第２２卷第１期２００３年１月
中国地方病学杂忐
Ｊａｎ，２００３ｖ０１．２２
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Ｅｎｄｅｍ【ｏｌｏｇｙ
・８１・
雌激素与自身免疫性疾病
郭小芹－综述，王金龙１，田恩江２审校
（１．天津医科大学基础医学院，天津３０００７０：２．天津医科大学内分泌研究所，天津３０００７０）
［摘要］自身免疫性疾病的发病存在明显的性别差异．女性的发病率常高于男性。文章就雌激素在自身免疫性疾病发生机制中的作用，特别是近年来雌激素对免疫细胞信号传导、细胞分化、下丘脑一垂体一肾上腺（ＨＰＡ）轴的激括、自身免疫性疾病的发生和缓解等方面的研究怍一介绍，进一步探讨雌激素、捌节异常对自身免疫性疾病发生的影响。
［关键词］雌激素；自身免疫性疾稿；Ｔｈｌ／Ｔｈ２细胞
［中围分类号］Ｒ５９３
２
［文献标识码］Ａ
［文章编号］１０。ｏ一４９５５（２００３）ｏｌ
００８１０４
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ｃｅｌｌ
自身免疫性疾病（ａｕｔｏｌｍｍｕｎｅ
ｄｉｓｅａｓｅ）是临床上常见的疾病，且种类较多。自身免疫性疾病的发病因索十分复杂．不仅决定于外环境多因素的变化和体内免疫功能的失调，内分泌
比例分别为３：１、９：１和１９：１。同时，还指出育龄期女件在妊娠期及产后激素水平出现明显波动时其自身免疫病的发病率有明显的增加趋势。使
的观察和研究也显示性激素对Ｔｈｌ／Ｔｈ２细胞应答的调节与自身免疫性疾病易感性有关。另外，ｃｏｎｆａｖｒｅｌ】ｘ等Ⅲ还报导妊娠期间，机体的许多免疫学指标会发生改变，其中Ｔｈｌ细胞应答向Ｔｈ２细胞应答的偏移，细胞免疫介
人们逐渐地认识到内分秘激素对自身
免疫性疾病发生的影响．性激素在自
激素的分泌和调节在其发病机制中亦
有重要的影响。许多学者观察到自身
身免疫病发病机制中的作用叉尤为引
起人宙Ｊ的关注。为此，就雌激素与自身免疫性疾病发病的研究和进展，做…介绍。
ｌ性激素与自身免疫性疾病
导的自身免疫病可得到缓解，而抗体
介导的体液免疫则加剧。目前的研究…认为性激素（雌激素、孕酮，睾酮）和垂体激素（催乳素、生长激素）对，Ｉｈｌ／Ｔｈ２细胞应答均有调节作用．低浓度（生理水平）的雌激素和催乳索可
免疫性疾病的发病率存在显著的性别
差异，ｗｈｉｔａｃｒｅ…报导美国的８５０万多
发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红
斑狼疮和甲状腺炎患者中，女性患者多达６７０万柳。ｗ，ｌｄｅｒ¨１根据流行病学调查也显示类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和甲状腺炎患者中的女与男［收藕日期］２００２
０１
Ｏｌｓｅｎ等“１认为女性的体液免疫和细胞免疫应答水平高于男性，部分地解释了自身免疫性疾病多发牛于女
促进Ｔｈｌ细胞应答，使细胞介导的自身免疫性疾病易感性增高，而高浓度（妊娠水平）的雌激素和孕酮、睾酮则促进Ｔｈ２细胞应答，使抗体介导的自身免疫性疾病的易感性增高。２雌激素与自身免疫性疾病的发病
１８；［捧订日期］２００２—１
ｏ—ｌ５
［基金项目］国家自然科学基金资助项目
（３００７０６７６）
性的原因。Ｂｅｂｏ“等人研究发现，雌性小鼠Ｔ细胞活化后，分泌的细胞因子主要以ＩＦＮ一７为主，易形成Ｔｈｌ刿胞应答。而雄性小鼠Ｔ细胞则分泌ＩＩ，一ｌｏ，以Ｔｈ２细胞应答为主。同时，临床
［作者简介］郭小芹（１９７７），女．天津人，天津医
科大学基础医学院硕士研究生，丰要从事自身免疫性疾病的研究．
自身免疫性疾病的发生和病理损
・８２・中国地方病学杂志
第２２卷
伤是由自身免疫应答的产物包括自身抗体和（或）自身特异性Ｔ淋巴细胞引起的，许多研究证明雌激素可渊爷Ｔ、Ｂ、ＮＫ细胞、巨噬细胞、内皮细胞和基质细胞等多种免疫细胞的活性。而且，Ｔ细胞是雌激素作用的主要靶细胞．雌激素水平的改变会导致Ｔ细胞凋节
研究发现．系统性红斑狼疮（ｓＬＥ）患
并未明显的减轻。如果小鼠预先用雌激素处理后，再用ＰＬＰｌ３９一１５ｌ诱发ＥＡＥ，将其ＥＡＥ—Ｔ细胞输入正常小鼠，后者的ＥＡＥ病情会明显的减轻。
者Ｔ细胞在雌激素作用下．其ｃＮ转
录水平和活性均明显高于正常人。Ｒａｏ等ｎ。认为ｓ１，Ｅ患者的Ｔ细胞表达异常的ＥＲ（相对分子质量为８４×１０‘），ＥＲ变异体具有【：Ｎ功能，使ｃＮ的转录和活性增高。但是，Ｂｅｃｋｅｒ等““研究认为虽然ＳＬＥ患者体内雌激素的
实验结果表明，低水平的雌激素主要作用于初始ｃＤ４＋Ｔ细胞，影响细胞的
分化。Ｋｌｍ等“”亦有类似发现。他们用
１８．５
功能的紊乱，也是自身免疫疾病形成
的重要因素。
２．１
ＫＩ）ａ髓磷脂碱性蛋白（ＭＢＰ）抗
水平高于正常人，而１１，一２水平却处于
低水平状态。对于这种矛盾，Ｂｅｃｋｅｒ
原肽免疫小鼠诱发ＥＡＥ，用高水平（妊娠水平或高于妊娠水平）的雌激素预
雌激素对免疫细胞信号传导的
调节许多研究认为免疫系统中的单拔细胞、Ｂ细胞、ｃＤ４＋Ｔ细胞和ｃＤ８＋Ｔ细胞表面均有雌激索受体（ＥＲ）的表达。ＥＲ也存在胞浆内，属于胞浆内的配体活化的转录因子，ＥＲ能与多种辅助因子结合，形成ＥＲ一辅助分子复合物。而且，雌激素应答性基因和免疫相关基因的启动基因中．均含有一特定的ＤＮＡ序列，称为雌激素应答元件（ＥＲＥ），ＥＲＥ又能与ＥＲ辅助分子复
等…Ｉ认为高水平的雌激素可导致ｃＮ
活性和水平升高，从而改变了转录因子ＮＦＡＴ的活性，增加了ＮＦＡＴ与ＩＬ一２启动基因的结台．但影响了Ｆｏｓ和ＪｕＮ复合物与ＡＰｌ位点的结台．从而降低ＡＰ—ｌ转录因子调节免疫细胞活化信号的传导，导致Ｉｌ。一２合成减
先处理的ＥＡＥ诱发小鼠和诱发ＥＡＥ后再用雌激素处理的小鼠，采用上述
的ＥＡＥ—Ｔ细胞转移方法，均能观察到
被转移小鼠ＥＡＥ病情减轻，但雌激素
预先处理组其症状减轻的程度更为明显。显示高水平的雌激素不仅可以调节初始ＣＤ４＋Ｔ细胞的分化方向．而且还可抑制Ｔｈｌ细胞和增强Ｔｈ２细胞
少。ｃＮ水平的增商（作为一种雌激素
作用的分子标志）改变前炎症细胞因子的产生和调节Ｔ—Ｂ细胞的相互作用”１。可以认为，雌激素的水平与Ｔ细
的功能。同时也表明雌澈素等多种因素对活化的韧始ｃＤ｛＋Ｔ细胞分化的
