#不良反应#
中药不良反应的分析与预防措施
潘 蕾
上海市中医医院 (上海 200000)
关键词:中药; 不良反应
中图分类号 944. 1 文献标识码 A 文章编号 1007-306(2004) 05-53-04
自1952年至今在专业杂志上报道的中药不良反应文章有1000余篇, 病例近4000例。产生毒副反应的中药涉及460多个品种, 其中单味药239种, 中成药和制剂221种[1, 2, 3]。因服用单味药死亡的229例, 中成药28例, 中药注射剂30例[2], 实际死亡例数远不止于此。因而, 充分认识中药不良反应的严重性, 纠正人们观念上的错觉十分必要。现将有关中药不良反应文献汇集, 从几个方面进行综述。1 不良反应的临床表现1. 1 中毒反应
中草药的毒性作用往往是多系统的, 如苦楝根皮或树皮可因长期服用蓄积而中毒, 对胃粘膜有一定刺激作用, 产生炎症、脓肿与溃疡等, 对中枢神经有麻痹作用, 对心肌、肝、肾有不同程度的毒害作用, 并造成肝、肾、肠等内脏出血; 误食10~70粒不等, 中毒症状可在食后4~8h 出现, 表现为急性中毒性肝炎, 呼吸困难, 四肢麻木, 阵发性抽搐, 血压升高等, 症状严重者可致死亡。附子是温补剂中的常用药, 但若煎煮不当, 可引起严重心律失常。其他如巴豆油、蜈蚣、洋金花果实、相思子、苍耳子、水蛭、马桑、山豆根、木通等都有服用过量致死的报道。1. 2 过敏反应
11211 全身过敏反应 临床表现为四肢麻木、大汗淋漓、面色苍白、胸闷气短、血压下降等, 可以引起血管神经性水肿、哮喘等症状, 严重者出现休克, 若抢救不及时, 后果严重。引起此类过敏反应的药物有:口服的牛黄解毒丸; 肌肉注射的板蓝根、穿心莲、柴胡; 静脉滴注的复方丹参液等。
11212 局部过敏反应 如口服六神丸、枇杷膏, 可引起喉头水肿。
11213 皮肤过敏反应 主要表现为荨麻疹、猩红热样皮疹、麻疹样皮疹、多形红斑、湿疹样皮疹。常见
[4]
的致敏中药有:煎服蒲公英、熟地、木香、砂仁、金钱草、瓦楞子、土鳖虫、天竺黄等; 冲服的生蜈蚣粉; 口
服的复方丹参片、牛黄解毒丸(片) 、犀黄丸、回天再造丸、六味地黄丸、小活络丹等; 外敷的有五虎丹、石
[5]
膏粉; 肌肉注射的板蓝根、柴胡等。113 致癌、致畸、致突变作用某些药物长期服用以后, 引起机体某些器官、组织、细胞的过度增殖, 形成良性或恶性肿瘤。有研究发现, 中草药或其所含的成分具有实验性致癌活性。菊科植物大吴风草的根、叶中含有克氏千里光碱, 对肝肺有明显的毒性, 并可诱发肝癌。款冬花中也含有类似的生物碱, 用含款冬花花粉的饲料喂养大鼠, 可出现肝血管内皮肉瘤[6]。还有一些中药本身并不直接致癌, 但当它们与致癌物质共用或共存时, 有促癌作用或辅癌作用。如大戟科巴豆属植物巴豆所含的巴豆油和巴豆二萜醇酯, 既具有促癌作用, 又具有辅癌作用。巴豆油及大戟二萜醇酯均具显著的辅助致癌活性, 致癌剂与其合用时, 其诱癌活力至少增强20倍[7]。某些药物经孕妇服用后能引起婴儿的先天性畸形。
据近年来的研究报道认为, 有些中草药如百合、苦参、杏仁、桃仁、郁李仁、荠菜等有致畸作用[8]。因此孕妇在妊娠期的用药须十分谨慎, 尤其是妊娠的最初3个月。有些中草药有致突变作用。石菖蒲和水菖蒲的挥发油中所含A -细辛醚对鼠伤寒沙门氏菌AT 98有致突变作用, 可使大鼠骨髓染色体畸变率显著上升, 提示对染色体有断裂效应。妊娠大鼠经口服A -细辛醚剂量增至18512mg #kg -1时, 对母鼠体重、不孕率及吸收率均有影响, 提示对孕鼠和胚胎有一定的毒性。美国食品药品管理局也在1971年宣布菖蒲油中的B -细辛醚具有致突变作用。2 造成不良反应的主要因素211 中药品种与基源
