浙江大学学报（医学版）
２０１４年５月
ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＺＨＥＪＩＡＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ（ＭＥＤＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ）
Ｍａｙ２０１４
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｏｕｍａｌｓ．ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ／ｍｅｄＤＯＩ：１０．３７８５／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８－９２９２．２０１４．０５．０１５
・综述・
环腺苷酸磷酸二酯酶４抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展
宋顺德，汤慧芳
浙江大学医学院浙江呼吸药物研究实验室，浙江杭州３１００５８
［摘要］环腺苷酸（ｃＡＭＰ）特异性磷酸二酯酶４（ＰＤＦＡ）抑制剂是治疗炎症性疾
病药物研究热点之一。ＰＤＥ４抑制剂可通过增加ｃＡＭＰ浓度，进而抑制多种炎症细
胞的炎症反应。许多针对炎症的ＰＤＥ４靶向抑制剂目前正处于各期临床试验，如
ＧＳＫ２５６０６６治疗哮喘，罗氟司特和ＧＳＫ２５６０６６治疗慢性阻塞性肺病，替托司特治
疗炎性肠病，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ治疗皮肤病及关节炎等。本文就ＰＤＥ４抑制剂靶向治疗炎症性疾病的研究新进展作一综述。［关键词］
环ＡＭＰ；磷酸二酯酶抑制剂／治疗应用；炎症／药物疗法；肺疾病，慢性
阻塞性／药物疗法；哮喘／药物疗法；结肠炎，溃疡性；关节炎，类风湿；综述
［中图分类号］Ｒ９６
［文献标志码］Ａ
ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＰＤＥ４ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ
ＳＯＮＧＳｈｕｎ—ｄｅ，ＴＡＮＧ
Ｈｕｉ—ｆａｎｇ（Ｚｈｅｊｉａｎｇ
ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＤｒｕｇｓＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，
ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１００５８，Ｃｈｉｎａ）
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＴＡＮＧ
Ｈｕｉ－ｆａｎｇ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｔａｎｇｈｕｉｆａｎｇ＠班．ｅｄｕ．ｃｒｔ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］
ｃＡＭＰ—ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｔｙｐｅ
４（ＰＤＥ４）ｉｓ
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［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］
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ｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ／ｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ；Ａｓｔｈｍａ／ｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｏｌｉｔｉｓ，ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ／ｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ／ｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ；Ｒｅｎｅｗ
［ＪＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖ（ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉ），２０１４，４３（３）：３５３－３５８．］
收稿日期：２０１４－０３－０８
接受日期：２０１４－０４－２０
基金项目：国家自然基金项目（３０８００４９７，８１１７０５３６）；浙江省医药卫生优秀青年科技人才专项科研基金（２００８ＱＮ００９）．作者简介：宋顺德（１９８８一），硕士研究生，从事呼吸药理学研究；Ｅ．ｍａｉｌ：ｓｏｎｇｓｈｕｎｄｅ＠ｆｏｘｍａｉｌ．ｔｏｍ通讯作者：汤慧芳（１９７３一），博士，副教授，从事抗炎免疫药理学研究；Ｅ—ｍａｉｌ：ｔａＪｌｇｈｕｉｆａｎｇ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃａ
万方数据
浙江大学学报（医学版）Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ
ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）
环腺苷酸（３，＇５＂－ｃｙｃｌｉｃ
ａｄｅｎｏｓｉｎｅ
ｍｏｎｏ—
ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｃＡＭＰ）和环鸟苷酸（３ｊ
５＂－ｃｙｃｌｉｃ
ｇｕａｎｏｓｉｎｅ
ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）是细胞内重要的第二信
使，而磷酸二酯酶（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ，ＰＤＥｓ）是降解前两者的唯一途径。目前已知ｃＡＭＰ在细胞许多生物学功能中具有重要作用，包括免疫和炎症反应、平滑肌舒张和细胞凋亡等…。目前在哺乳动物的基因组中已鉴别出２１个编码ＰＤＥｓ的基因。根据ＰＤＥｓ基因序列的相关性、调控的动力学模型、药理性质，ＰＤＥｓ可分成１１个家族（ＰＤＥｌ一ＰＤＥｌｌ）¨ｊ。ＰＤＥ４家族是其中维持ｃＡＭＰ稳态的重要调节者。已有许多研究证明ＰＤＥ４抑制剂在体内外具有广泛的药理作用，包括抗炎和免疫调节作用、抗抑郁和增强认知功能等，尤其是在抑制炎症方面的功能受到广泛的关注。由于使用后患者出现恶心、呕吐和腹泻等不良反应，绝大部分ＰＤＥ４抑制剂最后止步于临床试验阶段。近年来，发现
ＰＤＥ４Ｂ亚型选择性抑制剂可能保留更多有益的抗
炎效果，且没有催吐这一副作用旧１。另外，吸人剂型和皮肤外用剂型的出现，可能提高ＰＤＥ４抑制剂在呼吸系统炎症性疾病和皮肤病中的疗效∞Ｊ。目前已经有许多新型ＰＤＥ４抑制剂在各种炎症模型和临床试验中表现出良好的疗效，本文就近年来ＰＤＦＡ抑制剂治疗炎症性疾病的研究进展进行
综述。
１
ＰＤＥ４简介
ＰＤＥ４广泛分布于哺乳动物的各种细胞和组织，这提示其具有多样的生物学功能。目前已知
ＰＤＦＡ家族可分为４个亚类：ＰＤＥ４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、４Ｄ，每个亚类都由不同的基因编码和染色体定位。由于每个基因的多剪接位点和多启动子，每个亚类
有多个转录本¨Ｊ。ＰＤＦＡ也是大多数免疫和炎症细胞内主要的ｃＡＭＰ—ＰＤＥ同功酶，包括Ｔ细胞、Ｂ
细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞和巨
噬细胞悼ｊ。在这些免疫和炎症细胞中ＰＤＥ４亚型主要以ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｄ为主，ＰＤＥ４Ｃ表达很少。ＰＤＥ４亚型基因敲除小鼠的研究结果提示ＰＤＥ４Ｂ涉及脂多糖（ＬＰＳ）介导的单核细胞和
巨噬细胞合成ＴＮＦ—ａ１４１及小鼠过敏性哮喘模型
Ｔｈ２细胞功能调控¨ｊ，而ＰＤＥ４Ｄ是呕吐不良反应的可能原因ＭＪ。各ＰＤＥ４亚型在细胞内的表达水平因不同炎症刺激而呈现差异，如ＬＰＳ可选择性
万方数据
地诱导人类循环单核细胞的ＰＤＦＡＢ２ｍＲＮＡ表达。而吸烟诱导外周血单核细胞ＰＤＥ４Ａ４和
ＰＤＥ４８２高表达，且吸烟的慢性阻塞性肺病
（ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ，ＣＯＰＤ）患
者的肺泡巨噬细胞内ＰＤＥ４Ａ４明显高表达。只有
部分ＰＤＥ４抑制剂能抑制ＬＰＳ介导人肺泡巨噬细
胞的ＴＮＦ—Ｏｔ释放。这可能是由于巨噬细胞中存在ＰＤＥ３，而ＰＤＥ３和ＰＤＥ４的双重抑制剂可以完全抑制ＬＰＳ的这种效应。中性粒细胞以ＰＤＥ４８２
为主，而嗜酸性粒细胞以ＰＤＥ４Ａ为主。ＰＤＥ４抑制剂能够抑制中性粒细胞及嗜酸性粒细胞释放多
种促炎介质及延缓细胞的凋亡【３Ｊ。
已有大量的研究表明，口服和吸入ＰＤＥ４抑制剂均能抑制过敏原介导的豚鼠、小鼠和大鼠肺
嗜酸细胞增多，还能抑制小鼠过敏原介导的气道
高反应性和用力肺活量（ＦＶＣ）减少，抑制卵白蛋白介导的啮齿类模型中黏液产生和杯状细胞增生，抑制气道重塑等。川。前期虽有许多ＰＤＥ４抑制剂进入临床试验，但均因安全性问题没能成功上市。ＧＳＫ２５６０６６是目前第一个临床有效治疗哮喘的吸人型ＰＤＥ４抑制剂。ＧＳＫ２５６０６６对ＰＤＥ４具有高度选择性，是ＰＤＥｌ、２、３、５、６的３８００００倍以上，是ＰＤＥ７的２５００倍以上，与ＰＤＥ４的Ａ—Ｄ
亚型具有相等的亲合力，对咯利普兰（ｒｏｌｉｐｒａｍ）绪
合位点具有高度亲合力。ＧＳＫ２５６０６６对ＰＤＥ４Ｂ具有缓慢而紧密的结合能力［表观半数抑制浓度
（ＩＣ５０）＝３．２ｐｍｏｌ；稳态ＩＣ５０＜０．５ｐｍ０１）比以往
报道的任何化合物都要强大，比如罗氟司特
（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ，ＩＣｓｎ＝３９０ｐｍ０１）、替托司特（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ，ＩＣ５０＝１．６
ｎｍ０１）、西洛司特
（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ，ＩＣｓ０＝７４ｎｍ０１）悼ｏ。ＧＳＫ２５６０６６吸人
能抑制卵白蛋白诱导的ＢＮ大鼠肺部嗜酸性粒细胞炎症［半数有效量（ＥＤ，。）＝０．４斗ｇ／ｋｇ］，作用优于糖皮质激素氟替卡松（ＥＤ，。＝３３¨ｇ／ｋｇ），且用雪貂检测无呕吐反应一Ｊ。Ⅱ期临床试验中，
ＧＳＫ２５６０６６
８７．５斗ｇ每天１次吸入７ｄ后进行抗原攻击，２４
ｈ后测定患者乙酰甲胆碱
（ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ）的反应性。结果表明，与安慰剂比较，ＧＳＫ２５６０６６能显著抑制早期喘息反应，能抑
制第１秒用力呼气量（ＦＥＶｌ）谷值和加权平均ＦＥＶｌ的下降，抑制率分别为４０．９％（Ｐ＝０．０１４）
宋顺德，等．环腺苷酸磷酸二酯酶４抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展
和５７．２％（Ｐ＝０．０１４）；同时也能改善晚期喘息反应，与安慰剂比较，能改善ＦＥＶｌ谷值和加权平均ＦＥＶｌ的下降，改善率分别为２６．２％（Ｐ＝０．００７）
和３４．３％（Ｐ＝０．００５）；且耐受性好，吸人用药后４ｈ，大多数患者血浆中无法测到药物，即全身暴露少Ｈ０。。另一吸人型ＰＤＥ４抑制剂ＣＨＦ－６００１
也已在英国的３个临床试验中心完成临床Ⅱ期安全性评估，但结果尚未见报道…Ｊ。
３罗氟司特、ＧＳＫ２５６０６６治疗ＣＯＰＤ
罗氟司特（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ，商品名ｄａｌｉｒｅｓｐ）是近十多年来首个获美国食品与药品监督管理局及欧盟
批准的新一类ＣＯＰＤ治疗药物，目前已在欧盟、美
国、加拿大上市。该药服用量为口服５００ｌａｇ，每天
１次，适用于治疗伴支气管炎的严重ＣＯＰＤ患者的