调节作用较Ｔｂｌ和Ｔｈ２细胞更为敏感。
３雌激素对下丘脑一垂体一肾上腺轴的
合物发生结合。雌激素与ＥＲ的结合，
促进ＥＲ一辅助分子复合物和ＥＲＥ的
胞等免疫细胞活化信号传导的调节密
切相关。
２
结合，从而增加雌激素应答基因的转
录。Ｆｏｘ等人Ⅲ还发现，在Ｔ细胞的
１ＦＮ
２雌教素对ｃＤ４＋Ｔ细胞分化的调
影响
临床观察和实验研究指出Ⅲ］，妊
下丘脑一垂体一肾上腺轴（ＨＰＡ）分泌的糖皮质激素不仅是机体应激位答必要的内分泌激素，而且还具有重要的抗炎和免疫抑制作用，町抑制ｌＬ
２、
７启动基因５’侧的３．２Ｋｂ区域
节
内，至少含有４个ＥＲＥ．每个ＥＲＥ均是由１３个碱基组成的不连续性回文序列（ＧＧＴＣＡＮＮＮＴＧＡｃｃ）。这些
娠期间Ｔｈ２细胞因子生成增多，并伴有细胞介导的自身免疫病（如多发性
硬化ＭＧ、类风湿性关节炎ＲＡ）的缓解，表明ｃＤ４＋Ｔ细胞的分化由Ｔｈｌ
向Ｔｈ２细胞偏移。用妊娠水平的雌激素处理实验性自身免疫性脑脊髓炎（ＥＡＥ）的小鼠．可使体内的Ｔｈｌ向Ｔｈ２偏移（１１。一１０和ＩｇＧｌ抗体水平增高），其ＥＡＥ的症状也得到缓解一“。Ｃｏｎｆａｖｒｅｕｘ等“。“３观察到，在产后易发生Ｔｈｌ介导的自身免疫性疾病（ＭＧ、桥本氏甲状腺炎）或使原有自身免疫性疾病的症状加重，显示雌激素对ｃＤ４＋Ｔ细胞分化的方向有着重要的调节作用。Ｂｅｂｏ…１等用蛋白脂质蛋白肽抗原（ＰＬＰｌ３９—１５１）免疫正常小鼠诱发ＥＡＥ，将ＥＡＥ小鼠的Ｔ细胞
（ＥＡＥ
ＥＲＥ可与ＥＲ辅助分子复合物结合，
诱导ＩＦＮ一７基因的转录。如这些ＥＲＥ序列被切除．雌激素调节ＩＦＮ一７台成的作用将消失。Ｈｙｄｅｒ等…还发现胞浆内ＥＲ可与原癌基因ｃ—ｆｏｓ和ｃ—ｉｕｎ的ＥＲＥ结合，诱导编码ＦＯｓ和ＪｕＮ蛋白。Ｆ０ｓ和ＪＵＮ的结合，形成转录因子ＡＰ一１复合物，ＡＰ一１与ｌＬ一２启动基因上的ＡＰ１位点结合。另外，Ｂｅｎｔｅｎ等㈨认为ｔ雌激紊与Ｔ细胞表面的ＥＲ
ＩＦＮ一７等ｒｈｌ细胞因子。糖皮质激素迸可诱导ＴＧＦ口的产生，ＴＧＦＢ可抑制ＴＩ¨细胞介导的免疫应答作用“１．使机体维持在一十正常生理水平的免
疫耐受状态，保护机体不发生自身免
疫性疾病。许多实验研究结果表明ｎ’１““］，雌性动物下丘脑垂体肾上腺轴（ＨＰＡ）对机体的应激应答能力高于雄性动物，性别差异影响机体的应激应答。促肾上腺皮质激素释放激素（ＣＲＨ）基因５７上游调节区存在一个ＥＲＥ，雌激素与其受体结合，在ＥＲＥ
结合可使细胞内钙离子浓度增高，从
而激活钙调磷酸酶（ｃＮ）。在ｃＮ催化下，转录因子ＮＦＡＴ脱磷酸并进八细
胞核内与ＩＬ一２启动子上的ＡＰ—ｌ相关
基因结合。在ＴＩ，一２启动基因中有４个
作用下促进ＣＲＨ基因的表达。。…，增加ＨＰＡ轴分泌糖皮质激素，雌激素对糖
皮质激素具有正性调节作用。另外，海
Ｔ细胞）输＾正常小鼠，后者亦
ＡＰ
ｌ结合位点，因此生理水平的雌激
可发生ＥＡＥ。已诱发为ＥＡＥ的小鼠，用低水平雌激素处理后，再将ＥＡＥ—Ｔ细胞输入正常小鼠．后者的ＥＡＥ症状
素可通过与细胞表面及细胞内的ＥＲ
马区存在盐皮质激素受体（ＭＲ）和糖皮质激素受体（ＧＲ），ＭＲ和ＧＲ通过
结合促进ＩＬ一２基因的转录。Ｒｉｄｅｒ［９１等
第１期郭小芹，等雌激素与自身免疫性疾病
‘８３‘
负反馈抑制ＨＰＡ轴的活眭．Ｃａｒｅｙ等”３在实验中发现，将雌鼠的卵巢切除后给予雌激素．可降低海马Ｄ（ＭＲ基因的表达．从而减少ＭＲ的水平，增强了ＨＰＡ轴的活性。ｎａｒｇｅｓｓ的实验还发现雌激素可下弼ＧＲ的结合力及转录水平。可以认为，雌激素的作用使女性ＨＰＡ轴对应激的敏感性高于男性。ｗＩｃｋ等ｍ一的研究表明，Ｌｅｗｌｓ大鼠ＨＰＡ轴的缺陷，常会引起细胞免疫介导的自身免疫性疾病发生。ｓｔａｇ
ｎａｒｏ
ｓｅｌｍａＪ等川研究证实．抗ＴＮＦ—ａ的抗体可阻断ＥＡＦ的转移，而且有实验指出ｍ１雌激素缓解ＥＡＥ过程中ＴＮＦ—ｎ
［６］
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９９８・３３９：２８５
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的分泌水平下降。认为ＴＮＦａ是细胞
免疫介导的自身免疫病的主要效应因
ｔｒ。ｇｅ…８Ｂｕｌａｔｅｓ
［Ｊｊ．Ｊ
４３６７
Ｉ…ｕｎａＩ，１９９ｌ・１４６：４３６２—
Ｍ，Ｎ…ｚ
Ｚ．ｃｈｌａｐｐｅ¨ａｃ，
Ｊｕｎａ“
子，雌激素通过抑制ｒＮＦ—ａ的合成，
［７］
使自身免疫性疾病得到缓解。此外，雌激素对Ｔｈｌ／Ｔｈ２细胞的分化和ＩＬ一
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Ｔｈｅ
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Ｏ、ｌＬ１２等细胞因子的免疫调节作用
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ｓ。ｑ㈣ｃｅ［Ｊ］】Ｂ１０ｌ
８５１３
也会影响细胞免疫介导的自身免疫性疾病的缓解［５”］。
ｓｔａｇＩｌａｒｏ—Ｇｒｅｅｎ等ｍ１还发现产后易患自身免痘性甲状腺炎的妇女常常是携带ＨＬＡＤＲ３、４、５基因的个体。同时，还有许多研究发现ＨＬＡ—ＤＲ３基因与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力等自身免疫性疾病的发生有关。可以认为自身免疫性疾
［９］［８］
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Ｇｒｅｅｎ等㈨还报道产后易患甲状
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腺炎，其病理表现与桥本氏甲状腺炎类似，属于自身免疫性疾病。产后甲状腺炎发病率约为５％～１０％，也是在女性中一种常见的自身免疫性疾病。产后体内雌激素、孕激素水平迅速下降，低水平的雌激素使ＨＰＡ轴分泌的皮
ｆａ…ａｌｓ…ｖｔｏｓｏ【Ｉｃ
ｃｅｌｌｓＬＪ］．ＦＥＢｓ３５３
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Ｌｅｔｔ，ｌ９９８，４２２：３４９—