由于中药长期广泛使用, 同物异名、同名异物品种混乱现象较为多见, 加之地区习惯用药不同, 致使发生中毒事故。北方习用北豆根(山豆根) 为防己科植物蝙蝠葛的根茎; 南方习用山豆根(广豆根) 为豆科植物柔枝槐的根; 广豆根毒性大于北豆根, 中毒原因是错把南方的广豆根调入北方当北豆根入药, 易致不可逆性肌肉坏死。中国药典规定沙苑子系豆科植物扁茎黄芪的种子; 广东东莞地区所用土沙苑子为豆科植物猪屎豆的种子, 含农吉利甲素, 错用土沙苑子使24人中毒, 2人死亡。五加皮有北五加皮即香加皮和南五加皮即五加皮之分, 有的地方南、北五加皮不分, 致临床上有过很多关于误服香加皮而中毒死亡的报道; 这是因为北五加皮含有毒性成份强心苷, 不含五加皮的有效成分五加苷B 和D, 也没有五加皮具有的升高白细胞和提高应激能力、抗疲劳、耐缺氧等作用[10]。近几年在中药的购销和生产中, 借中药品种有混乱现象之机, 鱼目混珠, 真伪不分, 假冒伪劣药品造成中毒案例屡有发生。为解决这一问题, 国家药监部门正在统一组织整理中药品种, 确定正品, 以纠正民间混乱用药现象。
212 中药所含成分
1993年, 比利时医师Vanherwe gherm [11]首先发现2名妇女不明原因地进入终末期肾衰, 追溯病史, 她们均在同一诊所接受过中药减肥。这种现象是该诊所在减肥处方中增加了防己之后出现的, 随后经过流行病学调查又发现一些类似病例。他们认为这些病人都有长期服用防己等中草药的历史, 因而认为这些病例的肾间质纤维化与中草药有关, 遂将这类特殊的肾病命名为C hinese Herb Nephropathy(C HN) , 即中草药肾病。近几年来, 我国因滥用中草药导致急慢性肾功能衰竭的病例不断增多。国内最早报道的是许丽莉等, 在公众媒体上报道是在2000年上半年中草药所致的肾损害, 认为木通和雷公藤等常用中药均可致肾损害, 主要有急性肾小管坏死和间质性肾炎。
中药的不良反应追究其原因, 一般多与其所含成分密切相关, 对人类健康既能防治疾病又能带来一定危害。例如马兜铃酸(Aristoiochisc acid) 对慢性支气管炎、扁桃体炎、脓肿均有消炎作用, 也可增强吞噬细胞功能, 提高细胞免疫作用; 但马兜铃酸可降低肾小球过滤能力, 导致血尿和肌酐增加, 引起肾衰竭。补骨脂酚(Backuchiol) 具有抗菌作用, 10L g #kg -1, 2min 后可抑制金黄色葡萄球菌, 8min 后能抑制癣菌和大小孢子菌, 且有抗着床和雌激素样作用, [13~16]
[12]
[9]
-1
小鼠灌胃LD 50为213? 0118mg #kg , 但在小鼠胃
01125~110mg #kg -1连续1~4周则可引起肾脏病变, 大剂量可出现进行性肾损害。乌头碱(Aconitine) 小剂量治疗心动过速及高血压症效果较好, 但容易产生中毒反应, 难于控制, 故目前很少使用; 但利用乌头碱的心室纤颤作用, 制作心律不齐模型, 用以研究抗心律不全药物较为广泛213 炮制与剂型
[16]
。
炮制不仅可以减毒, 还能改变药性, 提高疗效。中药进入临床使用前应该严格遵守炮制规范, 依法炮制。如乌头经依法炮制后, 其毒性大的乌头碱水解为毒性小1000倍的乌头原碱。5中国药典6规定乌头应炮制后使用, 有的地方忽视中药炮制, 该制不制, 生熟不分, 自然会发生毒副反应。又如砂烫马钱子能降低毒性成分士的宁的含量; 醋制芫花降低了芫花甲酯的含量, 使毒性变小[17]; 半夏、天南星这些有毒性的中药在使用前需经过矾水、生姜、盐炮制, 以去除毒性和增强疗效; 生半夏易致吐、舌麻、音哑等不良反应, 非炮制不可。如果用不经炮制的首乌来补肾, 其多量致泻的蒽醌苷没有被破坏而补肾的卵磷脂含量很少, 只会引起腹泻而不起补肾作用。
合理的制备工艺对保证制剂质量起到极其重要作用, 不合理的制备工艺可能使毒性成份增加, 引起不良反应。如童路[18]分析了3种不同工艺与双黄连注射液不良反应的关系, 发现工艺不同, 双黄连注射液中黄芩苷和汉黄芩苷含量不同, 同时发现黄芩苷与过敏反应有关, 汉黄芩苷与毒性反应有关。再如中药汤剂的制备, 其质量与器具、水质、时间等因素有关, 一些应先煎、久煎、后下的药物, 不依法制备也会导致不良反应的发生。附子先煎可以降低毒性, 山豆根久煎则毒性增加。特别是目前中药注射剂多为复方组合, 混杂的微量不纯物质、微粒含量均有可能导致中药不良反应的发生。214 配 伍