咳嗽及黏液过多症状，但不适用于原发性肺气肿等其他类型ＣＯＰＤ。罗氟司特作为一类新药已经纳入ＣＯＰＤ治疗的全球倡议指南¨２。。临床前在体研究表明，罗氟司特能减轻ＣＯＰＤ疾病的关键机制，包括烟草烟雾诱导的肺部炎症、黏膜纤毛异常、肺纤维化和肺气肿重塑、氧化应激、肺血管重建和肺动脉高压。体外实验中，罗氟司特的代谢物Ｎ氧化物能影响许多细胞，如中性粒细胞、单核细胞／巨噬细胞、ＣＤ４＋和ＣＤ８＋Ｔ细胞、内皮细胞、上皮细
胞、平滑肌细胞和成纤维细胞。通过影响这些细
胞，罗氟司特能减少病情加重和改善肺功能¨３｜。ＣＯＰＤ是多组分疾病，需要药物具备广泛作用，而这种作用可能由ＰＤＥ４抑制来实现，但罗氟司特不是直接支气管扩张剂。近期一项关于罗氟司特治疗ＣＯＰＤ的安全性和有效性的系统分析纳入了８项临床试验（８６９８例），结果显示，与安慰剂相比，罗氟司特显著减少中度至重度急性发作，但不减少严重恶化和病死率。相对安慰剂组，罗氟司特显著改善患者肺功能而不是生活质量。罗氟司特引起的不良事件和由于不良事件导致的治疗停药比安慰剂组更频繁。但在ＣＯＰＤ的安全性数据库里
（１２０５４例），严重不良事件的总发生率两组间差异
无统计学意义。然而，与安慰剂比较，采用罗氟司
特者发生心房颤动（０．４％与０．２％，Ｐ＝０．０２）和自
杀倾向（０．０８％与０）更频繁０１４３。２０１３年，由中国大陆、中国香港和新加坡１２个医学研究中心历时两年共同完成了罗氟司特对亚洲人群的安全性和有效性临床Ⅲ期研究。结果表明罗氟司特能持续
万方数据
改善支气管扩张剂使用前后ＦＥＶｌ和ＦＶＣ，最常见
的不良反应为腹泻（６．ｏ％与１．ｏ％），提示其能明显改善亚洲人群重症ＣＯＰＤ患者的肺功能，且耐受
性较好¨“。
ＧＳＫ２５６０６６的临床前体外和体内研究表明，ＧＳＫ２５６０６６能抑制ＬＰＳ诱导人外周血单核细胞产
生ＴＮＦ一仅（ＩＣ蚰＝０．０１ｎｍ０１），而罗氟司特、替托司
特、西洛司特的Ｉｃ∞值分别是５、２２、３８９
ｎｍｏｌ旧ｏ。
ＧＳＫ２５６０６６气道给药能抑制ＬＰＳ诱导的大鼠肺中性粒细胞炎症，ＥＤ∞为１．１∥ｋｇ（混悬液）和２．９ｇ／ｋｇ（干粉），比糖皮质激素氟替卡松混悬液作用
更强大（ＥＤ５０＝９．３９／ｋｇ）归１。目前吸人性ＰＤＦＡＢ抑制剂ＧＳＫ２５６０６６也已通过针对中度ＣＯＰＤ患者
的临床Ⅱ期安全性评估。该临床研究中，与常规沙丁胺醇（商品名舒喘灵）治疗相比，ＧＳＫ２５６０６６在抗炎、改善肺功能方面相似，但有更好的疗效趋势和
较少的不良反应发生¨引。这些提示ＰＤＥ４应用于ＣＯＰＤ还有待进一步研究。４替托司特治疗炎症性肠病
已有大量的研究证明，在各种临床前动物模型上，ＰＤＥ４抑制剂能预防肠炎及逆转已发生的肠炎¨７｜。三硝基苯磺酸和吲哚美辛介导的肠炎模拟了克罗恩病和溃疡性结肠炎——两种人类主
要的炎性肠病。ＰＤＥ４抑制剂除了对这些模型有
明确的抗炎作用外，还具有抑制组织重塑的作用。在三硝基苯磺酸诱导的大鼠大肠炎模型上，咯利
普兰（ｒｏｌｉｐｒａｍ）可以防止肠道胶原蛋白沉积¨８｜。而ＰＤＥ４抑制剂替托司特（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ，ＯＰＣ一６５３５）
不仅能抑制黏附分子形成和中性粒细胞破裂、氧自由基产生，还能抑制ＴＮＦ—Ｏｔ等促炎性细胞因子分泌和核因子ＫＢ活化¨９｜。替托司特治疗活动性溃疡性肠炎的Ⅱ期临床结果显示：与安慰剂组比较，在严重疾病发生方面能显著改善ⅢＪ。替托司特治疗中度溃疡性结肠炎的Ⅲ期临床研究与Ⅱ期临床研究比较，治疗效果和安全性更明显；与美沙拉嗪比较，替托司特呈现更好的疗效趋势¨９｜。
５
Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ等治疗皮肤病
早在１９８０年，有研究发现过敏性皮炎患者
的白细胞中ＰＤＥｓ具有高活性，导致白细胞高反应性和炎症‘２１｜。在小鼠皮炎模型上，日本研究人员发现ＰＤＥ４抑制剂西洛司特、咯利普兰等能
浙江大学学报（医学版）ＪｏｕｒｎａｌｏｆＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）
抑制皮炎组织中的髓过氧化物酶活性旧２｜。在后续研究中，研究者发现ＰＤＥ４Ｂ抑制剂ＫＦ６６４９０能明显抑制皮炎小鼠耳朵厚度的增加，抑制ＩＬ４
和ＩＬ—ｌＢ水平，抑制成纤维细胞和ＣＤ３＋Ｔ细胞
扩散，且与咯利普兰相比，ＫＦ６６４９０催吐副作用
较轻¨…。Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ（ＣＣｌ０００４）对ＰＤＥ４亚型的
抑制效力中等，对ＰＤＥ４Ａ４、ＰＤＥ４８２、ＰＤＥ４Ｃ２和ＰＤＥ４Ｄ３的Ｉｃ，ｏ值分别是２０、４９、５０和３０
ｎｍｏｌ，
而对其他ＰＤＥｓ酶活性、腺苷受体或激酶没有影响，提示ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ是一个高选择性ＰＤＥ４抑制剂［２１Ｊ。Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ通过靶向抑制ＰＤＥ４调控多种炎症通路。在人的细胞模型上，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ能抑制炎症介质如ＴＮＦ一仅、ＩＬ．１２、ＩＬ．２、ＩＦＮ一１、ＩＬ一５、ＩＬ－８、ＬＴＢ４及黏附分子ＣＤｌ８／ＣＤｌｌｂ（Ｍａｃ一１）等的产生Ⅲｊ。目前已完成ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ治疗过敏性皮炎Ⅲ］、贝赫切特综合征‘２５３及银屑病‘２６］
的Ⅱ期临床试验。Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ按２０ｍｇ每天两次
给药３个月能显著改善皮肤瘙痒和皮肤病患者
生活质量指数（ＤＬＱＩ）。Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ按３０ｍｇ每
天两次给药３个月能显著降低患者ＤＬＱＩ和湿疹面积及严重程度指数（ＥＡＳＩ）；给药６个月，ＤＬＱＩ、视觉模拟评分、ＥＡＳＩ均明显下降，提示ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ具有良好的治疗效果。以上临床试验的病例数较少，仍需进一步开展临床有效性和安全性评估。另外，外用ＰＤＥ４抑制剂也能明显改善其不良反应，如ＡＮ２７２８、ＡＮ２８９８、Ｅ６００５等目前已完成Ⅱ期临床试验，可能进入Ⅲ期临床试验。这些药物与非甾体类抗炎药疗效相当，但具更好的安全性和耐受性∞７Ｊ。
６
Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ治疗关节炎
临床前研究表明，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ能剂量依赖地降低小鼠类风湿关节炎模型的关节炎临床评分，维持关节正常结构。此外，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ能剂量依赖地抑制培养的类风湿关节炎患者滑膜细胞自发释放ＴＮＦ．Ｏｔ。最重要的是，与第一代ＰＤＥ４抑制剂咯利普兰相比，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ对患者无明显行为影响旧８｜。体外研究表明ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ能抑制外周血单个核细
胞产生趋化因子ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬｌ０及细胞因子ＴＮＦ—Ｏｔ、ＩＦＮ—Ｙ、ＩＬ－２、ＩＬ一１２、ＩＬ一２３等，抑制自然杀
伤细胞和角质细胞产生ＴＮＦ—Ｏｔ。在体研究表明，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ能显著降低上皮的厚度和增殖，降低银屑病特征性病理改变，降低损伤皮肤ＴＮＦ－ｄ、人白
万方数据
细胞抗原ＤＲ和ＩＣＡＭ一１的表达心引。目前ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ正在进行类风湿关节炎和银屑病关节炎的临床Ⅱ期安全性和有效性研究Ⅲ’引。在银屑病和银屑病关节炎方面，３个多中心双盲随机研究表明，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ相对于安慰剂能减少７５％以上患者的银屑病损伤面积和降低严重程度指数，且药物不良反应较少。这为ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ治疗银屑病和银屑病关节炎临床Ⅲ期试验提供了很好的数据支持‘２
６｜。
７展望
近年来针对炎症性疾病的ＰＤＥ４靶向治疗取
得了一定进展，比如第一个ＰＤＥ４抑制剂罗氟司特
终于上市。Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ是目前临床试验中发展最前沿的ＰＤＥ４抑制剂，可用于治疗多种自身免疫病，尤其是皮肤病和关节炎。美国新基医药（ＣｅｌｇｅｎｅＣｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ）的数据显示，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ可能成为第二
个上市的ＰＤＥ４抑制剂旧３。。为规避口服给药带来
的问题，有些公司开始尝试局部用药，如吸入给药治疗呼吸系统疾病（在结构上增加一个亲脂基团以延长在肺内的贮留时问）、皮肤外用治疗过敏性皮炎、银屑病。此外，开发亚型选择性抑制剂、吸人型靶向ＰＤＥ４反义寡核苷酸也是解决恶心、呕吐等副作用的手段一Ｊ。另外，单纯靶向ＰＤＥ４可能不能完全解决气道炎症，因为肺组织里还存在许多其他
ＰＤＥ类型，因此靶向多个ＰＤＥｓ可能发挥理想的呼吸系统抗炎作用＂Ｊ。近年来也出现了许多双向活性的混合型药物，如ＰＤＥ３／ＰＤＥ４抑制剂ＲＰＬ－５５４，
双功能药物ＧＳ－５７５９（作用与ＰＤＥ４抑制剂罗氟司特＋长效Ｂ２受体激动剂ｉｎｄａｃａｔｅｒｏｌ相当）＂’２
７｜。
最近美国ｄｅＣＯＤＥ公司开拓了ＰＤＥ４Ｄ的变构调节
剂这一新领域，这些化合物与ＰＤＥ４Ｄ催化位点的“谷氨酰胺开关”及ＵＣＲ２（ｃＡＭＰ水解的负性调节物）交互作用，不完全抑制酶活性（最大抑制率为８０％一９０％），在发挥药效同时减少致呕吐等副作
用ｍＪ。虽然这项研究还处于初期，但前景相当诱
人。综上所述，相信新型ＰＤＥ４靶向药物将在不久的将来为慢性炎症性疾病患者带来福音。
参考文献：
［１］
ＣＯＮＴＩＭ，ＢＥＡＶＯＪ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｃｙｃｌｉｃ
ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ：
ｅｓｓｅｎｔｉａｌ
ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｉｎｃｙｃｌｉｃｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ａｎｎｕ
宋顺德，等．环腺苷酸磷酸二酯酶４抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展
・３５７・
ＲｅｖＢｉｏｃｈｅｍ．２００７．７６：４８１－５１１．
［２］ＮＡＧＡＮＵＭＡＫ，ＯＭＵＲＡＡ，ＭＡＥＫＡＷＡＲＡＮ，ｅｔａ１．
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ
ｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅＰＤＥ４Ｂ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇ
ＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ，２００９，１９（１２）：３１７４—３１７６．
［３］ＪＩＮ
ＳＬ，ＤＩＮＧＳＬ，ＬＩＮ
Ｓ
Ｃ．Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４
ａｎｄｉｔｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｃｈａｎｇ
Ｇｕｎｇ
ＭｅｄＪ，２０１２，３５（３）：１９７—２１０．
『４］ＪＩＮＳＬ，ＣＯＮＴＩＭ．ＩｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｙｃｌｉｃｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅＰＤＥ４Ｂ