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质类固醇激素也相应的低下，影响体
内免疫系统的平衡．向Ｔｈｌ细胞应答偏移，导致产后甲状腺炎的发生”】。４雌激素对细胞免疫介导自身免疫性疾瘸的缓解
细胞因子中的ＩＦＮ—Ｔ具有活化巨噬细胞、诱导多种细胞ＭＨｃＩ类分子的表达和其他细胞因子的生成，并增强特异性淋巴细胞功能等多种免疫作用。有的学者认为妊娠水平的雌激素可使Ｔｈｌ细胞向，ｒｈ２细胞偏移，抑制ＩＦＮ一７、ＴＮＦ一△和ＩＬ一１２的合成，增加ＩＬ一１０等细胞因子的分泌．致细胞免疫介导的自身免疫病得到缓解。许多研究也证实妊娠期间（高水平的雌
病的发病机制是一个复杂的过程，个体的易感性、体内免疫功能的异常、性
激素的水平、性染色体的遗传及外环境的变化等是其发病的重要的因素，特别是多种因素在发病时的相互影响更为重要。固此，进～步研究雌激素等
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与其它相关因素在自身免疫病性疾病发病中的作用和关联．将会更有助于
深入地探讨其发病机理。
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中国地方病学杂志
第２２卷
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ｄｅｍｙｅｌｉｎａ
ｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖ，ｌｇ。３．１４Ｉ５３９—５６３９９ｌ，３０：６９４．
山西省平遥县地方性砷中毒调查报告
乔兆宝，郭晓玲，雷玲娥
（平遥县卫生防疫站，山西乎遥０３１１００）
［中围分类号］０６１３．６３
［文献标识码］Ｂ［文章编号］１０００一４９５５（２００３）ｏｌ—００８４—０１
平遥县位于太原盆地西南端．由山护意识，发动群众“自诊自报”）提供的线索，确定可疑砷中毒病区进行重点调查。
１．２调查方法
水砷检验，用二乙胺
南官地２．０３％，三家村ｌ７８％。此外．
区、丘陵，平川构成，山区和丘陵占总面
积的７０％，平均海拔ｌ
３４９
采集南官地村病人尿样６份，非病人尿样４份．查得病人尿砷水平０．５ｍｇ／Ｌ，非病人Ｏ．２７ｍｇ／Ｌ，尿砷含量均超标。３讨论
地方性砷中毒是山西省新发现的一种地方病…，几年来进行的砷中毒流调在平遥县尚属首次，流调时间长，调
ｍ，境内东
南高、西北低，汾河流经平遥县长约２５ｋｍ，西北方向与汾阳交界处有磁窑河穿过．有人口４９万．辖１４个乡（镇）．其中氟中毒病区乡（镇）７个，全县有行政村３５０个。１９９４年６月．山西省首先在山阴县发现严重的饮水型砷中毒病区．平遥县也存在形成这类病区的环境和
基二硫代甲酸银比色法（ＤＤＣ—Ａｇ）。对饮水含砷量超标地区，依据卫生部地病
司制定的“地方性砷中毒病区和ｌ临床诊断暂行规定”进行患病情况调查及病区
划分。２结果
２．１水砷全县３ｓ０个行政村，检水
查面广．结果可靠，比较准确地反映了
地方性砷中毒现状，首次证实了平遥县
水文地质条件，根据省，地文件精神，为
掌握平遥县是否存在地方性砷中毒及其分布范围和特点，进而采取相应防治措施，在晋中市防疫站指导下，从１９９５年开始对全县进行了全面认真细致的调查，现将有关情况报告如下。ｌ材料与方法
１．１调查地点选择根据水质、水利、
存在饮水型砷中毒轻病区，分布于汾河
流域氟中毒病区，位于磁窑河周围，范
村数达２２３个，其中７个氟中毒病区乡
（镇）的１２７个村，检水村数达ｌ０６个，检出含砷量轻度超标饮永２份．分布于
围比较局限，该地区浅层含氟量较高的
井水未发现砷含量超标，而深井（１５０ｍ左右）含氟量较低的水中卫发现含砷量轻度超标．这与山西省山阴县浅层井水中含砷量高的特点截然不同。另外，发现该区域的一些村庄，虽然饮水含砷量尚未超标．但已接近超标这一特
氟中毒病区香乐乡南官地村和三家村，
水砷分别为ｏ．０７７、０．０６２ｍｇ／Ｌ，检出含砷量达Ｏ．０５ｍｇ／Ｌ村数ｌｏ个，也分布于氟中毒病区香乐乡和宁固镇。
水文地质等部门的水质检验历史资料
和群众“自诊自报”（通过各种宣传媒
２．２病情依据水砷结果，ｌ９９９年７
月市县两级专业人员对水砷超标的南官地村（１９００人）和三家村（９００人）进行了病情调查，２个村实查人数共
２
点提示，该地区今后的降氟改水要与预防砷中毒统筹兼顾．对今后新打的深井水应将台砷量做为必检项目．而已确定
的砷中毒病区村则应尽快采取改水除砷措施。
介，广泛宣传地方型砷中毒的发病原
因、危害及以皮肤改变为主的临床表现，提高群众对地砷病的认识和自我保［收穑日期］２００２一０２［修订日期］２００２一０９
ｌｌ；１５
０５５人．查出砷中毒性皮损患者４０
人，以色素脱失为最多，占９１．８％．着色仅８．１６％，角化仅有１例．末发现鲍温氏病和周围神经炎患者，患者集中分布在５０岁以上男性．这些人饮用高砷水１０年以上，总检出率１．９５％，其中
［参考文献］
［１］张青喜．赵亮怀山西省地方性砷中毒
调查撮告［Ｊ］．中国地方病学杂志．
２０００，１９（６）ｌ４３９．
［作者简介］乔兆宝（１９６３），男，山四平遥＾，
平遥县卫生防疫站主管医师，从事地方病防治工作。
雌激素与自身免疫性疾病
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
郭小芹， 王金龙， 田恩江
郭小芹,王金龙(天津医科大学,基础医学院,天津,300070)， 田恩江(天津医科大学 内分泌研究所,天津 300070)
中国地方病学杂志
CHINESE JOURNAL OF ENDEMIOLOGY2003，22(1)2次
参考文献(19条)
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相似文献(10条)
1.期刊论文 周卫.邢艳.ZHOU Wei.XING Yan 雌激素及其受体与自身免疫性疾病 -国际免疫学杂志2010,33(1)
自身免疫性疾病有明显的性别差异,女性的发病率显著高于男性,表明雌激素影响这类疾病的发生.雌激素及其代谢产物水平、雌激素受体基因多态性、雌激素受体介导的信号通路等方面与自身免疫性疾病密切相关,雌激素及其受体在自身免疫性疾病治疗中发挥重要作用.