中药绝大多数为配伍用药, 其制剂亦大部分由多种药物配方制成。古代早有/十八反0/十九畏0配伍禁忌的记载, 在没有确实行之有效的证据下不能违反十八反十九畏。中药配伍有君、臣、佐、使之分, 若配伍得当可使其相互协调, 增强疗效, 减低毒性, 若配伍失当则适得其反。如四逆汤, 方中甘草、干姜与附子配伍既能制约附子的毒性, 同时增强回阳救逆的功效; 藜芦若与人参同时使用, 藜芦的毒性就会超过其本身的毒性几倍, 极易引起中毒。目前, 中西药物配伍联用已经十分普遍, 中药与西药的配伍应
用引起的不良反应正日益受到重视。中西药合理联用, 可起协同作用, 提高疗效, 或减轻和消除药物的毒副作用; 但若配伍不当, 则可起拮抗作用, 降低药效, 甚至产生不良反应。如朱砂等含汞成分的中药与西药溴化钾、碘化钾合用, 可引起赤痢样大便, 导致药源性肠炎。山楂、乌梅、生脉类药等不宜与磺胺类药合用, 因这些中药能酸化尿液, 使尿中磺胺类药析出结晶, 引起尿道出血。含钾的中药如夏枯草、白茅根与安体舒通、氨苄喋啶合用易产生高血钾。215 剂 量
各种药物都有一定的剂量范围。虽然中药不像西药那样有精确的起始量、极量和中毒量, 但是国家药典和中药学中对各种中药的成人常用量均有明确规定, 不适当地随意加大剂量常会产生不良反应, 就是具有调和药性功能的甘草也不例外。资料显示中药的A 类不良反应(毒副反应) 的发生主要是因为用药超量[19]。如关木通常用量为3~6克, 用量过大易产生急性肾功能衰竭和过敏性紫癜。雷公藤及其制剂, 治疗风湿病有较好效果; 但由于治疗量与中毒量非常接近, 若用量不当, 易致胃肠道反应甚至内脏出血、循环衰竭和肾功能衰竭, 直至死亡。山豆根过量易致休克甚至死亡[17]。雄黄为毒性中药, 在治疗某些疾病时能获得良好的效果, 但不能忽视其严重不良反应) ) ) 砷中毒[20]。有高剂量使用丹参注射液致心动过缓及低血压休克的报道。中成药联用往往会导致某一味或几味药剂量的增加和毒性成份的蓄积, 造成不良反应, 如朱砂安神丸和天王补心丹合用(两者均含朱砂) , 增加了有毒药物的服用量, 加大了患者中毒或产生不良反应的可能性[17]。中药书籍中未标明有毒的常用中药, 在常规用量下是安全的, 但如随意加量, 则会出现毒副作用。曾有报道一次服用茵陈60克造成心律紊乱的病例; 独活大剂量给药可导致呼吸加快、呕吐、心律不齐、幻觉、全身强直性痉挛, 甚至全身麻痹死亡; 延胡索大剂量内服可引起呼吸抑制, 心功能障碍, 甚至休克死亡; 川楝子大剂量服用会引起呕吐、腹泻、头晕、全身麻木、血压下降、心律不齐, 甚至呼吸衰竭; 大剂量服用川芎可引起头晕、嗜睡。
216 用药禁忌
应用中药应遵循辨证施治原则, 辩证用药、因证制宜是中医治病的特点。同是感冒, 风寒外感则发热轻、恶寒重、无汗、不渴, 宜用辛温解表的风寒感冒冲剂、麻黄桂枝汤等治疗; 风热外感则发热重、恶寒轻、微汗、口渴, 宜用辛凉解表的感冒冲剂、桑菊感冒
[21]
片等治疗。错用与病无利, 甚至加重病情。如表虚自汗, 阴虚盗汗者禁用解表发汗药。脾胃气虚、食少便溏者慎用清热药, 以防苦寒化燥伤阴。实热证、阴
虚火旺、津血亏损者忌用温里药等。人参大补元气, 补脾益肺, 生津安神, 适用于气虚脉微、喘促懒言、自汗等气虚证; 若用于正气不虚之实证、热证则属禁忌证, 而且还有反藜芦、畏五灵脂等注意事项。临床有误用人参出现周身不适, 乃至出鼻血等中毒症状。玉屏风颗粒有益气、固表、止汗之功, 可以增强机体免疫力, 能显著降低易感冒患者的发病次数, 如临床误作感冒治疗药使用, 有表邪未解, 闭门留寇之嫌, 难免出现不良反应。因此应注意用药的症候禁忌、妊娠禁忌和服药禁忌, 以防止发生不良反应。217 机体因素