ｉｓ
ｅｓｓｅｎｔｉａｌ
ｆｏｒ
ＬＰＳ—
ａｃｔｉｖａｔｅｄＴＮＦ—ａｌｐｈａ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ
ＮａｔｌＡｃａｄ
ＳｃｉＵＳＡ，２００２，９９（１１）：７６２８－７６３３．『５］ＪＩＮＳＬ，ＧＯＹＡ
Ｓ，ＮＡＫＡＥＳ，
ｅｔ
ａ１．
Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４Ｂｉｓ
ｅｓｓｅｎｔｉａｌ
ｆｏｒ
Ｔ（Ｈ）２一ｃｅｌｌ
ｆｕｎｅｔｉｏｎ
ａｎｄ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ｏｆ
ａｉｒｗａｙｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｉｎａｌｌｅｒｇｉｃ
ａｓｔｈｍａ［Ｊ］．ＪＡｌｌｅｒｇｙ
ＣｌｉｎＩｎｌｌｎｕｎｏｌ，２０１０．１２６（６）：１２５２—１２５９．
『６１ＲＯＢＩＣＨＡＵＤＡ，ＳＴＡＭＡＴＩＯＵＰ
Ｂ，ＪＩＮ
ＳＬ，ｅｔａ１．
Ｄｅｌｅｔｉｏｎｏｆ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４Ｄｉｎ
ｍｉｃｅ
ｓｈｏｒｔｅｎｓ
ａｌｐｈａ（２）一ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ—ｍｅｄｉａｔｅｄ
ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，ａ
ｂｅｈａｖｉｏｒａｌｃｏｒｒｅｌａｔｅ
ｏｆ
ｅｍｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔ，
２００２，１１０（７）：１０４５—１０５２．
『７］ＰＡＧＥＣＰ，ＳＰＩＮＡＤ．Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ『Ｊ
１．Ｈａｎｄｂ
Ｅｘｐ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１ｌ，（２０４）：３９１—４１４．
［８］ＴＲＡＩＡＵ—ｓ１７ＥｗＡＲＴ
ＣＪ，
ＷＩＬＬＩＡＭＳＯＮ
Ｒ
Ａ，
ＮＩＡＬＳＡＴ．ｅｔａ１．ＧＳＫ２５６０６６．ａｎ
ｅｘｃｅｐｔｉｏｎａｌｌｙ
ｈｉｇｈ．ａｆｆｉｎｉｔｙ
ａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４
ｓｕｉｔａｂｌｅ
ｆｏｒ
ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｂｙｉｎｈａｌａｔｉｏｎ：
ｉｎ
ｖｉｔｒｏ，ｋｉｎｅｔｉｃ，
ａｎｄ
ｉｎ
ｖｉｖｏ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ
ＥｘｐＴｈｅｒ，２０１１，３３７（１）：１４５．１５４．
『９］
ＮＩＡＬＳＡＴ，ＴＲＡＬＡＵ—ＳＴＥＷＡＲＴＣＪ，ＧＡＳＣＯＩＧＮＥＭＨ．ｅｔａ１．ＩｎｖｉｖｏｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＧＳＫ２５６０６６，ａｈｉｇｈ・ａｆｆｉｎｉｔｙｉｎｈａｌｅｄｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．
ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，２０１１，３３７（１）：１３７—１４４．
『１０］ＳＩＮＧＨＤ，ＰＥＴＡＶＹＦ，ＭＡＣＤＯＮＡＬＤＡＪ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｉｎｈａｌｅｄｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒＧＳＫ２５６０６６ｒｅｄｕｃｅｓａｌｌｅｒｇｅｎｃｈａｌｌｅｎｇｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎａｓｔｈｍａ［Ｊ］．
ＲｅｓｐｉｒＲｅｓ，２０１０，１１：２６．
『１１］ＣＨＩＥＳＩＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＩ
Ｓ．Ｐ．Ａ．
Ａ
ｓｔｕｄｙ
ｔｏ
ｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｆｔｅｒａｌｌｅｒｇｅｎｃｈａｌｌｅｎｇｅ，ｓａｆｅｔｙａｎｄ
ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆｉｎｈａｌｅｄＣＨｌ７６００ｌＤＰＩｉｎ
ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ（ｃＨＦ６００１一ＰＯＣ２）［ＤＢ／０Ｌ］．（２０１４－３—
６）．ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１６８９５７１．
ｒ１２］
ＧＬＯＢＡＬＩＮｌＴＩＡ．ⅡＶＥＦＯＲＣＨＲＯＮＩＣＯＢＳｌＲＵＣＴＩＶＥＬＵＮＧ
ＤＩＳＥＡＳＥ．Ｇｌｏｂａｌ
ｓｔｒａｔｅｇｙ
ｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｍａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄ
ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ
ｏｆ
ｃｈｒｏｎｉｃ
ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ｄｉｓｅａｓｅ（ｕｐｄａｔｅｄ２０１０）［ｚ］．Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｈｅａｒｔ，ｈｌｎｇａｎｄＢｌｏｏｄＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ：２０１０．
『１３］
ＨＡＴＺＥＬＭＡＮＮＡ，ＭＯＲＣＩＬＬＯＥＪ，ＬＵＮＧＡＲＥＬＬＡ
万方数据
Ｇ．ｅｔａ１．１１１ｅｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ
—ａ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ｏｒａｌｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ｆｏｒ
ｃｈｒｏｎｉｃ
ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰｕｌｍＰｈａｒｍａｃｏｉＴｉｌｅｒ，２０１０，２３（４）：
２３５－２５６．
［１４］ＯＢＡＹ，ＬＯＮＥＮＡ．
Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄ
ｓａｆｅｔｙ
ｏｆ
ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ
ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ
ｃｈｒｏｎｉｃ
ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ
ｒｅｖｉｅｗ
ａｎｄ
ｍｅｔａ—
ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｔｈｅｒ
ＡｄｖＲｅｓｐｉｒＤｉｓ，２０１３，７（１）：
１３－２４．
［１５］
ＺＨＥＮＧＪ，ＹＡＮＧＪ，ＺＨＯＵＸ，ｅｔａ１．Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ
ＣＯＰＤｉｎ
ａｎ
Ａｓｉａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ａ
ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ—ｇｒｏｕｐ
ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．
Ｃｈｅｓｔ，２０１４，１４５（１）：４４－５２．
［１６］
ＷＡＴＺＨ，ＭＩＳＴＲＹＳＪ，ＬＡＺＡＡＲＡＬ．Ｓａｆｅｔｙａｎｄｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆ。ｔｈｅ
ｉｎｈａｌｅｄ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒＧＳＫ２５６０６６ｉｎｍｏｄｃｒａｔｅＣＯＰＤ『Ｊ］．ＰＩｌｌｌｌｌ
ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２０１３，２６（５）：５８８－５９５．
［１７］
ＰＲＥＳＳＮＪ．ＢＡＮＮＥＲ
ＫＨ．
ＰＤＥ４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ—ａ
ｒｅｖｉｅｗｏｆ
ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔ
ｆｉｅｌｄ［Ｊ］．ＰｒｏｇＭｅｄ
Ｃｈｅｍ，
２００９，４７：３７－７４．
［１８］
ＶＩＤＥＩＡＳ．ＶＩＬＡＳＥＣＡＪ，ＭＥＤＩＮＡＣ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｃｈｒｏｎｉｃ
ｃｏｌｉｔｉｓ
ａｎｄ
ｐｒｅｖｅｎｔｓ
ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ
ＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，２００６，３１６（２）：９４０－９４５．
［１９］
ＫＥＳＨＡＶＡＲＺＩＡＮＡ．ＭＵ７ｒＬＵＥ，ＧＵＺＭＡＮＪ
Ｐ．
Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ａｎｄ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ：ｅｍｅｒｇｉｎｇｔｈｅｒａｐｉｅｓｉｎ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｂｏｗｅｌ
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ
Ｏｐｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔ
Ｄｒｕｇｓ，
２００７，１６（９）：１４８９－１５０６．
［２０］
ＳＣＨＲＥＩＢＥＲＳ，ＫＥＳＨＡＶＡＲＺＩＡＮＡ，ＩＳＡＡＣＳＫＬ，
ｅｔ
ａ１．Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ
ＩＩ
ｓｔｕｄｙ
ｏｆｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ
ｉｎ
ａｃｔｉｖｅ
ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉｔｉｓＪＩ．
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００７，１３２（１）：７６—８６．
［２１］
ＳＣＨＡＦＥＲＰＨ．ＰＡＲＴＯＮＡ．ＧＡＮＤＨＩＡＫ，ｅｔａ１．Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ，ａｃＡＭＰｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ
ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｖｉｔｒｏ
ａｎｄｉｎ
ａ
ｍｏｄｅｌｏｆ
ｐｓｏｒｉａｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｒ
ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，
１５９（４）：８４２．８５５．
［２２］
ＨＡＲＡＤＡＤ。ＩＫＥＤＡＹ，ＮＯＳＡＫＡＹ，ｅｔａ１．
Ｃｕｒａｔｉｖｅ
ｅ虢ｃｔｓ