2.期刊论文 王巧玲 雌激素对CD4+CD25+Treg T细胞影响的研究进展 -南昌大学学报（医学版）2010,50(2)
自身免疫性疾病是因为正常免疫耐受功能受损而导致免疫细胞及其成分对自身组织的结构和功能破坏,并出现引起一系列临床症状的一类疾病.其发病机制目前尚不完全清楚,临床治疗以免疫抑制剂为主,治疗效果不甚理想却出现很多毒副反应.
3.期刊论文 王巧玲.罗蒲英.熊员焕.WANG Qiao-ling.LUO Pu-ying.XIONG Yuan-huan 月经周期雌激素变化对外周血CD4+CD25+调节性T细胞水平的影响 -实用临床医学2010,11(7)
目的 研究正常育龄妇女月经周期中雌激素变化对CD4+CD25+调节性T细胞(Treg细胞)水平的影响.方法 采用流式细胞术检测20例正常育龄妇女月经周期中不同时期外周血Treg细胞水平;同时采用放射免疫法(RIA)检测外周血中雌激素水平,并分析两者相关性.结果 Treg细胞水平随雌激素的变化而波动,Treg细胞及雌激素水平在月经周期第13天最高,分别为[(20.72±2.24)%、(204.27±24.01)ng·L-1],在月经周期第3天最低,分别为[(11.27±1.23)%、(37.90±8.94)ng·L-1](均P＜0.05);Treg细胞水平与雌激素水平呈正相关(r=0.615,P＜0.005).结论 雌激素对体内Treg细胞的表达有调节作用.
4.期刊论文 张庆红.曹军.胡玉珍.黄艳红.熊晓云.吕顺艳.韦耿泽 雌激素和雌激素受体参与造血和免疫功能调节的研究进展 -生理科学进展2004,35(3)
新近研究证明,雌激素及其受体(ER)参与造血和免疫功能调节.在造血干细胞、骨髓基质细胞、T细胞、B细胞和树突状细胞中都有ERα和ERβ的表达.ERα缺乏(ERα-/-)导致胸腺和脾脏发育不全,不成熟的CD4+CD8+双阳性细胞所占的比例增加.卵巢切除的ERβ基因敲除小鼠(ERβ-/-)给予雌激素后的表型和野生型相似,虽然胸腺皮层有少许退化,但CD4/CD8表型没有改变.ERα-/-小鼠骨髓细胞数稍有增加,而骨髓的原/前(pro/pre)B淋巴细胞(B220
low/IgM-)和成熟的B淋巴细胞数减少,而ERβ-/-小鼠原/前B淋巴细胞总数在骨髓和脾脏都高于野生型.ERβ-/-小鼠还表现出髓样细胞增生性疾病,伴随淋巴细胞危像,和人慢性髓样淋巴细胞白血病相似,提示ERβ有抑制造血干细胞增殖和分化的作用.对ER基因多态性和自身免疫性疾病的易感性之间关系的研究,应因人群和疾病种类而异.
5.期刊论文 夏贤.张绍芬.周光炎 雌激素及其受体对T淋巴细胞免疫功能的调节 -国外医学（妇产科学分册）2007,34(2)
雌激素和核内雌激素受体(ER)或膜相关雌激素受体结合,分别通过基因途径和快速信号反应途径调节T淋巴细胞功能.雌激素和雌激素受体从多个方面调节T淋巴细胞的免疫功能:雌激素能调节辅助性T细胞1(Th1)和辅助性T细胞2(Th2)的比例,使其向Th2型细胞偏移;雌激素也能影响CD4+/CD8+T细胞的比例;雌激素和ER影响T细胞的分化和成熟.
6.学位论文 金艳 己烯雌酚对2，4，6-三硝基苯磺酸/乙醇诱导的大鼠结肠炎的实验研究 2006
研究背景临床和实验研究发现，某些自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和甲状腺炎男女发病比例分别为1∶3、1∶9、1∶19，呈现明显的性别差异；另有报道妇女在妊娠期间，血液中雌激素水平持续升高，导致机体的许多免疫功能发生改变，其中Th1细胞应答向Th2细胞应答偏移，并伴有多发性硬化、类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓膜炎等Th1细胞占优势的自身免疫性疾病的病情缓解，而自身免疫性甲状腺疾病、重症肌无力等Th2细胞占优势的疾病病情加重。近年来雌激素对自身免疫性疾病的发生、发展的影响颇受注目，对其免疫调节作用及机制的探明可能为自身免疫性疾病的治疗开辟新的途经。SubramanianS等发现乙炔雌二醇可治疗小鼠关节炎，OffnerH报道雌激素及其衍生物对小鼠实验性自身免疫性脑脊髓膜炎具有神经免疫保护作用。结肠炎也是一种自身免疫性疾病，男女发病比例(1.09∶1)大致相等，历来认为雌激素与结肠炎的发病并无关联。我们的实验发现TNBS/40％乙醇诱导的大鼠结肠炎雌性略重于雄性，尽管无统计学意义，但雌激素与结肠炎的关系却引起了我们的关注。
雌激素通过影响T、B等免疫细胞及神经内分泌免疫调节网络的水平影响自身免疫疾病的进程。雌激素主要通过其核受体α和β介导生物学作用，粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞等多种免疫细胞和炎症细胞表达雌激素受体；雌激素受体敲除实验发现，ER-α是胸腺和脾脏充分发育所必需的，而ER-β是雌激素介导的胸腺皮层萎缩和胸腺细胞表型转移所必需的。以上结果证明雌激素是通过直接与特定受体结合而发挥调节免疫和炎症反应的作用。业已证明，大鼠结肠表达雌激素受体，但不同状态时雌激素受体是否改变尚未见报道。本实验探讨雌激素对结肠炎的免疫调节作用及其机制，采用四个剂量的己烯雌酚，观察其对2，4，6-三硝基苯磺酸/40％乙醇诱导的大鼠结肠炎的影响，用免疫组化法检测雌激素受体在大鼠大肠不同部位和TNBS/40％乙醇诱导的大鼠结肠炎炎症部位的表达情况。
实验方法1.观察己烯雌酚对TNBS/乙醇诱导的结肠炎大鼠的影响：SD大鼠96只，雌雄各半，随机分为对照组、模型组、DES50组、DES100组、
DES150组、DES200组，采用己烯雌酚(50μg·kg-1，100μg·kg-1，150μg·kg-1，200μg·kg-1)治疗TNBS/40％乙醇诱导大鼠结肠炎。肌肉注射，每天1次，共7天。给药结束后，乙醚麻醉大鼠，打开腹腔，截取8cm结肠，称重，画取溃疡面积，取病变组织10％中性甲醛固定，石蜡包埋，分离肠粘膜待测MPO活性；并取胸腺、脾脏称量。
2.雌激素受体在大鼠大肠的分布及其在结肠炎炎症部位的变化：SD大鼠32只，雌雄各半，随机分为对照组和模型组，禁食1天后，模型组大鼠
2，4，6-三硝基苯磺酸/40％乙醇灌肠，对照组40％乙醇灌肠，7天后，乙醚麻醉下打开腹腔，暴露大肠，分别截取升结肠、横结肠、降结肠、直肠、结肠炎部位各0.5cm，10％中性甲醛固定，石蜡包埋，采用免疫组化染色法检测的方法检测雌激素受体在大肠不同部位和炎症部位的表达情况。
实验结果1.观察己烯雌酚对TNBS/乙醇诱导的大鼠结肠炎的影响：100μg·kg-1的己烯雌酚对结肠炎具有治疗作用，能明显降低结肠重量，减小溃疡面积，减轻粘膜水肿，降低结肠粘膜MPO活性；50μg·kg-1己烯雌酚对结肠炎无明显治疗作用，反而引起肠道粘连和腹膜炎，加重炎症；150μg·kg-1和200μg·kg-1己烯雌酚能明显改善结肠炎各项指标，但大鼠全身状态差，死亡率增高。
2.雌激素受体在大鼠大肠的分布及其在结肠炎炎症部位的变化：雌雄大鼠升结肠、横结肠、降结肠、直肠均有ER-α、ER-β分布，不同部位ER-α、ER-β表达程度相同；结肠炎时，炎症区CD4+T细胞大量浸润，ER-α在炎症区未见表达，而ER-β则呈阳性表达。
结论1.雌激素对结肠炎呈双向调节作用，适当剂量的雌激素对结肠炎具有治疗作用，小剂量的雌激素加重结肠炎炎症反应，大剂量雌激素对结肠炎虽然呈现一定治疗作用，但免疫抑制副作用明显增加。
2.ER-α、ER-β的分布及表达程度未见明显性别及结肠部位差异性。ER-β而不是ER-α可能是雌激素影响大鼠结肠炎症程度的因素之一。
7.期刊论文 袁文丹.陈金荣.石增立.刘丽.王国祥 雌激素对免疫系统调节作用的研究进展 -医学综述2005,11(5)
通常认为雌激素对生殖系统有较大的影响,但是对免疫系统调节方面的研究一直存在着争议,两性在免疫应答和对一些自身免疫性疾病的易感性方面存在着差异,而且更年期后女性对某些疾病易感性也有变化.近年来内分泌免疫调节日益受到重视,雌激素是具有广泛调节作用激素之一,对免疫系统的影响颇受研究者的注目.临床观察,雌激素与一些自身免疫性疾病和乳腺癌等肿瘤的发生有着较密切的关系[1],以及用雌激素的替代疗法可治疗某些疾病等
水平而影响免疫系统的功能,而且不同剂量雌激素的使用可引起不同的免疫反应.雌激素可影响一系列复合的免疫调节事件,其总的结果可抑制或增强免疫反应.现就雌激素对免疫系统的调节作用及作用机制简述如下.