药物不良反应的发生率与患者的性别、年龄有很大关系。报道显示, 女性的药物不良反应发生率高于男性, 一般情况下妇女对药物较敏感, 特别是在月经期、妊娠期、哺乳期及更年期。老年人由于中枢神经系统反应迟钝, 代谢功能低下, 分泌和排泄器官功能减退, 因而解毒防毒能力较差, 中毒症状严重, 恢复较慢。婴幼儿神经系统不稳定, 体重轻, 代谢旺盛, 因此对药物毒性较成人敏感。妊娠期母体各系统均有明显的生理改变, 对某些药物的代谢, 如氧化、还原、水解等过程均有一定的影响, 药物不易排泄, 而在体内积蓄, 导致毒副作用; 此外, 妊娠期与哺乳期用药也会影响胎儿和乳儿。肝功能不良者, 服用主要经肝脏代谢的药物时容易出现不良反应; 肾功能不良时, 药物的代谢转化受影响, 药物血药浓度可维持较高水平, 从而引起一些不良反应。由于存在遗传、新陈代谢、酶系统以及生活习惯等方面差异, 因而不同个体对同一剂量的相同药物可有不同反应, 这种/生物学差异0现象是正常的。在药物不良反应方面也存在着个体差异, 如附子的内服常用量为3~15克, 但有人服9克即引起中毒反应, 而有人服120克却无事。长期反复应用同一种中药, 可逐渐增加耐受力, 如在种植乌头的地区, 一些人有食用乌头的习惯, 对乌头碱的毒性有耐受性, 服用数倍常用剂量的川乌也未引起毒副作用[22]。
不同的个体对药物的反应也有所不同, 可以反映在量和质两方面。某些药物在超剂量时对一般个体不出现毒性, 但对敏感的个体却可引起中毒; 体质虚弱者虽服用常量, 由于机体对药物的耐受力较低、适应性较差, 亦可引起中毒。在质的方面, 某些中药虽然毒性不大, 但对特异体质者也可引起严重反应
或过敏反应, 而这种现象在一般个体中, 即使用至中毒剂量也不会发生。因此, 对多种药物高敏体质的人, 用药时要引起重视, 以免过敏而引起不良反应。3 中药不良反应的防治措施
加强中药用药知识的科普宣传, 消除/中药是天然药物, 没有毒副作用0的误导, 引起临床工作者及患者对合理使用中药的重视, 对易引起误服、误食的有毒中药, 应注意或解释其毒性, 防止中毒事件的反复发生。
311 规范用药
对于中药的毒副作用, 一定要有充分的认识, 认真对待, 严格用药规范, 临床密切观察, 控制剂量与疗程, 避免随意改变药量、剂量、剂型及服法。对慢性病患者需长期服用某类中药时, 应了解所含有效成分的排泄半衰期及体内过程。对有蓄积中毒可能的药物, 应采用小量、间断服药的方法, 减少蓄积中毒的可能。对于临床用药一定要按照安全用药原则, 在没有可靠经验及把握的情况下, 避免滥用某些药物, 以免发生机体损害。
312 严格控制药物质量
由于中药的品种繁多, 产地不一, 加工途径的采集、运输、保管、储存等环节较多, 其质量与品种不易控制。因此, 一定要严把中药质量关, 坚决杜绝伪劣品的应用, 这是避免发生不良反应的重要因素。313 合理配伍
配伍合理则可提高药物疗效; 配伍不合理, 则可能产生不良后果。因此中西临床医药工作者不能忽视中药的相反、相畏等配伍禁忌。314 注意个体差异
注重过敏性体质的用药过程, 要详细询问病人的过敏史, 对曾经引起过敏的药物, 不宜重复使用。特别要注意患者年龄、性别、生理状态等, 对孕妇、老人、儿童及过敏体质者, 慎用有毒中草药。
315 完善中药不良反应的监测体系
经中华人民共和国卫生部、国家食品药品监督管理局审议通过的5药品不良反应报告和监督管理办法6于2004年3月4日起实施, 明确了各级药品监督管理部门及不良反应监测中心的职责、报告、评价与控制、处罚等条例与要求。要建立完整的不良反应监测体系, 建立血药浓度监测室, 编写合理用药通讯, 加强对中药不良反应的监察, 完善中药不良反应的报告制度, 重视中药存在不良反应的现实并进行适当的宣传教育, 以纠正/中药无毒0的观念, 防止药物的滥用, 提倡合理用药、安全用药, 逐步杜绝因违背中医用药原则而发生的不良反应。提高药剂人员、医护人员对中药不良反应的认识, 及时准确收集资料, 指导临床合理用药, 使中药不良反应降到最低限度, 以确保人民用药安全。
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(收稿日期:2004-05-31)