ｏｆ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ，ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ，ａｎｄ
ｒｏｌｉｐｒａｍ
ｉｎ
ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ
ｍｏｕｓｅ
ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＪＤｅｒｍａｔｏｉＳｃｉ，２００８，５１（３）：
２１５—２１９．
［２３］
ＨＡＲＡＤＡＤ，ＴＡＫＡＤＡＣ，ＮＯＳＡＫＡＹ，ｅｃａ１．ＥｆｆｅｃｔｏｆｏｒａｌｌｙａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄＫＦ６６４９０，ａｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ
ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ
ｉｎｍｏｕｓｅ
ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ
Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，９（１）：５５—６２．
［２４］
ＳＡＭＲＡ０Ａ，ＢＥＲＲＹＴＭ，ＧＯＲＥＳＨＩＲ，ｅｔａ１．Ａ
ｐｉｌｏｔ
ｓｔｕｄｙ
ｏｆ
ａｎ
ｏｒａｌｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
・３５８・
浙江大学学报（医学版）Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ
ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）
（ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ）ｆｏｒ
ａｔｏｐｉｃ
ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ
ｉｎ
ａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．
Ｍ．ｅｔ
ａ１．Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ，ａ
ｎｏｖｅｌ
ＰＤＥ４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，
Ａｒｃｈ
Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１２，１４８（８）：８９０－８９７．
ｉｎｈｉｂｉｔｓｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆｔｕｒｎｏｕｔｎｅｃｒｏｓｉｓ
［２５］ＣＥＬＧＥＮＥＣＯＲＰＯＲＡＴｌ０Ｎ．Ａｓｔｕｄｙｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｆａｃｔｏｒ—ａｌｐｈａ
ｆｒｏｍ
ｈｕｍａｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄｓｙｎｏｖｉａｌｃｅｌｌｓ
ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆ
ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ（ＣＣ一１０００４）ｉｎ
ｔｈｅ
ａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆｂｅｈ９ｅｔｄｉｓｅａｓｅ［ＤＢ／０Ｌ］．（２０１４—３＿６）．
Ｒｅｓ
Ｔｈｅｒ，２０１０，１２（３）：Ｒ１０７．
ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００８６６３５９．
［２９］
ＢＡＹＬＯＲＲＥＳＥＡＲＣＨＩＮＳＴＩＴＵＴＥ．Ｔｈｅ
ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
［２６］
ＰＡＬＦＲＥＥＭＡＮＡＣ．ＭＣＮＡＭＥＥＫＥ，ＭＣＣＡＮＮＦｔｒｉａｌｏｆａｐｒｅｍｉｌａｓｔｆｏｒｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ
Ｅ．Ｎｅｗｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐｓｏｒｉａｓｉｓ［ＤＢ／ＯＬ］．（２叭４－３＿６）．ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／
ａｎｄｐｓｏｒｉａｔｉｃ
ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａｆｏｃｕｓ
ｏｎ
ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ［Ｊ］．
ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１２５０５４８．
ＤｒｕｇＤｅｓＤｅｖｅｌＴｈｅｒ，２０１３，７：２０１－２１０．
［３０］
ＢＵＲＧＩＮＡＢ，ＭＡＧＮＵＳＳＯＮＯＴ，ＳＩＮＧＨＪ，ｅｔａ１．［２７］ＧＡＶＡＬＤＡＡ．ＲＯＢＥＲＴＳＲＳ．Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４
Ｄｅｓｉｇｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４Ｄ（ＰＤＥ４Ｄ）ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆ
ｃｕｒｒｅｎｔ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ（２０１０—
ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ
ｆｏｒ
ｅｎｈａｎｃｉｎｇ
ｃｏｇｎｉｔｉｏｎｗｉｔｈｉｍｐｒｏｖｅｄ
２０１２）［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ
ＯｐｉｎＴｈｅｒＰａｔ，２０１３，２３（８）：
ｓａｆｅｔｙ［Ｊ］．ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１０，２８（１）：６３－７２．
９９７．１０１６．
［２８］
ＭＣＣＡＮＮＦＥ．ＰＡＬＦＲＥＥＭＡＮＡＣ．
ＡＮＤＲＥＷＳ
［本文编辑沈敏蒋婉洁］
ｏ’０７＇＞，ｏ？ｃ艺ｈ＞＞亡？ｃｏｔｏ‘℃—＞，ｏ？ｏｏｔｏｔｏｔ，：之ｏｔ９一ｏ’・沿沿沿沿沿ｏ，ｃ々ｃｏ‘，７０＿，・ｏ’治ｏ，ｃ＇ｏ’ｃ？ｔ≯ｏ’０７．。ｏ式净、＞７矗、＞７、＞７
・学术动态・
《自然：医学》报道检测循环肿瘤ＤＮＡ的超灵敏新方法：ＣＡＰＰ—Ｓｅｑ法
循环肿瘤ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）是一种无细胞状态的胞外ＤＮＡ，存在于外周血、滑膜液、脑脊液等体液中，亦称血浆ＤＮＡ或血清ＤＮＡ，由单链ＤＮＡ或双链ＤＮＡ以及单双链ＤＮＡ混合组成，以ＤＮＡ蛋白质复合物或游离ＤＮＡ两种形式存在。正常人循环血中少量游离ＤＮＡ主要来源于细胞核ＤＮＡ和线粒体ＤＮＡ，常小于１０ｎｓ／ｍｌ。而肿瘤患者循环ＤＮＡ主要来自肿瘤细胞，其血浆ＤＮＡ浓度平均可达１８０ｎｏ／ｍｌ。目前，循环ＤＮＡ量和性质的改变与肿瘤相关分析是目前的一个研究热点，尤其对于实体瘤来说，检测ｃｔＤＮＡ具有无创、可重复监测的优点，且大量一期和二期临床研究数据已证明ｃｔＤＮＡ在临床肿瘤的早期诊断、疗效观察、预后评估及转移风险分析等具有巨大的应用价值。但由于缺乏高灵敏和高特异检测方法，限制了其在临床的应用。
最近来自Ｓｔａｎｆｏｒｄ大学的研究者们研究出一种经济的且具有高敏感性的定量检测ｃｔＤＮＡ方法——肿瘤个体化分析
深度测序法（ｃａｎｃｅｒ
ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄｐｒｏｆｉｌｉｎｇｂｙｄｅｅｐ
ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＣＡＰＰ—Ｓｅｑ法）。研究者以非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）为例向我
们展示了ＣＡＰＰ．Ｓｅｑ法的科学性及优越性。ＣＡＰＰ．Ｓｅｑ法就是在肿瘤基因突变数据库（ＣＯＳＭＩＣ）来源寻找复发突变相关的外显子，再从肿瘤基因图谱库的４０７位ＮＳＣＬＣ患者全基因组测序结果筛选。由于部分ＮＳＣＬＣ有ＡＬＫ、ＲＯＳｌ、ＲＥＴ相关的重排，也将这些基因中复发突变的外显子或内含子包含在内。最后应用一种最大化迭代算法设计出ＮＳＣＬＣ
ｅｔＤＮＡ
的“筛选器”（ｓｅｌｅｃｔｏｒ），其能识别１３９个复发突变基因中的５２１个外显子及１２个内含子，长度约为１２５ｋｂ，平均能够识别，．４个单核苷酸突变，经过方法优化并以新一代测序法（ＮＧＳ）测序后，在９６％的ＮＳＣＬＣ患者中有效，得到满意的检测效
果。研究者在不同时期的ＮＳＣＬＣ患者中对ＣＡＰＰ—Ｓｅｑ的可行性进行了验证，发现Ｉ期ＮＳＣＬＣ患者的诊断敏感性为５０％，１Ｉ一１Ｖ期ＮＳＣＬＣ患者的诊断敏感性达１００％，而且各期肺癌患者的诊断特异性均在９６％以上。即使ｅｔＤＮＡ比例低至０．０２％时也能检测到。用ＣＡＰＰ—Ｓｅｑ测定的ｃｔＤＮＡ水平与肿瘤体积（用ｃＴ和ＰＥＴ评估测定）之间存在显著相关性（Ｐ＝０．０００２，Ｒ２＝０．８９）ｏ相关论文“Ａｎ
ｕｈｒａｓｅｎｓｉｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄ
ｆｏｒｑｕａｎｔｉｔａｔｉｎｇ
ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒＤＮＡｗｉｔｈｂｒｏａｄｐａｔｉｅｎｔ
ｃｏｖｅｒａｇｅ”见ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｎｍ／ｊｏｕｒｎａｌ／ｖ２０／ｎ５／ｆｕｌｌ／ｎｍ．３５１９．ｈｔｍｌ。
未来通过ＣＡＰＰ—Ｓｅｑ技术，ｆ临床医生有望快速、非侵袭性地诊断并监测实体肿瘤，筛查健康和高危患者，观察患者的治疗反应以及肿瘤随时间推移发生的演变。
（尤良顺钱文斌）
万方数据
环腺苷酸磷酸二酯酶4抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
宋顺德， 汤慧芳， SONG Shun-de， TANG Hui-fang
浙江大学医学院浙江呼吸药物研究实验室,浙江杭州,310058浙江大学学报（医学版）
Journal of Zhejiang University(Medical Sciences)2014,43(3)
本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zjdxxb-yxb201403015.aspx
浙江大学学报（医学版）
２０１４年５月
ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＺＨＥＪＩＡＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ（ＭＥＤＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ）
Ｍａｙ２０１４
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｏｕｍａｌｓ．ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ／ｍｅｄＤＯＩ：１０．３７８５／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８－９２９２．２０１４．０５．０１５
・综述・
环腺苷酸磷酸二酯酶４抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展
宋顺德，汤慧芳
浙江大学医学院浙江呼吸药物研究实验室，浙江杭州３１００５８
［摘要］环腺苷酸（ｃＡＭＰ）特异性磷酸二酯酶４（ＰＤＦＡ）抑制剂是治疗炎症性疾
病药物研究热点之一。ＰＤＥ４抑制剂可通过增加ｃＡＭＰ浓度，进而抑制多种炎症细