8.学位论文 郭小芹 雌激素和泌乳素对诱发自身免疫性甲状腺炎影响的实验研究 2003
为了观察雌激素和泌乳素水平变化对自身免疫性甲状腺炎发病的影响,为临床诊断和治疗提供一定的实验室依据.该课题是将切除双侧卵巢(OVX)的Wistar大鼠,用同种属SD大鼠甲状腺球蛋白(Tg)诱发实验性自身免疫性甲状腺炎(EAT).观察大鼠甲状腺病理学改变和血清中Tg自身抗体、雌二醇水平,并采用RT-PCR检测甲状腺组织中IFN-γ和IL-10mRNA表达水平.结论:雌激素和泌乳素是女性体内的两种重要的内分泌激素,它们不仅有其各自内分泌的生理学意义,同时还参与机体的免疫系统调节和细胞因子的表达,直接影响自身免疫性甲状腺炎的发病率和炎症反应程度.这两种激素的作用或协同作用,也是女性在自身免疫性疾病中有较高发病率的重要因素.
9.期刊论文 姚根宏.侯亚义 雌激素调节免疫系统的研究进展 -卫生研究2004,33(6)
雌激素不仅对生殖系统有不可缺少的作用,且对包括免疫系统在内的其它方面也有重要作用.研究表明雌激素可以调节体液免疫和细胞免疫;雌激素含量和功能的失调可以导致一些自身免疫性疾病.深入研究雌激素与免疫系统的调节、作用机制以及与自身免疫性疾病的关系,可以更好地了解某些雌激素相关性疾病的发病机理,并开创新的治疗方法和思路.
10.期刊论文 赵云转.王建民.张英怀 性激素与Sjogren综合征的关系 -国外医学(口腔医学分册)2001,28(6)
近年来,性激素与自身免疫性疾病的关系日益受到关注.Sjogren综合征(SS)位居自身免疫性疾病的第二位,具有显著的女性易感特征,性激素与SS的关系不容忽视,本文就此方面的研究作一综述.
引证文献(2条)
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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgdfbxzz200301030.aspx
授权使用：常州科技城六所高校(wfczkj)，授权号：ac2af247-95b8-464e-ba38-9e2500a05f7d
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第２２卷第１期２００３年１月
中国地方病学杂忐
Ｊａｎ，２００３ｖ０１．２２
Ｎｏ，１
Ｃｈ】…ｅＪｏ…ａｌ
ｏｆ
Ｅｎｄｅｍ【ｏｌｏｇｙ
・８１・
雌激素与自身免疫性疾病
郭小芹－综述，王金龙１，田恩江２审校
（１．天津医科大学基础医学院，天津３０００７０：２．天津医科大学内分泌研究所，天津３０００７０）
［摘要］自身免疫性疾病的发病存在明显的性别差异．女性的发病率常高于男性。文章就雌激素在自身免疫性疾病发生机制中的作用，特别是近年来雌激素对免疫细胞信号传导、细胞分化、下丘脑一垂体一肾上腺（ＨＰＡ）轴的激括、自身免疫性疾病的发生和缓解等方面的研究怍一介绍，进一步探讨雌激素、捌节异常对自身免疫性疾病发生的影响。
［关键词］雌激素；自身免疫性疾稿；Ｔｈｌ／Ｔｈ２细胞
［中围分类号］Ｒ５９３
２
［文献标识码］Ａ
［文章编号］１０。ｏ一４９５５（２００３）ｏｌ
００８１０４
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ｃｅｌｌ
自身免疫性疾病（ａｕｔｏｌｍｍｕｎｅ
ｄｉｓｅａｓｅ）是临床上常见的疾病，且种类较多。自身免疫性疾病的发病因索十分复杂．不仅决定于外环境多因素的变化和体内免疫功能的失调，内分泌
比例分别为３：１、９：１和１９：１。同时，还指出育龄期女件在妊娠期及产后激素水平出现明显波动时其自身免疫病的发病率有明显的增加趋势。使
的观察和研究也显示性激素对Ｔｈｌ／Ｔｈ２细胞应答的调节与自身免疫性疾病易感性有关。另外，ｃｏｎｆａｖｒｅｌ】ｘ等Ⅲ还报导妊娠期间，机体的许多免疫学指标会发生改变，其中Ｔｈｌ细胞应答向Ｔｈ２细胞应答的偏移，细胞免疫介
人们逐渐地认识到内分秘激素对自身
免疫性疾病发生的影响．性激素在自
激素的分泌和调节在其发病机制中亦
有重要的影响。许多学者观察到自身
身免疫病发病机制中的作用叉尤为引
起人宙Ｊ的关注。为此，就雌激素与自身免疫性疾病发病的研究和进展，做…介绍。
ｌ性激素与自身免疫性疾病
导的自身免疫病可得到缓解，而抗体
介导的体液免疫则加剧。目前的研究…认为性激素（雌激素、孕酮，睾酮）和垂体激素（催乳素、生长激素）对，Ｉｈｌ／Ｔｈ２细胞应答均有调节作用．低浓度（生理水平）的雌激素和催乳索可
免疫性疾病的发病率存在显著的性别
差异，ｗｈｉｔａｃｒｅ…报导美国的８５０万多
发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红
斑狼疮和甲状腺炎患者中，女性患者多达６７０万柳。ｗ，ｌｄｅｒ¨１根据流行病学调查也显示类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和甲状腺炎患者中的女与男［收藕日期］２００２
０１
Ｏｌｓｅｎ等“１认为女性的体液免疫和细胞免疫应答水平高于男性，部分地解释了自身免疫性疾病多发牛于女
促进Ｔｈｌ细胞应答，使细胞介导的自身免疫性疾病易感性增高，而高浓度（妊娠水平）的雌激素和孕酮、睾酮则促进Ｔｈ２细胞应答，使抗体介导的自身免疫性疾病的易感性增高。２雌激素与自身免疫性疾病的发病
１８；［捧订日期］２００２—１
ｏ—ｌ５
［基金项目］国家自然科学基金资助项目
（３００７０６７６）
性的原因。Ｂｅｂｏ“等人研究发现，雌性小鼠Ｔ细胞活化后，分泌的细胞因子主要以ＩＦＮ一７为主，易形成Ｔｈｌ刿胞应答。而雄性小鼠Ｔ细胞则分泌ＩＩ，一ｌｏ，以Ｔｈ２细胞应答为主。同时，临床
［作者简介］郭小芹（１９７７），女．天津人，天津医
科大学基础医学院硕士研究生，丰要从事自身免疫性疾病的研究．
自身免疫性疾病的发生和病理损
・８２・中国地方病学杂志
第２２卷