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中图分类号 944. 1 文献标识码 A 文章编号 1007-306(2004) 05-53-04
自1952年至今在专业杂志上报道的中药不良反应文章有1000余篇, 病例近4000例。产生毒副反应的中药涉及460多个品种, 其中单味药239种, 中成药和制剂221种[1, 2, 3]。因服用单味药死亡的229例, 中成药28例, 中药注射剂30例[2], 实际死亡例数远不止于此。因而, 充分认识中药不良反应的严重性, 纠正人们观念上的错觉十分必要。现将有关中药不良反应文献汇集, 从几个方面进行综述。1 不良反应的临床表现1. 1 中毒反应
中草药的毒性作用往往是多系统的, 如苦楝根皮或树皮可因长期服用蓄积而中毒, 对胃粘膜有一定刺激作用, 产生炎症、脓肿与溃疡等, 对中枢神经有麻痹作用, 对心肌、肝、肾有不同程度的毒害作用, 并造成肝、肾、肠等内脏出血; 误食10~70粒不等, 中毒症状可在食后4~8h 出现, 表现为急性中毒性肝炎, 呼吸困难, 四肢麻木, 阵发性抽搐, 血压升高等, 症状严重者可致死亡。附子是温补剂中的常用药, 但若煎煮不当, 可引起严重心律失常。其他如巴豆油、蜈蚣、洋金花果实、相思子、苍耳子、水蛭、马桑、山豆根、木通等都有服用过量致死的报道。1. 2 过敏反应
11211 全身过敏反应 临床表现为四肢麻木、大汗淋漓、面色苍白、胸闷气短、血压下降等, 可以引起血管神经性水肿、哮喘等症状, 严重者出现休克, 若抢救不及时, 后果严重。引起此类过敏反应的药物有:口服的牛黄解毒丸; 肌肉注射的板蓝根、穿心莲、柴胡; 静脉滴注的复方丹参液等。
11212 局部过敏反应 如口服六神丸、枇杷膏, 可引起喉头水肿。
11213 皮肤过敏反应 主要表现为荨麻疹、猩红热样皮疹、麻疹样皮疹、多形红斑、湿疹样皮疹。常见
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的致敏中药有:煎服蒲公英、熟地、木香、砂仁、金钱草、瓦楞子、土鳖虫、天竺黄等; 冲服的生蜈蚣粉; 口
服的复方丹参片、牛黄解毒丸(片) 、犀黄丸、回天再造丸、六味地黄丸、小活络丹等; 外敷的有五虎丹、石
[5]
膏粉; 肌肉注射的板蓝根、柴胡等。113 致癌、致畸、致突变作用某些药物长期服用以后, 引起机体某些器官、组织、细胞的过度增殖, 形成良性或恶性肿瘤。有研究发现, 中草药或其所含的成分具有实验性致癌活性。菊科植物大吴风草的根、叶中含有克氏千里光碱, 对肝肺有明显的毒性, 并可诱发肝癌。款冬花中也含有类似的生物碱, 用含款冬花花粉的饲料喂养大鼠, 可出现肝血管内皮肉瘤[6]。还有一些中药本身并不直接致癌, 但当它们与致癌物质共用或共存时, 有促癌作用或辅癌作用。如大戟科巴豆属植物巴豆所含的巴豆油和巴豆二萜醇酯, 既具有促癌作用, 又具有辅癌作用。巴豆油及大戟二萜醇酯均具显著的辅助致癌活性, 致癌剂与其合用时, 其诱癌活力至少增强20倍[7]。某些药物经孕妇服用后能引起婴儿的先天性畸形。
据近年来的研究报道认为, 有些中草药如百合、苦参、杏仁、桃仁、郁李仁、荠菜等有致畸作用[8]。因此孕妇在妊娠期的用药须十分谨慎, 尤其是妊娠的最初3个月。有些中草药有致突变作用。石菖蒲和水菖蒲的挥发油中所含A -细辛醚对鼠伤寒沙门氏菌AT 98有致突变作用, 可使大鼠骨髓染色体畸变率显著上升, 提示对染色体有断裂效应。妊娠大鼠经口服A -细辛醚剂量增至18512mg #kg -1时, 对母鼠体重、不孕率及吸收率均有影响, 提示对孕鼠和胚胎有一定的毒性。美国食品药品管理局也在1971年宣布菖蒲油中的B -细辛醚具有致突变作用。2 造成不良反应的主要因素211 中药品种与基源