胞的炎症反应。许多针对炎症的ＰＤＥ４靶向抑制剂目前正处于各期临床试验，如
ＧＳＫ２５６０６６治疗哮喘，罗氟司特和ＧＳＫ２５６０６６治疗慢性阻塞性肺病，替托司特治
疗炎性肠病，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ治疗皮肤病及关节炎等。本文就ＰＤＥ４抑制剂靶向治疗炎症性疾病的研究新进展作一综述。［关键词］
环ＡＭＰ；磷酸二酯酶抑制剂／治疗应用；炎症／药物疗法；肺疾病，慢性
阻塞性／药物疗法；哮喘／药物疗法；结肠炎，溃疡性；关节炎，类风湿；综述
［中图分类号］Ｒ９６
［文献标志码］Ａ
ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＰＤＥ４ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ
ＳＯＮＧＳｈｕｎ—ｄｅ，ＴＡＮＧ
Ｈｕｉ—ｆａｎｇ（Ｚｈｅｊｉａｎｇ
ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＤｒｕｇｓＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，
ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１００５８，Ｃｈｉｎａ）
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＴＡＮＧ
Ｈｕｉ－ｆａｎｇ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｔａｎｇｈｕｉｆａｎｇ＠班．ｅｄｕ．ｃｒｔ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］
ｃＡＭＰ—ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｔｙｐｅ
４（ＰＤＥ４）ｉｓ
ｏｎｅ
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ｔａｒｇｅｔｓ
ｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｄｉｓｅａｓｅｓ．ＰＤＥ４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｃａｎ
ｓｕｐｐｒｅｓｓ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ
ｂｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ
ｔｈｅ
ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆ
ｃＡＭＰ
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ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
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ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓｏｆｓｅｖｅｒａｌＰＤＦＡｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｒｅ
ｃｕｒｒｅｎｔｌｙｃａｒｒｉｅｄ
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ｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｆｏｒｅｘａｍｐｌｅＧＳＫ２５６０６６
ｉｎ
ａｓｔｈｍａ．ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔａｎｄＧＳＫ２５６０６６
ｉｎ
ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ
ａｐｒｅｍｉｌａｓｔｉｎｄｅｒｍａｔｉｔｉｓａｎｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｅｔｃ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅ
ｒｅｃｅｎｔ
ｐｒｏｇｒｅｓｓ
ｏｎ
ＰＤＥ４一ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］
ＣｙｃｌｉｃＡＭＰ；Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｍ／ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＵＳｅ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ／
ｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ／ｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ；Ａｓｔｈｍａ／ｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｏｌｉｔｉｓ，ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ／ｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ／ｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ；Ｒｅｎｅｗ
［ＪＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖ（ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉ），２０１４，４３（３）：３５３－３５８．］
收稿日期：２０１４－０３－０８
接受日期：２０１４－０４－２０
基金项目：国家自然基金项目（３０８００４９７，８１１７０５３６）；浙江省医药卫生优秀青年科技人才专项科研基金（２００８ＱＮ００９）．作者简介：宋顺德（１９８８一），硕士研究生，从事呼吸药理学研究；Ｅ．ｍａｉｌ：ｓｏｎｇｓｈｕｎｄｅ＠ｆｏｘｍａｉｌ．ｔｏｍ通讯作者：汤慧芳（１９７３一），博士，副教授，从事抗炎免疫药理学研究；Ｅ—ｍａｉｌ：ｔａＪｌｇｈｕｉｆａｎｇ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃａ
万方数据
浙江大学学报（医学版）Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ
ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）
环腺苷酸（３，＇５＂－ｃｙｃｌｉｃ
ａｄｅｎｏｓｉｎｅ
ｍｏｎｏ—
ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｃＡＭＰ）和环鸟苷酸（３ｊ
５＂－ｃｙｃｌｉｃ
ｇｕａｎｏｓｉｎｅ
ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）是细胞内重要的第二信
使，而磷酸二酯酶（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ，ＰＤＥｓ）是降解前两者的唯一途径。目前已知ｃＡＭＰ在细胞许多生物学功能中具有重要作用，包括免疫和炎症反应、平滑肌舒张和细胞凋亡等…。目前在哺乳动物的基因组中已鉴别出２１个编码ＰＤＥｓ的基因。根据ＰＤＥｓ基因序列的相关性、调控的动力学模型、药理性质，ＰＤＥｓ可分成１１个家族（ＰＤＥｌ一ＰＤＥｌｌ）¨ｊ。ＰＤＥ４家族是其中维持ｃＡＭＰ稳态的重要调节者。已有许多研究证明ＰＤＥ４抑制剂在体内外具有广泛的药理作用，包括抗炎和免疫调节作用、抗抑郁和增强认知功能等，尤其是在抑制炎症方面的功能受到广泛的关注。由于使用后患者出现恶心、呕吐和腹泻等不良反应，绝大部分ＰＤＥ４抑制剂最后止步于临床试验阶段。近年来，发现
ＰＤＥ４Ｂ亚型选择性抑制剂可能保留更多有益的抗
炎效果，且没有催吐这一副作用旧１。另外，吸人剂型和皮肤外用剂型的出现，可能提高ＰＤＥ４抑制剂在呼吸系统炎症性疾病和皮肤病中的疗效∞Ｊ。目前已经有许多新型ＰＤＥ４抑制剂在各种炎症模型和临床试验中表现出良好的疗效，本文就近年来ＰＤＦＡ抑制剂治疗炎症性疾病的研究进展进行
综述。
１
ＰＤＥ４简介
ＰＤＥ４广泛分布于哺乳动物的各种细胞和组织，这提示其具有多样的生物学功能。目前已知
ＰＤＦＡ家族可分为４个亚类：ＰＤＥ４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、４Ｄ，每个亚类都由不同的基因编码和染色体定位。由于每个基因的多剪接位点和多启动子，每个亚类
有多个转录本¨Ｊ。ＰＤＦＡ也是大多数免疫和炎症细胞内主要的ｃＡＭＰ—ＰＤＥ同功酶，包括Ｔ细胞、Ｂ
细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞和巨
噬细胞悼ｊ。在这些免疫和炎症细胞中ＰＤＥ４亚型主要以ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｄ为主，ＰＤＥ４Ｃ表达很少。ＰＤＥ４亚型基因敲除小鼠的研究结果提示ＰＤＥ４Ｂ涉及脂多糖（ＬＰＳ）介导的单核细胞和
巨噬细胞合成ＴＮＦ—ａ１４１及小鼠过敏性哮喘模型
Ｔｈ２细胞功能调控¨ｊ，而ＰＤＥ４Ｄ是呕吐不良反应的可能原因ＭＪ。各ＰＤＥ４亚型在细胞内的表达水平因不同炎症刺激而呈现差异，如ＬＰＳ可选择性
万方数据
地诱导人类循环单核细胞的ＰＤＦＡＢ２ｍＲＮＡ表达。而吸烟诱导外周血单核细胞ＰＤＥ４Ａ４和
ＰＤＥ４８２高表达，且吸烟的慢性阻塞性肺病
（ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ，ＣＯＰＤ）患
者的肺泡巨噬细胞内ＰＤＥ４Ａ４明显高表达。只有
部分ＰＤＥ４抑制剂能抑制ＬＰＳ介导人肺泡巨噬细
胞的ＴＮＦ—Ｏｔ释放。这可能是由于巨噬细胞中存在ＰＤＥ３，而ＰＤＥ３和ＰＤＥ４的双重抑制剂可以完全抑制ＬＰＳ的这种效应。中性粒细胞以ＰＤＥ４８２
为主，而嗜酸性粒细胞以ＰＤＥ４Ａ为主。ＰＤＥ４抑制剂能够抑制中性粒细胞及嗜酸性粒细胞释放多
种促炎介质及延缓细胞的凋亡【３Ｊ。
已有大量的研究表明，口服和吸入ＰＤＥ４抑制剂均能抑制过敏原介导的豚鼠、小鼠和大鼠肺
嗜酸细胞增多，还能抑制小鼠过敏原介导的气道
高反应性和用力肺活量（ＦＶＣ）减少，抑制卵白蛋白介导的啮齿类模型中黏液产生和杯状细胞增生，抑制气道重塑等。川。前期虽有许多ＰＤＥ４抑制剂进入临床试验，但均因安全性问题没能成功上市。ＧＳＫ２５６０６６是目前第一个临床有效治疗哮喘的吸人型ＰＤＥ４抑制剂。ＧＳＫ２５６０６６对ＰＤＥ４具有高度选择性，是ＰＤＥｌ、２、３、５、６的３８００００倍以上，是ＰＤＥ７的２５００倍以上，与ＰＤＥ４的Ａ—Ｄ
亚型具有相等的亲合力，对咯利普兰（ｒｏｌｉｐｒａｍ）绪
合位点具有高度亲合力。ＧＳＫ２５６０６６对ＰＤＥ４Ｂ具有缓慢而紧密的结合能力［表观半数抑制浓度
（ＩＣ５０）＝３．２ｐｍｏｌ；稳态ＩＣ５０＜０．５ｐｍ０１）比以往
报道的任何化合物都要强大，比如罗氟司特
（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ，ＩＣｓｎ＝３９０ｐｍ０１）、替托司特（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ，ＩＣ５０＝１．６
ｎｍ０１）、西洛司特
（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ，ＩＣｓ０＝７４ｎｍ０１）悼ｏ。ＧＳＫ２５６０６６吸人
能抑制卵白蛋白诱导的ＢＮ大鼠肺部嗜酸性粒细胞炎症［半数有效量（ＥＤ，。）＝０．４斗ｇ／ｋｇ］，作用优于糖皮质激素氟替卡松（ＥＤ，。＝３３¨ｇ／ｋｇ），且用雪貂检测无呕吐反应一Ｊ。Ⅱ期临床试验中，
ＧＳＫ２５６０６６
８７．５斗ｇ每天１次吸入７ｄ后进行抗原攻击，２４
ｈ后测定患者乙酰甲胆碱
（ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ）的反应性。结果表明，与安慰剂比较，ＧＳＫ２５６０６６能显著抑制早期喘息反应，能抑