伤是由自身免疫应答的产物包括自身抗体和（或）自身特异性Ｔ淋巴细胞引起的，许多研究证明雌激素可渊爷Ｔ、Ｂ、ＮＫ细胞、巨噬细胞、内皮细胞和基质细胞等多种免疫细胞的活性。而且，Ｔ细胞是雌激素作用的主要靶细胞．雌激素水平的改变会导致Ｔ细胞凋节
研究发现．系统性红斑狼疮（ｓＬＥ）患
并未明显的减轻。如果小鼠预先用雌激素处理后，再用ＰＬＰｌ３９一１５ｌ诱发ＥＡＥ，将其ＥＡＥ—Ｔ细胞输入正常小鼠，后者的ＥＡＥ病情会明显的减轻。
者Ｔ细胞在雌激素作用下．其ｃＮ转
录水平和活性均明显高于正常人。Ｒａｏ等ｎ。认为ｓ１，Ｅ患者的Ｔ细胞表达异常的ＥＲ（相对分子质量为８４×１０‘），ＥＲ变异体具有【：Ｎ功能，使ｃＮ的转录和活性增高。但是，Ｂｅｃｋｅｒ等““研究认为虽然ＳＬＥ患者体内雌激素的
实验结果表明，低水平的雌激素主要作用于初始ｃＤ４＋Ｔ细胞，影响细胞的
分化。Ｋｌｍ等“”亦有类似发现。他们用
１８．５
功能的紊乱，也是自身免疫疾病形成
的重要因素。
２．１
ＫＩ）ａ髓磷脂碱性蛋白（ＭＢＰ）抗
水平高于正常人，而１１，一２水平却处于
低水平状态。对于这种矛盾，Ｂｅｃｋｅｒ
原肽免疫小鼠诱发ＥＡＥ，用高水平（妊娠水平或高于妊娠水平）的雌激素预
雌激素对免疫细胞信号传导的
调节许多研究认为免疫系统中的单拔细胞、Ｂ细胞、ｃＤ４＋Ｔ细胞和ｃＤ８＋Ｔ细胞表面均有雌激索受体（ＥＲ）的表达。ＥＲ也存在胞浆内，属于胞浆内的配体活化的转录因子，ＥＲ能与多种辅助因子结合，形成ＥＲ一辅助分子复合物。而且，雌激素应答性基因和免疫相关基因的启动基因中．均含有一特定的ＤＮＡ序列，称为雌激素应答元件（ＥＲＥ），ＥＲＥ又能与ＥＲ辅助分子复
等…Ｉ认为高水平的雌激素可导致ｃＮ
活性和水平升高，从而改变了转录因子ＮＦＡＴ的活性，增加了ＮＦＡＴ与ＩＬ一２启动基因的结台．但影响了Ｆｏｓ和ＪｕＮ复合物与ＡＰｌ位点的结台．从而降低ＡＰ—ｌ转录因子调节免疫细胞活化信号的传导，导致Ｉｌ。一２合成减
先处理的ＥＡＥ诱发小鼠和诱发ＥＡＥ后再用雌激素处理的小鼠，采用上述
的ＥＡＥ—Ｔ细胞转移方法，均能观察到
被转移小鼠ＥＡＥ病情减轻，但雌激素
预先处理组其症状减轻的程度更为明显。显示高水平的雌激素不仅可以调节初始ＣＤ４＋Ｔ细胞的分化方向．而且还可抑制Ｔｈｌ细胞和增强Ｔｈ２细胞
少。ｃＮ水平的增商（作为一种雌激素
作用的分子标志）改变前炎症细胞因子的产生和调节Ｔ—Ｂ细胞的相互作用”１。可以认为，雌激素的水平与Ｔ细
的功能。同时也表明雌澈素等多种因素对活化的韧始ｃＤ｛＋Ｔ细胞分化的
调节作用较Ｔｂｌ和Ｔｈ２细胞更为敏感。
３雌激素对下丘脑一垂体一肾上腺轴的
合物发生结合。雌激素与ＥＲ的结合，
促进ＥＲ一辅助分子复合物和ＥＲＥ的
胞等免疫细胞活化信号传导的调节密
切相关。
２
结合，从而增加雌激素应答基因的转
录。Ｆｏｘ等人Ⅲ还发现，在Ｔ细胞的
１ＦＮ
２雌教素对ｃＤ４＋Ｔ细胞分化的调
影响
临床观察和实验研究指出Ⅲ］，妊
下丘脑一垂体一肾上腺轴（ＨＰＡ）分泌的糖皮质激素不仅是机体应激位答必要的内分泌激素，而且还具有重要的抗炎和免疫抑制作用，町抑制ｌＬ
２、
７启动基因５’侧的３．２Ｋｂ区域
节
内，至少含有４个ＥＲＥ．每个ＥＲＥ均是由１３个碱基组成的不连续性回文序列（ＧＧＴＣＡＮＮＮＴＧＡｃｃ）。这些
娠期间Ｔｈ２细胞因子生成增多，并伴有细胞介导的自身免疫病（如多发性
硬化ＭＧ、类风湿性关节炎ＲＡ）的缓解，表明ｃＤ４＋Ｔ细胞的分化由Ｔｈｌ
向Ｔｈ２细胞偏移。用妊娠水平的雌激素处理实验性自身免疫性脑脊髓炎（ＥＡＥ）的小鼠．可使体内的Ｔｈｌ向Ｔｈ２偏移（１１。一１０和ＩｇＧｌ抗体水平增高），其ＥＡＥ的症状也得到缓解一“。Ｃｏｎｆａｖｒｅｕｘ等“。“３观察到，在产后易发生Ｔｈｌ介导的自身免疫性疾病（ＭＧ、桥本氏甲状腺炎）或使原有自身免疫性疾病的症状加重，显示雌激素对ｃＤ４＋Ｔ细胞分化的方向有着重要的调节作用。Ｂｅｂｏ…１等用蛋白脂质蛋白肽抗原（ＰＬＰｌ３９—１５１）免疫正常小鼠诱发ＥＡＥ，将ＥＡＥ小鼠的Ｔ细胞
（ＥＡＥ
ＥＲＥ可与ＥＲ辅助分子复合物结合，
诱导ＩＦＮ一７基因的转录。如这些ＥＲＥ序列被切除．雌激素调节ＩＦＮ一７台成的作用将消失。Ｈｙｄｅｒ等…还发现胞浆内ＥＲ可与原癌基因ｃ—ｆｏｓ和ｃ—ｉｕｎ的ＥＲＥ结合，诱导编码ＦＯｓ和ＪｕＮ蛋白。Ｆ０ｓ和ＪＵＮ的结合，形成转录因子ＡＰ一１复合物，ＡＰ一１与ｌＬ一２启动基因上的ＡＰ１位点结合。另外，Ｂｅｎｔｅｎ等㈨认为ｔ雌激紊与Ｔ细胞表面的ＥＲ
ＩＦＮ一７等ｒｈｌ细胞因子。糖皮质激素迸可诱导ＴＧＦ口的产生，ＴＧＦＢ可抑制ＴＩ¨细胞介导的免疫应答作用“１．使机体维持在一十正常生理水平的免
疫耐受状态，保护机体不发生自身免
疫性疾病。许多实验研究结果表明ｎ’１““］，雌性动物下丘脑垂体肾上腺轴（ＨＰＡ）对机体的应激应答能力高于雄性动物，性别差异影响机体的应激应答。促肾上腺皮质激素释放激素（ＣＲＨ）基因５７上游调节区存在一个ＥＲＥ，雌激素与其受体结合，在ＥＲＥ
结合可使细胞内钙离子浓度增高，从
而激活钙调磷酸酶（ｃＮ）。在ｃＮ催化下，转录因子ＮＦＡＴ脱磷酸并进八细
胞核内与ＩＬ一２启动子上的ＡＰ—ｌ相关
基因结合。在ＴＩ，一２启动基因中有４个
作用下促进ＣＲＨ基因的表达。。…，增加ＨＰＡ轴分泌糖皮质激素，雌激素对糖
皮质激素具有正性调节作用。另外，海
Ｔ细胞）输＾正常小鼠，后者亦
ＡＰ
ｌ结合位点，因此生理水平的雌激
可发生ＥＡＥ。已诱发为ＥＡＥ的小鼠，用低水平雌激素处理后，再将ＥＡＥ—Ｔ细胞输入正常小鼠．后者的ＥＡＥ症状
素可通过与细胞表面及细胞内的ＥＲ
马区存在盐皮质激素受体（ＭＲ）和糖皮质激素受体（ＧＲ），ＭＲ和ＧＲ通过
结合促进ＩＬ一２基因的转录。Ｒｉｄｅｒ［９１等
第１期郭小芹，等雌激素与自身免疫性疾病
‘８３‘
负反馈抑制ＨＰＡ轴的活眭．Ｃａｒｅｙ等”３在实验中发现，将雌鼠的卵巢切除后给予雌激素．可降低海马Ｄ（ＭＲ基因的表达．从而减少ＭＲ的水平，增强了ＨＰＡ轴的活性。ｎａｒｇｅｓｓ的实验还发现雌激素可下弼ＧＲ的结合力及转录水平。可以认为，雌激素的作用使女性ＨＰＡ轴对应激的敏感性高于男性。ｗＩｃｋ等ｍ一的研究表明，Ｌｅｗｌｓ大鼠ＨＰＡ轴的缺陷，常会引起细胞免疫介导的自身免疫性疾病发生。ｓｔａｇ
