完成了本项目的实验室验证，并优化工艺，为大生产做了前期准备工作。 2、解决了（S ）－α－甲胺基苯丙酮的不对称转化析出后母液的纯化再回收工作。 3、解决了将精制母液中（伪）麻黄碱的异构体析出光学单体的工艺，在生产中顺利实施。 4、参与了论文“手性拆分剂D/L-二苯甲酰酒石酸的制备”和“（1R ，2S ）-(-)-麻黄碱盐酸盐的合成”的撰写。 本人参与该项目占工作量的70％。
5. 应瑞芬参与盐酸麻黄碱(伪麻黄碱) 的合成工艺研究。 参与盐酸麻黄碱(伪麻黄碱) 的合成工艺的移交和工艺优化，参与盐酸麻黄碱(伪麻黄碱) 的合成工艺的设计和制定，全程参与盐酸麻黄碱(伪麻黄碱) 的合成工艺的试生产，进一步优化了工艺，解决了成品中微量杂质问题，简化了拆分剂的精制和回收。 对于发明点1-2做出了贡献，投入工作量占工作总量的70％，发表论文1篇（“手性拆分剂D/L-二苯甲酰酒石酸的制备”）。
6. 厉文红在麻黄素项目实施实验过程，提出割除胺基苯丙酮盐酸盐的结晶、离心、烘干步骤；用正丁醇代替乙醇拆分胺基苯丙酮的建议，实施后取得良好效果。 在工业化实施过程，负责工艺流程、设备平面布置的初步设计和生产线的安装，解决了拆分剂的回收套用难题，通过生产工艺优化使盐酸伪麻黄碱比旋度一次合格率从40%左右提高到96%以上。 参与了论文“往复筛板萃取塔用于麻黄碱萃取”和“麻黄素中间体[(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮]2?(2R,3R)-(-)-二苯甲酰酒石酸的HPLC 测定”的撰写，对创新点1-2均做出了关键性贡献，本人参与该项目占工作量的100％。
【学位授予单位】：上海医药工业研究院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2004
【分类号】：TQ464.4
【目录】：
摘要------------------------6-8
Abstract-------------------8-10
第一章 前言---------------10-15
第二章 合成路线的选择和设计--------------------------15-30
一 合成路线的评析及研究路线的选择------------------------15-26
(一) 以丙醛为原料---------15-16
(二) 以苯甲醛为原料-------16-18
(三) 以丙胺酸或α-溴代丙酸为起始原料--------------------18-21
(四) 以(Z)-1-苯基—2—甲基乙烯为起始原料-----------------21
(五) 以(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇为起始原料
--------------------------21-23
(六) 以扁桃酸为起始原料-----23
(七) 以1-苯基-1-丙酮为起始原料--------------------------23-26
二 新合成路线的设计-------26-30
第三章 不对称转化拆分路线的研究--------------------------30-70
一 1-苯基-1-丙酮的合成研究30-31
二 2-溴-1-苯基-1-丙酮的合成研究--------------------------31-32
三 2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)的合成---------------------32-43
(一) 2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)合成方法的选择------------33-34
(二) 合成方法的优化-------34-36
1 甲胺化试剂的选择--------34-35
2 反应时间的影响-----------35
3 缚酸剂的选择及甲胺用量的研究--------------------------35-36
4 搅拌速率以及加料速度的影响36
5 相转移催化剂(PTC)的试用---36
(三) 副产物的分离及其生成机理的研究----------------------36-43
1 2-羟基-1-苯基-1-丙酮(67)与1-苯基-1-羟基—2-丙酮(68)的生成机制
----------------------------37
2 1-苯基1-甲胺基—2-丙酮(70)的生成机制--------------------37-41
3 1-苯基-1，2-丙二酮(69)生成机制-------------------------41-43
四 2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)的拆分研究------------------43-57
(一) 拆分方法综述---------43-44
(二) 不对称转化的实现-----44-46
(三) 拆分方法的优化-------46-52
1 溶剂对拆分的影响--------48-49
2 搅拌的影响---------------49
3 拆分前(±)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮放置时间长短以及拆分过程中搅拌时间长短对结果的影响--------------------------49-50
4 溶剂含水量的影响---------50
5 拆分剂用量的影响--------50-51
6 拆分剂种类的影响--------51-52
(四) 消旋方法的研究-------52-55
(五) 2-二甲胺基-1-苯基-1-丙酮(95)及2-乙胺基-1-苯基-1-丙酮(96)的拆分研究------------------55-57
五 还原反应的工艺研究----57-70
(一) 还原方法的评析------57-58
1 催化氢化法---------------57
2 金属硼氢化物还原法----57-58
3 异丙醇铝还原法-----------58
(二) 还原反应的工艺优化-58-62
1 反应底物的稳定性------58-60
2 以Raney Ni催化还原[(S)-(-)-54]_2·(-)-DBTA60
3 以KBH_4还原[(S)-(-)-54]_2·(-)-DBTA60-----------------62 (三) 还原产物中赤型与苏型的比例研究---------------------62-66 (四) 反应产物的光学纯度分析--------------------------66-70 第四章 不对称诱导还原路线的研究-------------------------70-81 一 以2-溴-1-苯基-1-丙酮(53)为起始原料(路线8)-----------70-78 (一) (S，S)-55·HCl 的制备--71-72 (二) (R，S)-55构型转化---72-74 (三) (1R，2S)-(-)-麻黄碱的合成-------------------------74-78 1 (S，S)-55的还原研究-----74-76 2 (R，S ，S)-56的甲基化研究-76-77 3(1R，2S)-(-)-麻黄碱盐酸盐的合成--------------------------77-78 二 以1-苯基-1，2-丙二酮(51)为起始原料(路线9)-------------78-81 第五章 实验部分----------81-103 全文总结----------------103-105 参考文献----------------105-109 致谢--------------------109-110 附图部分----------------110-162