制第１秒用力呼气量（ＦＥＶｌ）谷值和加权平均ＦＥＶｌ的下降，抑制率分别为４０．９％（Ｐ＝０．０１４）
宋顺德，等．环腺苷酸磷酸二酯酶４抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展
和５７．２％（Ｐ＝０．０１４）；同时也能改善晚期喘息反应，与安慰剂比较，能改善ＦＥＶｌ谷值和加权平均ＦＥＶｌ的下降，改善率分别为２６．２％（Ｐ＝０．００７）
和３４．３％（Ｐ＝０．００５）；且耐受性好，吸人用药后４ｈ，大多数患者血浆中无法测到药物，即全身暴露少Ｈ０。。另一吸人型ＰＤＥ４抑制剂ＣＨＦ－６００１
也已在英国的３个临床试验中心完成临床Ⅱ期安全性评估，但结果尚未见报道…Ｊ。
３罗氟司特、ＧＳＫ２５６０６６治疗ＣＯＰＤ
罗氟司特（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ，商品名ｄａｌｉｒｅｓｐ）是近十多年来首个获美国食品与药品监督管理局及欧盟
批准的新一类ＣＯＰＤ治疗药物，目前已在欧盟、美
国、加拿大上市。该药服用量为口服５００ｌａｇ，每天
１次，适用于治疗伴支气管炎的严重ＣＯＰＤ患者的
咳嗽及黏液过多症状，但不适用于原发性肺气肿等其他类型ＣＯＰＤ。罗氟司特作为一类新药已经纳入ＣＯＰＤ治疗的全球倡议指南¨２。。临床前在体研究表明，罗氟司特能减轻ＣＯＰＤ疾病的关键机制，包括烟草烟雾诱导的肺部炎症、黏膜纤毛异常、肺纤维化和肺气肿重塑、氧化应激、肺血管重建和肺动脉高压。体外实验中，罗氟司特的代谢物Ｎ氧化物能影响许多细胞，如中性粒细胞、单核细胞／巨噬细胞、ＣＤ４＋和ＣＤ８＋Ｔ细胞、内皮细胞、上皮细
胞、平滑肌细胞和成纤维细胞。通过影响这些细
胞，罗氟司特能减少病情加重和改善肺功能¨３｜。ＣＯＰＤ是多组分疾病，需要药物具备广泛作用，而这种作用可能由ＰＤＥ４抑制来实现，但罗氟司特不是直接支气管扩张剂。近期一项关于罗氟司特治疗ＣＯＰＤ的安全性和有效性的系统分析纳入了８项临床试验（８６９８例），结果显示，与安慰剂相比，罗氟司特显著减少中度至重度急性发作，但不减少严重恶化和病死率。相对安慰剂组，罗氟司特显著改善患者肺功能而不是生活质量。罗氟司特引起的不良事件和由于不良事件导致的治疗停药比安慰剂组更频繁。但在ＣＯＰＤ的安全性数据库里
（１２０５４例），严重不良事件的总发生率两组间差异
无统计学意义。然而，与安慰剂比较，采用罗氟司
特者发生心房颤动（０．４％与０．２％，Ｐ＝０．０２）和自
杀倾向（０．０８％与０）更频繁０１４３。２０１３年，由中国大陆、中国香港和新加坡１２个医学研究中心历时两年共同完成了罗氟司特对亚洲人群的安全性和有效性临床Ⅲ期研究。结果表明罗氟司特能持续
万方数据
改善支气管扩张剂使用前后ＦＥＶｌ和ＦＶＣ，最常见
的不良反应为腹泻（６．ｏ％与１．ｏ％），提示其能明显改善亚洲人群重症ＣＯＰＤ患者的肺功能，且耐受
性较好¨“。
ＧＳＫ２５６０６６的临床前体外和体内研究表明，ＧＳＫ２５６０６６能抑制ＬＰＳ诱导人外周血单核细胞产
生ＴＮＦ一仅（ＩＣ蚰＝０．０１ｎｍ０１），而罗氟司特、替托司
特、西洛司特的Ｉｃ∞值分别是５、２２、３８９
ｎｍｏｌ旧ｏ。
ＧＳＫ２５６０６６气道给药能抑制ＬＰＳ诱导的大鼠肺中性粒细胞炎症，ＥＤ∞为１．１∥ｋｇ（混悬液）和２．９ｇ／ｋｇ（干粉），比糖皮质激素氟替卡松混悬液作用
更强大（ＥＤ５０＝９．３９／ｋｇ）归１。目前吸人性ＰＤＦＡＢ抑制剂ＧＳＫ２５６０６６也已通过针对中度ＣＯＰＤ患者
的临床Ⅱ期安全性评估。该临床研究中，与常规沙丁胺醇（商品名舒喘灵）治疗相比，ＧＳＫ２５６０６６在抗炎、改善肺功能方面相似，但有更好的疗效趋势和
较少的不良反应发生¨引。这些提示ＰＤＥ４应用于ＣＯＰＤ还有待进一步研究。４替托司特治疗炎症性肠病
已有大量的研究证明，在各种临床前动物模型上，ＰＤＥ４抑制剂能预防肠炎及逆转已发生的肠炎¨７｜。三硝基苯磺酸和吲哚美辛介导的肠炎模拟了克罗恩病和溃疡性结肠炎——两种人类主
要的炎性肠病。ＰＤＥ４抑制剂除了对这些模型有
明确的抗炎作用外，还具有抑制组织重塑的作用。在三硝基苯磺酸诱导的大鼠大肠炎模型上，咯利
普兰（ｒｏｌｉｐｒａｍ）可以防止肠道胶原蛋白沉积¨８｜。而ＰＤＥ４抑制剂替托司特（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ，ＯＰＣ一６５３５）
不仅能抑制黏附分子形成和中性粒细胞破裂、氧自由基产生，还能抑制ＴＮＦ—Ｏｔ等促炎性细胞因子分泌和核因子ＫＢ活化¨９｜。替托司特治疗活动性溃疡性肠炎的Ⅱ期临床结果显示：与安慰剂组比较，在严重疾病发生方面能显著改善ⅢＪ。替托司特治疗中度溃疡性结肠炎的Ⅲ期临床研究与Ⅱ期临床研究比较，治疗效果和安全性更明显；与美沙拉嗪比较，替托司特呈现更好的疗效趋势¨９｜。
５
Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ等治疗皮肤病
早在１９８０年，有研究发现过敏性皮炎患者
的白细胞中ＰＤＥｓ具有高活性，导致白细胞高反应性和炎症‘２１｜。在小鼠皮炎模型上，日本研究人员发现ＰＤＥ４抑制剂西洛司特、咯利普兰等能
浙江大学学报（医学版）ＪｏｕｒｎａｌｏｆＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）
抑制皮炎组织中的髓过氧化物酶活性旧２｜。在后续研究中，研究者发现ＰＤＥ４Ｂ抑制剂ＫＦ６６４９０能明显抑制皮炎小鼠耳朵厚度的增加，抑制ＩＬ４
和ＩＬ—ｌＢ水平，抑制成纤维细胞和ＣＤ３＋Ｔ细胞
扩散，且与咯利普兰相比，ＫＦ６６４９０催吐副作用
较轻¨…。Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ（ＣＣｌ０００４）对ＰＤＥ４亚型的
抑制效力中等，对ＰＤＥ４Ａ４、ＰＤＥ４８２、ＰＤＥ４Ｃ２和ＰＤＥ４Ｄ３的Ｉｃ，ｏ值分别是２０、４９、５０和３０
ｎｍｏｌ，
而对其他ＰＤＥｓ酶活性、腺苷受体或激酶没有影响，提示ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ是一个高选择性ＰＤＥ４抑制剂［２１Ｊ。Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ通过靶向抑制ＰＤＥ４调控多种炎症通路。在人的细胞模型上，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ能抑制炎症介质如ＴＮＦ一仅、ＩＬ．１２、ＩＬ．２、ＩＦＮ一１、ＩＬ一５、ＩＬ－８、ＬＴＢ４及黏附分子ＣＤｌ８／ＣＤｌｌｂ（Ｍａｃ一１）等的产生Ⅲｊ。目前已完成ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ治疗过敏性皮炎Ⅲ］、贝赫切特综合征‘２５３及银屑病‘２６］
的Ⅱ期临床试验。Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ按２０ｍｇ每天两次
给药３个月能显著改善皮肤瘙痒和皮肤病患者
生活质量指数（ＤＬＱＩ）。Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ按３０ｍｇ每
天两次给药３个月能显著降低患者ＤＬＱＩ和湿疹面积及严重程度指数（ＥＡＳＩ）；给药６个月，ＤＬＱＩ、视觉模拟评分、ＥＡＳＩ均明显下降，提示ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ具有良好的治疗效果。以上临床试验的病例数较少，仍需进一步开展临床有效性和安全性评估。另外，外用ＰＤＥ４抑制剂也能明显改善其不良反应，如ＡＮ２７２８、ＡＮ２８９８、Ｅ６００５等目前已完成Ⅱ期临床试验，可能进入Ⅲ期临床试验。这些药物与非甾体类抗炎药疗效相当，但具更好的安全性和耐受性∞７Ｊ。
６
Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ治疗关节炎
临床前研究表明，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ能剂量依赖地降低小鼠类风湿关节炎模型的关节炎临床评分，维持关节正常结构。此外，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ能剂量依赖地抑制培养的类风湿关节炎患者滑膜细胞自发释放ＴＮＦ．Ｏｔ。最重要的是，与第一代ＰＤＥ４抑制剂咯利普兰相比，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ对患者无明显行为影响旧８｜。体外研究表明ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ能抑制外周血单个核细
胞产生趋化因子ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬｌ０及细胞因子ＴＮＦ—Ｏｔ、ＩＦＮ—Ｙ、ＩＬ－２、ＩＬ一１２、ＩＬ一２３等，抑制自然杀
伤细胞和角质细胞产生ＴＮＦ—Ｏｔ。在体研究表明，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ能显著降低上皮的厚度和增殖，降低银屑病特征性病理改变，降低损伤皮肤ＴＮＦ－ｄ、人白
万方数据
细胞抗原ＤＲ和ＩＣＡＭ一１的表达心引。目前ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ正在进行类风湿关节炎和银屑病关节炎的临床Ⅱ期安全性和有效性研究Ⅲ’引。在银屑病和银屑病关节炎方面，３个多中心双盲随机研究表明，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ相对于安慰剂能减少７５％以上患者的银屑病损伤面积和降低严重程度指数，且药物不良反应较少。这为ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ治疗银屑病和银屑病关节炎临床Ⅲ期试验提供了很好的数据支持‘２
６｜。
７展望
近年来针对炎症性疾病的ＰＤＥ４靶向治疗取
得了一定进展，比如第一个ＰＤＥ４抑制剂罗氟司特
终于上市。Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ是目前临床试验中发展最前沿的ＰＤＥ４抑制剂，可用于治疗多种自身免疫病，尤其是皮肤病和关节炎。美国新基医药（ＣｅｌｇｅｎｅＣｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ）的数据显示，ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ可能成为第二
个上市的ＰＤＥ４抑制剂旧３。。为规避口服给药带来
的问题，有些公司开始尝试局部用药，如吸入给药治疗呼吸系统疾病（在结构上增加一个亲脂基团以延长在肺内的贮留时问）、皮肤外用治疗过敏性皮炎、银屑病。此外，开发亚型选择性抑制剂、吸人型靶向ＰＤＥ４反义寡核苷酸也是解决恶心、呕吐等副作用的手段一Ｊ。另外，单纯靶向ＰＤＥ４可能不能完全解决气道炎症，因为肺组织里还存在许多其他
ＰＤＥ类型，因此靶向多个ＰＤＥｓ可能发挥理想的呼吸系统抗炎作用＂Ｊ。近年来也出现了许多双向活性的混合型药物，如ＰＤＥ３／ＰＤＥ４抑制剂ＲＰＬ－５５４，
双功能药物ＧＳ－５７５９（作用与ＰＤＥ４抑制剂罗氟司特＋长效Ｂ２受体激动剂ｉｎｄａｃａｔｅｒｏｌ相当）＂’２
７｜。
最近美国ｄｅＣＯＤＥ公司开拓了ＰＤＥ４Ｄ的变构调节
剂这一新领域，这些化合物与ＰＤＥ４Ｄ催化位点的“谷氨酰胺开关”及ＵＣＲ２（ｃＡＭＰ水解的负性调节物）交互作用，不完全抑制酶活性（最大抑制率为８０％一９０％），在发挥药效同时减少致呕吐等副作
用ｍＪ。虽然这项研究还处于初期，但前景相当诱
人。综上所述，相信新型ＰＤＥ４靶向药物将在不久的将来为慢性炎症性疾病患者带来福音。
参考文献：
［１］
ＣＯＮＴＩＭ，ＢＥＡＶＯＪ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｃｙｃｌｉｃ
ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ：
ｅｓｓｅｎｔｉａｌ
ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｉｎｃｙｃｌｉｃｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ａｎｎｕ
宋顺德，等．环腺苷酸磷酸二酯酶４抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展
・３５７・
ＲｅｖＢｉｏｃｈｅｍ．２００７．７６：４８１－５１１．