ｎａｒｏ
ｓｅｌｍａＪ等川研究证实．抗ＴＮＦ—ａ的抗体可阻断ＥＡＦ的转移，而且有实验指出ｍ１雌激素缓解ＥＡＥ过程中ＴＮＦ—ｎ
［６］
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的分泌水平下降。认为ＴＮＦａ是细胞
免疫介导的自身免疫病的主要效应因
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子，雌激素通过抑制ｒＮＦ—ａ的合成，
［７］
使自身免疫性疾病得到缓解。此外，雌激素对Ｔｈｌ／Ｔｈ２细胞的分化和ＩＬ一
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Ｏ、ｌＬ１２等细胞因子的免疫调节作用
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８５１３
也会影响细胞免疫介导的自身免疫性疾病的缓解［５”］。
ｓｔａｇＩｌａｒｏ—Ｇｒｅｅｎ等ｍ１还发现产后易患自身免痘性甲状腺炎的妇女常常是携带ＨＬＡＤＲ３、４、５基因的个体。同时，还有许多研究发现ＨＬＡ—ＤＲ３基因与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力等自身免疫性疾病的发生有关。可以认为自身免疫性疾
［９］［８］
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Ｇｒｅｅｎ等㈨还报道产后易患甲状
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腺炎，其病理表现与桥本氏甲状腺炎类似，属于自身免疫性疾病。产后甲状腺炎发病率约为５％～１０％，也是在女性中一种常见的自身免疫性疾病。产后体内雌激素、孕激素水平迅速下降，低水平的雌激素使ＨＰＡ轴分泌的皮
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质类固醇激素也相应的低下，影响体
内免疫系统的平衡．向Ｔｈｌ细胞应答偏移，导致产后甲状腺炎的发生”】。４雌激素对细胞免疫介导自身免疫性疾瘸的缓解
细胞因子中的ＩＦＮ—Ｔ具有活化巨噬细胞、诱导多种细胞ＭＨｃＩ类分子的表达和其他细胞因子的生成，并增强特异性淋巴细胞功能等多种免疫作用。有的学者认为妊娠水平的雌激素可使Ｔｈｌ细胞向，ｒｈ２细胞偏移，抑制ＩＦＮ一７、ＴＮＦ一△和ＩＬ一１２的合成，增加ＩＬ一１０等细胞因子的分泌．致细胞免疫介导的自身免疫病得到缓解。许多研究也证实妊娠期间（高水平的雌
病的发病机制是一个复杂的过程，个体的易感性、体内免疫功能的异常、性
激素的水平、性染色体的遗传及外环境的变化等是其发病的重要的因素，特别是多种因素在发病时的相互影响更为重要。固此，进～步研究雌激素等
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与其它相关因素在自身免疫病性疾病发病中的作用和关联．将会更有助于
深入地探讨其发病机理。
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［５］
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中国地方病学杂志
第２２卷
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山西省平遥县地方性砷中毒调查报告
乔兆宝，郭晓玲，雷玲娥
（平遥县卫生防疫站，山西乎遥０３１１００）
［中围分类号］０６１３．６３
［文献标识码］Ｂ［文章编号］１０００一４９５５（２００３）ｏｌ—００８４—０１
平遥县位于太原盆地西南端．由山护意识，发动群众“自诊自报”）提供的线索，确定可疑砷中毒病区进行重点调查。
１．２调查方法
水砷检验，用二乙胺
南官地２．０３％，三家村ｌ７８％。此外．
区、丘陵，平川构成，山区和丘陵占总面
积的７０％，平均海拔ｌ
３４９
采集南官地村病人尿样６份，非病人尿样４份．查得病人尿砷水平０．５ｍｇ／Ｌ，非病人Ｏ．２７ｍｇ／Ｌ，尿砷含量均超标。３讨论
地方性砷中毒是山西省新发现的一种地方病…，几年来进行的砷中毒流调在平遥县尚属首次，流调时间长，调
ｍ，境内东
南高、西北低，汾河流经平遥县长约２５ｋｍ，西北方向与汾阳交界处有磁窑河穿过．有人口４９万．辖１４个乡（镇）．其中氟中毒病区乡（镇）７个，全县有行政村３５０个。１９９４年６月．山西省首先在山阴县发现严重的饮水型砷中毒病区．平遥县也存在形成这类病区的环境和
基二硫代甲酸银比色法（ＤＤＣ—Ａｇ）。对饮水含砷量超标地区，依据卫生部地病
司制定的“地方性砷中毒病区和ｌ临床诊断暂行规定”进行患病情况调查及病区
划分。２结果
２．１水砷全县３ｓ０个行政村，检水
查面广．结果可靠，比较准确地反映了
地方性砷中毒现状，首次证实了平遥县
水文地质条件，根据省，地文件精神，为
掌握平遥县是否存在地方性砷中毒及其分布范围和特点，进而采取相应防治措施，在晋中市防疫站指导下，从１９９５年开始对全县进行了全面认真细致的调查，现将有关情况报告如下。ｌ材料与方法
１．１调查地点选择根据水质、水利、
存在饮水型砷中毒轻病区，分布于汾河
流域氟中毒病区，位于磁窑河周围，范
村数达２２３个，其中７个氟中毒病区乡
（镇）的１２７个村，检水村数达ｌ０６个，检出含砷量轻度超标饮永２份．分布于
围比较局限，该地区浅层含氟量较高的
井水未发现砷含量超标，而深井（１５０ｍ左右）含氟量较低的水中卫发现含砷量轻度超标．这与山西省山阴县浅层井水中含砷量高的特点截然不同。另外，发现该区域的一些村庄，虽然饮水含砷量尚未超标．但已接近超标这一特
氟中毒病区香乐乡南官地村和三家村，
水砷分别为ｏ．０７７、０．０６２ｍｇ／Ｌ，检出含砷量达Ｏ．０５ｍｇ／Ｌ村数ｌｏ个，也分布于氟中毒病区香乐乡和宁固镇。