由于中药长期广泛使用, 同物异名、同名异物品种混乱现象较为多见, 加之地区习惯用药不同, 致使发生中毒事故。北方习用北豆根(山豆根) 为防己科植物蝙蝠葛的根茎; 南方习用山豆根(广豆根) 为豆科植物柔枝槐的根; 广豆根毒性大于北豆根, 中毒原因是错把南方的广豆根调入北方当北豆根入药, 易致不可逆性肌肉坏死。中国药典规定沙苑子系豆科植物扁茎黄芪的种子; 广东东莞地区所用土沙苑子为豆科植物猪屎豆的种子, 含农吉利甲素, 错用土沙苑子使24人中毒, 2人死亡。五加皮有北五加皮即香加皮和南五加皮即五加皮之分, 有的地方南、北五加皮不分, 致临床上有过很多关于误服香加皮而中毒死亡的报道; 这是因为北五加皮含有毒性成份强心苷, 不含五加皮的有效成分五加苷B 和D, 也没有五加皮具有的升高白细胞和提高应激能力、抗疲劳、耐缺氧等作用[10]。近几年在中药的购销和生产中, 借中药品种有混乱现象之机, 鱼目混珠, 真伪不分, 假冒伪劣药品造成中毒案例屡有发生。为解决这一问题, 国家药监部门正在统一组织整理中药品种, 确定正品, 以纠正民间混乱用药现象。
212 中药所含成分
1993年, 比利时医师Vanherwe gherm [11]首先发现2名妇女不明原因地进入终末期肾衰, 追溯病史, 她们均在同一诊所接受过中药减肥。这种现象是该诊所在减肥处方中增加了防己之后出现的, 随后经过流行病学调查又发现一些类似病例。他们认为这些病人都有长期服用防己等中草药的历史, 因而认为这些病例的肾间质纤维化与中草药有关, 遂将这类特殊的肾病命名为C hinese Herb Nephropathy(C HN) , 即中草药肾病。近几年来, 我国因滥用中草药导致急慢性肾功能衰竭的病例不断增多。国内最早报道的是许丽莉等, 在公众媒体上报道是在2000年上半年中草药所致的肾损害, 认为木通和雷公藤等常用中药均可致肾损害, 主要有急性肾小管坏死和间质性肾炎。
中药的不良反应追究其原因, 一般多与其所含成分密切相关, 对人类健康既能防治疾病又能带来一定危害。例如马兜铃酸(Aristoiochisc acid) 对慢性支气管炎、扁桃体炎、脓肿均有消炎作用, 也可增强吞噬细胞功能, 提高细胞免疫作用; 但马兜铃酸可降低肾小球过滤能力, 导致血尿和肌酐增加, 引起肾衰竭。补骨脂酚(Backuchiol) 具有抗菌作用, 10L g #kg -1, 2min 后可抑制金黄色葡萄球菌, 8min 后能抑制癣菌和大小孢子菌, 且有抗着床和雌激素样作用, [13~16]
[12]
[9]
-1
小鼠灌胃LD 50为213? 0118mg #kg , 但在小鼠胃
01125~110mg #kg -1连续1~4周则可引起肾脏病变, 大剂量可出现进行性肾损害。乌头碱(Aconitine) 小剂量治疗心动过速及高血压症效果较好, 但容易产生中毒反应, 难于控制, 故目前很少使用; 但利用乌头碱的心室纤颤作用, 制作心律不齐模型, 用以研究抗心律不全药物较为广泛213 炮制与剂型
[16]
。
炮制不仅可以减毒, 还能改变药性, 提高疗效。中药进入临床使用前应该严格遵守炮制规范, 依法炮制。如乌头经依法炮制后, 其毒性大的乌头碱水解为毒性小1000倍的乌头原碱。5中国药典6规定乌头应炮制后使用, 有的地方忽视中药炮制, 该制不制, 生熟不分, 自然会发生毒副反应。又如砂烫马钱子能降低毒性成分士的宁的含量; 醋制芫花降低了芫花甲酯的含量, 使毒性变小[17]; 半夏、天南星这些有毒性的中药在使用前需经过矾水、生姜、盐炮制, 以去除毒性和增强疗效; 生半夏易致吐、舌麻、音哑等不良反应, 非炮制不可。如果用不经炮制的首乌来补肾, 其多量致泻的蒽醌苷没有被破坏而补肾的卵磷脂含量很少, 只会引起腹泻而不起补肾作用。
合理的制备工艺对保证制剂质量起到极其重要作用, 不合理的制备工艺可能使毒性成份增加, 引起不良反应。如童路[18]分析了3种不同工艺与双黄连注射液不良反应的关系, 发现工艺不同, 双黄连注射液中黄芩苷和汉黄芩苷含量不同, 同时发现黄芩苷与过敏反应有关, 汉黄芩苷与毒性反应有关。再如中药汤剂的制备, 其质量与器具、水质、时间等因素有关, 一些应先煎、久煎、后下的药物, 不依法制备也会导致不良反应的发生。附子先煎可以降低毒性, 山豆根久煎则毒性增加。特别是目前中药注射剂多为复方组合, 混杂的微量不纯物质、微粒含量均有可能导致中药不良反应的发生。214 配 伍