［２］ＮＡＧＡＮＵＭＡＫ，ＯＭＵＲＡＡ，ＭＡＥＫＡＷＡＲＡＮ，ｅｔａ１．
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ
ｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅＰＤＥ４Ｂ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇ
ＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ，２００９，１９（１２）：３１７４—３１７６．
［３］ＪＩＮ
ＳＬ，ＤＩＮＧＳＬ，ＬＩＮ
Ｓ
Ｃ．Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４
ａｎｄｉｔｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｃｈａｎｇ
Ｇｕｎｇ
ＭｅｄＪ，２０１２，３５（３）：１９７—２１０．
『４］ＪＩＮＳＬ，ＣＯＮＴＩＭ．ＩｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｙｃｌｉｃｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅＰＤＥ４Ｂ
ｉｓ
ｅｓｓｅｎｔｉａｌ
ｆｏｒ
ＬＰＳ—
ａｃｔｉｖａｔｅｄＴＮＦ—ａｌｐｈａ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ
ＮａｔｌＡｃａｄ
ＳｃｉＵＳＡ，２００２，９９（１１）：７６２８－７６３３．『５］ＪＩＮＳＬ，ＧＯＹＡ
Ｓ，ＮＡＫＡＥＳ，
ｅｔ
ａ１．
Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４Ｂｉｓ
ｅｓｓｅｎｔｉａｌ
ｆｏｒ
Ｔ（Ｈ）２一ｃｅｌｌ
ｆｕｎｅｔｉｏｎ
ａｎｄ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ｏｆ
ａｉｒｗａｙｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｉｎａｌｌｅｒｇｉｃ
ａｓｔｈｍａ［Ｊ］．ＪＡｌｌｅｒｇｙ
ＣｌｉｎＩｎｌｌｎｕｎｏｌ，２０１０．１２６（６）：１２５２—１２５９．
『６１ＲＯＢＩＣＨＡＵＤＡ，ＳＴＡＭＡＴＩＯＵＰ
Ｂ，ＪＩＮ
ＳＬ，ｅｔａ１．
Ｄｅｌｅｔｉｏｎｏｆ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４Ｄｉｎ
ｍｉｃｅ
ｓｈｏｒｔｅｎｓ
ａｌｐｈａ（２）一ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ—ｍｅｄｉａｔｅｄ
ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，ａ
ｂｅｈａｖｉｏｒａｌｃｏｒｒｅｌａｔｅ
ｏｆ
ｅｍｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔ，
２００２，１１０（７）：１０４５—１０５２．
『７］ＰＡＧＥＣＰ，ＳＰＩＮＡＤ．Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ『Ｊ
１．Ｈａｎｄｂ
Ｅｘｐ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１ｌ，（２０４）：３９１—４１４．
［８］ＴＲＡＩＡＵ—ｓ１７ＥｗＡＲＴ
ＣＪ，
ＷＩＬＬＩＡＭＳＯＮ
Ｒ
Ａ，
ＮＩＡＬＳＡＴ．ｅｔａ１．ＧＳＫ２５６０６６．ａｎ
ｅｘｃｅｐｔｉｏｎａｌｌｙ
ｈｉｇｈ．ａｆｆｉｎｉｔｙ
ａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４
ｓｕｉｔａｂｌｅ
ｆｏｒ
ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｂｙｉｎｈａｌａｔｉｏｎ：
ｉｎ
ｖｉｔｒｏ，ｋｉｎｅｔｉｃ，
ａｎｄ
ｉｎ
ｖｉｖｏ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ
ＥｘｐＴｈｅｒ，２０１１，３３７（１）：１４５．１５４．
『９］
ＮＩＡＬＳＡＴ，ＴＲＡＬＡＵ—ＳＴＥＷＡＲＴＣＪ，ＧＡＳＣＯＩＧＮＥＭＨ．ｅｔａ１．ＩｎｖｉｖｏｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＧＳＫ２５６０６６，ａｈｉｇｈ・ａｆｆｉｎｉｔｙｉｎｈａｌｅｄｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．
ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，２０１１，３３７（１）：１３７—１４４．
『１０］ＳＩＮＧＨＤ，ＰＥＴＡＶＹＦ，ＭＡＣＤＯＮＡＬＤＡＪ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｉｎｈａｌｅｄｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒＧＳＫ２５６０６６ｒｅｄｕｃｅｓａｌｌｅｒｇｅｎｃｈａｌｌｅｎｇｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎａｓｔｈｍａ［Ｊ］．
ＲｅｓｐｉｒＲｅｓ，２０１０，１１：２６．
『１１］ＣＨＩＥＳＩＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＩ
Ｓ．Ｐ．Ａ．
Ａ
ｓｔｕｄｙ
ｔｏ
ｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｆｔｅｒａｌｌｅｒｇｅｎｃｈａｌｌｅｎｇｅ，ｓａｆｅｔｙａｎｄ
ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆｉｎｈａｌｅｄＣＨｌ７６００ｌＤＰＩｉｎ
ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ（ｃＨＦ６００１一ＰＯＣ２）［ＤＢ／０Ｌ］．（２０１４－３—
６）．ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１６８９５７１．
ｒ１２］
ＧＬＯＢＡＬＩＮｌＴＩＡ．ⅡＶＥＦＯＲＣＨＲＯＮＩＣＯＢＳｌＲＵＣＴＩＶＥＬＵＮＧ
ＤＩＳＥＡＳＥ．Ｇｌｏｂａｌ
ｓｔｒａｔｅｇｙ
ｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｍａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄ
ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ
ｏｆ
ｃｈｒｏｎｉｃ
ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ｄｉｓｅａｓｅ（ｕｐｄａｔｅｄ２０１０）［ｚ］．Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｈｅａｒｔ，ｈｌｎｇａｎｄＢｌｏｏｄＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ：２０１０．
『１３］
ＨＡＴＺＥＬＭＡＮＮＡ，ＭＯＲＣＩＬＬＯＥＪ，ＬＵＮＧＡＲＥＬＬＡ
万方数据
Ｇ．ｅｔａ１．１１１ｅｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ
—ａ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ｏｒａｌｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ｆｏｒ
ｃｈｒｏｎｉｃ
ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰｕｌｍＰｈａｒｍａｃｏｉＴｉｌｅｒ，２０１０，２３（４）：
２３５－２５６．
［１４］ＯＢＡＹ，ＬＯＮＥＮＡ．
Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄ
ｓａｆｅｔｙ
ｏｆ
ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ
ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ
ｃｈｒｏｎｉｃ
ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ
ｒｅｖｉｅｗ
ａｎｄ
ｍｅｔａ—
ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｔｈｅｒ
ＡｄｖＲｅｓｐｉｒＤｉｓ，２０１３，７（１）：
１３－２４．
［１５］
ＺＨＥＮＧＪ，ＹＡＮＧＪ，ＺＨＯＵＸ，ｅｔａ１．Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ
ＣＯＰＤｉｎ
ａｎ
Ａｓｉａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ａ
ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ—ｇｒｏｕｐ
ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．
Ｃｈｅｓｔ，２０１４，１４５（１）：４４－５２．
［１６］
ＷＡＴＺＨ，ＭＩＳＴＲＹＳＪ，ＬＡＺＡＡＲＡＬ．Ｓａｆｅｔｙａｎｄｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆ。ｔｈｅ
ｉｎｈａｌｅｄ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒＧＳＫ２５６０６６ｉｎｍｏｄｃｒａｔｅＣＯＰＤ『Ｊ］．ＰＩｌｌｌｌｌ
ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２０１３，２６（５）：５８８－５９５．
［１７］
ＰＲＥＳＳＮＪ．ＢＡＮＮＥＲ
ＫＨ．
ＰＤＥ４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ—ａ
ｒｅｖｉｅｗｏｆ
ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔ
ｆｉｅｌｄ［Ｊ］．ＰｒｏｇＭｅｄ
Ｃｈｅｍ，
２００９，４７：３７－７４．
［１８］
ＶＩＤＥＩＡＳ．ＶＩＬＡＳＥＣＡＪ，ＭＥＤＩＮＡＣ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｃｈｒｏｎｉｃ
ｃｏｌｉｔｉｓ
ａｎｄ
ｐｒｅｖｅｎｔｓ
ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ
ＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，２００６，３１６（２）：９４０－９４５．
［１９］
ＫＥＳＨＡＶＡＲＺＩＡＮＡ．ＭＵ７ｒＬＵＥ，ＧＵＺＭＡＮＪ
Ｐ．
Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ａｎｄ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ：ｅｍｅｒｇｉｎｇｔｈｅｒａｐｉｅｓｉｎ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｂｏｗｅｌ
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ
Ｏｐｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔ
Ｄｒｕｇｓ，
２００７，１６（９）：１４８９－１５０６．
［２０］
ＳＣＨＲＥＩＢＥＲＳ，ＫＥＳＨＡＶＡＲＺＩＡＮＡ，ＩＳＡＡＣＳＫＬ，
ｅｔ
ａ１．Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ
ＩＩ
ｓｔｕｄｙ
ｏｆｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ
ｉｎ
ａｃｔｉｖｅ
ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉｔｉｓＪＩ．
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００７，１３２（１）：７６—８６．
［２１］
ＳＣＨＡＦＥＲＰＨ．ＰＡＲＴＯＮＡ．ＧＡＮＤＨＩＡＫ，ｅｔａ１．Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ，ａｃＡＭＰｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ
ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｖｉｔｒｏ
ａｎｄｉｎ
ａ
ｍｏｄｅｌｏｆ
ｐｓｏｒｉａｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｒ
ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，
１５９（４）：８４２．８５５．
［２２］
ＨＡＲＡＤＡＤ。ＩＫＥＤＡＹ，ＮＯＳＡＫＡＹ，ｅｔａ１．
Ｃｕｒａｔｉｖｅ
ｅ虢ｃｔｓ
ｏｆ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ，ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ，ａｎｄ
ｒｏｌｉｐｒａｍ
ｉｎ
ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ
ｍｏｕｓｅ
ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＪＤｅｒｍａｔｏｉＳｃｉ，２００８，５１（３）：
２１５—２１９．
［２３］
ＨＡＲＡＤＡＤ，ＴＡＫＡＤＡＣ，ＮＯＳＡＫＡＹ，ｅｃａ１．ＥｆｆｅｃｔｏｆｏｒａｌｌｙａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄＫＦ６６４９０，ａｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ
ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ
ｉｎｍｏｕｓｅ
ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ
Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，９（１）：５５—６２．
［２４］
ＳＡＭＲＡ０Ａ，ＢＥＲＲＹＴＭ，ＧＯＲＥＳＨＩＲ，ｅｔａ１．Ａ
ｐｉｌｏｔ
ｓｔｕｄｙ
ｏｆ
ａｎ
ｏｒａｌｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
・３５８・
浙江大学学报（医学版）Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ
ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）
（ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ）ｆｏｒ
ａｔｏｐｉｃ
ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ
ｉｎ
ａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．
Ｍ．ｅｔ
ａ１．Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ，ａ
ｎｏｖｅｌ
ＰＤＥ４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，
Ａｒｃｈ
Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１２，１４８（８）：８９０－８９７．
ｉｎｈｉｂｉｔｓｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆｔｕｒｎｏｕｔｎｅｃｒｏｓｉｓ
［２５］ＣＥＬＧＥＮＥＣＯＲＰＯＲＡＴｌ０Ｎ．Ａｓｔｕｄｙｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｆａｃｔｏｒ—ａｌｐｈａ
ｆｒｏｍ
ｈｕｍａｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄｓｙｎｏｖｉａｌｃｅｌｌｓ
ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆ
ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ（ＣＣ一１０００４）ｉｎ
ｔｈｅ
ａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆｂｅｈ９ｅｔｄｉｓｅａｓｅ［ＤＢ／０Ｌ］．（２０１４—３＿６）．
Ｒｅｓ
Ｔｈｅｒ，２０１０，１２（３）：Ｒ１０７．
ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００８６６３５９．
［２９］
ＢＡＹＬＯＲＲＥＳＥＡＲＣＨＩＮＳＴＩＴＵＴＥ．Ｔｈｅ
ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
［２６］
ＰＡＬＦＲＥＥＭＡＮＡＣ．ＭＣＮＡＭＥＥＫＥ，ＭＣＣＡＮＮＦｔｒｉａｌｏｆａｐｒｅｍｉｌａｓｔｆｏｒｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ
Ｅ．Ｎｅｗｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐｓｏｒｉａｓｉｓ［ＤＢ／ＯＬ］．（２叭４－３＿６）．ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／
ａｎｄｐｓｏｒｉａｔｉｃ
ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａｆｏｃｕｓ
ｏｎ
ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ［Ｊ］．
ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１２５０５４８．
ＤｒｕｇＤｅｓＤｅｖｅｌＴｈｅｒ，２０１３，７：２０１－２１０．
［３０］
ＢＵＲＧＩＮＡＢ，ＭＡＧＮＵＳＳＯＮＯＴ，ＳＩＮＧＨＪ，ｅｔａ１．［２７］ＧＡＶＡＬＤＡＡ．ＲＯＢＥＲＴＳＲＳ．Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４
Ｄｅｓｉｇｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４Ｄ（ＰＤＥ４Ｄ）ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆ
ｃｕｒｒｅｎｔ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ（２０１０—
ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ
ｆｏｒ
ｅｎｈａｎｃｉｎｇ
ｃｏｇｎｉｔｉｏｎｗｉｔｈｉｍｐｒｏｖｅｄ
２０１２）［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ
ＯｐｉｎＴｈｅｒＰａｔ，２０１３，２３（８）：
ｓａｆｅｔｙ［Ｊ］．ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１０，２８（１）：６３－７２．
９９７．１０１６．
［２８］
ＭＣＣＡＮＮＦＥ．ＰＡＬＦＲＥＥＭＡＮＡＣ．
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［本文编辑沈敏蒋婉洁］
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・学术动态・
《自然：医学》报道检测循环肿瘤ＤＮＡ的超灵敏新方法：ＣＡＰＰ—Ｓｅｑ法
循环肿瘤ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）是一种无细胞状态的胞外ＤＮＡ，存在于外周血、滑膜液、脑脊液等体液中，亦称血浆ＤＮＡ或血清ＤＮＡ，由单链ＤＮＡ或双链ＤＮＡ以及单双链ＤＮＡ混合组成，以ＤＮＡ蛋白质复合物或游离ＤＮＡ两种形式存在。正常人循环血中少量游离ＤＮＡ主要来源于细胞核ＤＮＡ和线粒体ＤＮＡ，常小于１０ｎｓ／ｍｌ。而肿瘤患者循环ＤＮＡ主要来自肿瘤细胞，其血浆ＤＮＡ浓度平均可达１８０ｎｏ／ｍｌ。目前，循环ＤＮＡ量和性质的改变与肿瘤相关分析是目前的一个研究热点，尤其对于实体瘤来说，检测ｃｔＤＮＡ具有无创、可重复监测的优点，且大量一期和二期临床研究数据已证明ｃｔＤＮＡ在临床肿瘤的早期诊断、疗效观察、预后评估及转移风险分析等具有巨大的应用价值。但由于缺乏高灵敏和高特异检测方法，限制了其在临床的应用。
最近来自Ｓｔａｎｆｏｒｄ大学的研究者们研究出一种经济的且具有高敏感性的定量检测ｃｔＤＮＡ方法——肿瘤个体化分析
深度测序法（ｃａｎｃｅｒ
ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄｐｒｏｆｉｌｉｎｇｂｙｄｅｅｐ
ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＣＡＰＰ—Ｓｅｑ法）。研究者以非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）为例向我
们展示了ＣＡＰＰ．Ｓｅｑ法的科学性及优越性。ＣＡＰＰ．Ｓｅｑ法就是在肿瘤基因突变数据库（ＣＯＳＭＩＣ）来源寻找复发突变相关的外显子，再从肿瘤基因图谱库的４０７位ＮＳＣＬＣ患者全基因组测序结果筛选。由于部分ＮＳＣＬＣ有ＡＬＫ、ＲＯＳｌ、ＲＥＴ相关的重排，也将这些基因中复发突变的外显子或内含子包含在内。最后应用一种最大化迭代算法设计出ＮＳＣＬＣ
ｅｔＤＮＡ
的“筛选器”（ｓｅｌｅｃｔｏｒ），其能识别１３９个复发突变基因中的５２１个外显子及１２个内含子，长度约为１２５ｋｂ，平均能够识别，．４个单核苷酸突变，经过方法优化并以新一代测序法（ＮＧＳ）测序后，在９６％的ＮＳＣＬＣ患者中有效，得到满意的检测效
果。研究者在不同时期的ＮＳＣＬＣ患者中对ＣＡＰＰ—Ｓｅｑ的可行性进行了验证，发现Ｉ期ＮＳＣＬＣ患者的诊断敏感性为５０％，１Ｉ一１Ｖ期ＮＳＣＬＣ患者的诊断敏感性达１００％，而且各期肺癌患者的诊断特异性均在９６％以上。即使ｅｔＤＮＡ比例低至０．０２％时也能检测到。用ＣＡＰＰ—Ｓｅｑ测定的ｃｔＤＮＡ水平与肿瘤体积（用ｃＴ和ＰＥＴ评估测定）之间存在显著相关性（Ｐ＝０．０００２，Ｒ２＝０．８９）ｏ相关论文“Ａｎ
ｕｈｒａｓｅｎｓｉｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄ
ｆｏｒｑｕａｎｔｉｔａｔｉｎｇ
ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒＤＮＡｗｉｔｈｂｒｏａｄｐａｔｉｅｎｔ
ｃｏｖｅｒａｇｅ”见ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｎｍ／ｊｏｕｒｎａｌ／ｖ２０／ｎ５／ｆｕｌｌ／ｎｍ．３５１９．ｈｔｍｌ。
未来通过ＣＡＰＰ—Ｓｅｑ技术，ｆ临床医生有望快速、非侵袭性地诊断并监测实体肿瘤，筛查健康和高危患者，观察患者的治疗反应以及肿瘤随时间推移发生的演变。
（尤良顺钱文斌）
万方数据
环腺苷酸磷酸二酯酶4抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
宋顺德， 汤慧芳， SONG Shun-de， TANG Hui-fang
浙江大学医学院浙江呼吸药物研究实验室,浙江杭州,310058浙江大学学报（医学版）
Journal of Zhejiang University(Medical Sciences)2014,43(3)
本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zjdxxb-yxb201403015.aspx