中药绝大多数为配伍用药, 其制剂亦大部分由多种药物配方制成。古代早有/十八反0/十九畏0配伍禁忌的记载, 在没有确实行之有效的证据下不能违反十八反十九畏。中药配伍有君、臣、佐、使之分, 若配伍得当可使其相互协调, 增强疗效, 减低毒性, 若配伍失当则适得其反。如四逆汤, 方中甘草、干姜与附子配伍既能制约附子的毒性, 同时增强回阳救逆的功效; 藜芦若与人参同时使用, 藜芦的毒性就会超过其本身的毒性几倍, 极易引起中毒。目前, 中西药物配伍联用已经十分普遍, 中药与西药的配伍应
用引起的不良反应正日益受到重视。中西药合理联用, 可起协同作用, 提高疗效, 或减轻和消除药物的毒副作用; 但若配伍不当, 则可起拮抗作用, 降低药效, 甚至产生不良反应。如朱砂等含汞成分的中药与西药溴化钾、碘化钾合用, 可引起赤痢样大便, 导致药源性肠炎。山楂、乌梅、生脉类药等不宜与磺胺类药合用, 因这些中药能酸化尿液, 使尿中磺胺类药析出结晶, 引起尿道出血。含钾的中药如夏枯草、白茅根与安体舒通、氨苄喋啶合用易产生高血钾。215 剂 量
各种药物都有一定的剂量范围。虽然中药不像西药那样有精确的起始量、极量和中毒量, 但是国家药典和中药学中对各种中药的成人常用量均有明确规定, 不适当地随意加大剂量常会产生不良反应, 就是具有调和药性功能的甘草也不例外。资料显示中药的A 类不良反应(毒副反应) 的发生主要是因为用药超量[19]。如关木通常用量为3~6克, 用量过大易产生急性肾功能衰竭和过敏性紫癜。雷公藤及其制剂, 治疗风湿病有较好效果; 但由于治疗量与中毒量非常接近, 若用量不当, 易致胃肠道反应甚至内脏出血、循环衰竭和肾功能衰竭, 直至死亡。山豆根过量易致休克甚至死亡[17]。雄黄为毒性中药, 在治疗某些疾病时能获得良好的效果, 但不能忽视其严重不良反应) ) ) 砷中毒[20]。有高剂量使用丹参注射液致心动过缓及低血压休克的报道。中成药联用往往会导致某一味或几味药剂量的增加和毒性成份的蓄积, 造成不良反应, 如朱砂安神丸和天王补心丹合用(两者均含朱砂) , 增加了有毒药物的服用量, 加大了患者中毒或产生不良反应的可能性[17]。中药书籍中未标明有毒的常用中药, 在常规用量下是安全的, 但如随意加量, 则会出现毒副作用。曾有报道一次服用茵陈60克造成心律紊乱的病例; 独活大剂量给药可导致呼吸加快、呕吐、心律不齐、幻觉、全身强直性痉挛, 甚至全身麻痹死亡; 延胡索大剂量内服可引起呼吸抑制, 心功能障碍, 甚至休克死亡; 川楝子大剂量服用会引起呕吐、腹泻、头晕、全身麻木、血压下降、心律不齐, 甚至呼吸衰竭; 大剂量服用川芎可引起头晕、嗜睡。
216 用药禁忌
应用中药应遵循辨证施治原则, 辩证用药、因证制宜是中医治病的特点。同是感冒, 风寒外感则发热轻、恶寒重、无汗、不渴, 宜用辛温解表的风寒感冒冲剂、麻黄桂枝汤等治疗; 风热外感则发热重、恶寒轻、微汗、口渴, 宜用辛凉解表的感冒冲剂、桑菊感冒
[21]
片等治疗。错用与病无利, 甚至加重病情。如表虚自汗, 阴虚盗汗者禁用解表发汗药。脾胃气虚、食少便溏者慎用清热药, 以防苦寒化燥伤阴。实热证、阴
虚火旺、津血亏损者忌用温里药等。人参大补元气, 补脾益肺, 生津安神, 适用于气虚脉微、喘促懒言、自汗等气虚证; 若用于正气不虚之实证、热证则属禁忌证, 而且还有反藜芦、畏五灵脂等注意事项。临床有误用人参出现周身不适, 乃至出鼻血等中毒症状。玉屏风颗粒有益气、固表、止汗之功, 可以增强机体免疫力, 能显著降低易感冒患者的发病次数, 如临床误作感冒治疗药使用, 有表邪未解, 闭门留寇之嫌, 难免出现不良反应。因此应注意用药的症候禁忌、妊娠禁忌和服药禁忌, 以防止发生不良反应。217 机体因素
药物不良反应的发生率与患者的性别、年龄有很大关系。报道显示, 女性的药物不良反应发生率高于男性, 一般情况下妇女对药物较敏感, 特别是在月经期、妊娠期、哺乳期及更年期。老年人由于中枢神经系统反应迟钝, 代谢功能低下, 分泌和排泄器官功能减退, 因而解毒防毒能力较差, 中毒症状严重, 恢复较慢。婴幼儿神经系统不稳定, 体重轻, 代谢旺盛, 因此对药物毒性较成人敏感。妊娠期母体各系统均有明显的生理改变, 对某些药物的代谢, 如氧化、还原、水解等过程均有一定的影响, 药物不易排泄, 而在体内积蓄, 导致毒副作用; 此外, 妊娠期与哺乳期用药也会影响胎儿和乳儿。肝功能不良者, 服用主要经肝脏代谢的药物时容易出现不良反应; 肾功能不良时, 药物的代谢转化受影响, 药物血药浓度可维持较高水平, 从而引起一些不良反应。由于存在遗传、新陈代谢、酶系统以及生活习惯等方面差异, 因而不同个体对同一剂量的相同药物可有不同反应, 这种/生物学差异0现象是正常的。在药物不良反应方面也存在着个体差异, 如附子的内服常用量为3~15克, 但有人服9克即引起中毒反应, 而有人服120克却无事。长期反复应用同一种中药, 可逐渐增加耐受力, 如在种植乌头的地区, 一些人有食用乌头的习惯, 对乌头碱的毒性有耐受性, 服用数倍常用剂量的川乌也未引起毒副作用[22]。
不同的个体对药物的反应也有所不同, 可以反映在量和质两方面。某些药物在超剂量时对一般个体不出现毒性, 但对敏感的个体却可引起中毒; 体质虚弱者虽服用常量, 由于机体对药物的耐受力较低、适应性较差, 亦可引起中毒。在质的方面, 某些中药虽然毒性不大, 但对特异体质者也可引起严重反应
或过敏反应, 而这种现象在一般个体中, 即使用至中毒剂量也不会发生。因此, 对多种药物高敏体质的人, 用药时要引起重视, 以免过敏而引起不良反应。3 中药不良反应的防治措施
加强中药用药知识的科普宣传, 消除/中药是天然药物, 没有毒副作用0的误导, 引起临床工作者及患者对合理使用中药的重视, 对易引起误服、误食的有毒中药, 应注意或解释其毒性, 防止中毒事件的反复发生。
311 规范用药
对于中药的毒副作用, 一定要有充分的认识, 认真对待, 严格用药规范, 临床密切观察, 控制剂量与疗程, 避免随意改变药量、剂量、剂型及服法。对慢性病患者需长期服用某类中药时, 应了解所含有效成分的排泄半衰期及体内过程。对有蓄积中毒可能的药物, 应采用小量、间断服药的方法, 减少蓄积中毒的可能。对于临床用药一定要按照安全用药原则, 在没有可靠经验及把握的情况下, 避免滥用某些药物, 以免发生机体损害。
312 严格控制药物质量
由于中药的品种繁多, 产地不一, 加工途径的采集、运输、保管、储存等环节较多, 其质量与品种不易控制。因此, 一定要严把中药质量关, 坚决杜绝伪劣品的应用, 这是避免发生不良反应的重要因素。313 合理配伍
配伍合理则可提高药物疗效; 配伍不合理, 则可能产生不良后果。因此中西临床医药工作者不能忽视中药的相反、相畏等配伍禁忌。314 注意个体差异
注重过敏性体质的用药过程, 要详细询问病人的过敏史, 对曾经引起过敏的药物, 不宜重复使用。特别要注意患者年龄、性别、生理状态等, 对孕妇、老人、儿童及过敏体质者, 慎用有毒中草药。
315 完善中药不良反应的监测体系
经中华人民共和国卫生部、国家食品药品监督管理局审议通过的5药品不良反应报告和监督管理办法6于2004年3月4日起实施, 明确了各级药品监督管理部门及不良反应监测中心的职责、报告、评价与控制、处罚等条例与要求。要建立完整的不良反应监测体系, 建立血药浓度监测室, 编写合理用药通讯, 加强对中药不良反应的监察, 完善中药不良反应的报告制度, 重视中药存在不良反应的现实并进行适当的宣传教育, 以纠正/中药无毒0的观念, 防止药物的滥用, 提倡合理用药、安全用药, 逐步杜绝因违背中医用药原则而发生的不良反应。提高药剂人员、医护人员对中药不良反应的认识, 及时准确收集资料, 指导临床合理用药, 使中药不良反应降到最低限度, 以确保人民用药安全。
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