水文地质等部门的水质检验历史资料
和群众“自诊自报”（通过各种宣传媒
２．２病情依据水砷结果，ｌ９９９年７
月市县两级专业人员对水砷超标的南官地村（１９００人）和三家村（９００人）进行了病情调查，２个村实查人数共
２
点提示，该地区今后的降氟改水要与预防砷中毒统筹兼顾．对今后新打的深井水应将台砷量做为必检项目．而已确定
的砷中毒病区村则应尽快采取改水除砷措施。
介，广泛宣传地方型砷中毒的发病原
因、危害及以皮肤改变为主的临床表现，提高群众对地砷病的认识和自我保［收穑日期］２００２一０２［修订日期］２００２一０９
ｌｌ；１５
０５５人．查出砷中毒性皮损患者４０
人，以色素脱失为最多，占９１．８％．着色仅８．１６％，角化仅有１例．末发现鲍温氏病和周围神经炎患者，患者集中分布在５０岁以上男性．这些人饮用高砷水１０年以上，总检出率１．９５％，其中
［参考文献］
［１］张青喜．赵亮怀山西省地方性砷中毒
调查撮告［Ｊ］．中国地方病学杂志．
２０００，１９（６）ｌ４３９．
［作者简介］乔兆宝（１９６３），男，山四平遥＾，
平遥县卫生防疫站主管医师，从事地方病防治工作。
雌激素与自身免疫性疾病
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
郭小芹， 王金龙， 田恩江
郭小芹,王金龙(天津医科大学,基础医学院,天津,300070)， 田恩江(天津医科大学 内分泌研究所,天津 300070)
中国地方病学杂志
CHINESE JOURNAL OF ENDEMIOLOGY2003，22(1)2次
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自身免疫性疾病有明显的性别差异,女性的发病率显著高于男性,表明雌激素影响这类疾病的发生.雌激素及其代谢产物水平、雌激素受体基因多态性、雌激素受体介导的信号通路等方面与自身免疫性疾病密切相关,雌激素及其受体在自身免疫性疾病治疗中发挥重要作用.
2.期刊论文 王巧玲 雌激素对CD4+CD25+Treg T细胞影响的研究进展 -南昌大学学报（医学版）2010,50(2)
自身免疫性疾病是因为正常免疫耐受功能受损而导致免疫细胞及其成分对自身组织的结构和功能破坏,并出现引起一系列临床症状的一类疾病.其发病机制目前尚不完全清楚,临床治疗以免疫抑制剂为主,治疗效果不甚理想却出现很多毒副反应.
3.期刊论文 王巧玲.罗蒲英.熊员焕.WANG Qiao-ling.LUO Pu-ying.XIONG Yuan-huan 月经周期雌激素变化对外周血CD4+CD25+调节性T细胞水平的影响 -实用临床医学2010,11(7)
目的 研究正常育龄妇女月经周期中雌激素变化对CD4+CD25+调节性T细胞(Treg细胞)水平的影响.方法 采用流式细胞术检测20例正常育龄妇女月经周期中不同时期外周血Treg细胞水平;同时采用放射免疫法(RIA)检测外周血中雌激素水平,并分析两者相关性.结果 Treg细胞水平随雌激素的变化而波动,Treg细胞及雌激素水平在月经周期第13天最高,分别为[(20.72±2.24)%、(204.27±24.01)ng·L-1],在月经周期第3天最低,分别为[(11.27±1.23)%、(37.90±8.94)ng·L-1](均P＜0.05);Treg细胞水平与雌激素水平呈正相关(r=0.615,P＜0.005).结论 雌激素对体内Treg细胞的表达有调节作用.
4.期刊论文 张庆红.曹军.胡玉珍.黄艳红.熊晓云.吕顺艳.韦耿泽 雌激素和雌激素受体参与造血和免疫功能调节的研究进展 -生理科学进展2004,35(3)
新近研究证明,雌激素及其受体(ER)参与造血和免疫功能调节.在造血干细胞、骨髓基质细胞、T细胞、B细胞和树突状细胞中都有ERα和ERβ的表达.ERα缺乏(ERα-/-)导致胸腺和脾脏发育不全,不成熟的CD4+CD8+双阳性细胞所占的比例增加.卵巢切除的ERβ基因敲除小鼠(ERβ-/-)给予雌激素后的表型和野生型相似,虽然胸腺皮层有少许退化,但CD4/CD8表型没有改变.ERα-/-小鼠骨髓细胞数稍有增加,而骨髓的原/前(pro/pre)B淋巴细胞(B220
low/IgM-)和成熟的B淋巴细胞数减少,而ERβ-/-小鼠原/前B淋巴细胞总数在骨髓和脾脏都高于野生型.ERβ-/-小鼠还表现出髓样细胞增生性疾病,伴随淋巴细胞危像,和人慢性髓样淋巴细胞白血病相似,提示ERβ有抑制造血干细胞增殖和分化的作用.对ER基因多态性和自身免疫性疾病的易感性之间关系的研究,应因人群和疾病种类而异.
5.期刊论文 夏贤.张绍芬.周光炎 雌激素及其受体对T淋巴细胞免疫功能的调节 -国外医学（妇产科学分册）2007,34(2)
雌激素和核内雌激素受体(ER)或膜相关雌激素受体结合,分别通过基因途径和快速信号反应途径调节T淋巴细胞功能.雌激素和雌激素受体从多个方面调节T淋巴细胞的免疫功能:雌激素能调节辅助性T细胞1(Th1)和辅助性T细胞2(Th2)的比例,使其向Th2型细胞偏移;雌激素也能影响CD4+/CD8+T细胞的比例;雌激素和ER影响T细胞的分化和成熟.
6.学位论文 金艳 己烯雌酚对2，4，6-三硝基苯磺酸/乙醇诱导的大鼠结肠炎的实验研究 2006
研究背景临床和实验研究发现，某些自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和甲状腺炎男女发病比例分别为1∶3、1∶9、1∶19，呈现明显的性别差异；另有报道妇女在妊娠期间，血液中雌激素水平持续升高，导致机体的许多免疫功能发生改变，其中Th1细胞应答向Th2细胞应答偏移，并伴有多发性硬化、类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓膜炎等Th1细胞占优势的自身免疫性疾病的病情缓解，而自身免疫性甲状腺疾病、重症肌无力等Th2细胞占优势的疾病病情加重。近年来雌激素对自身免疫性疾病的发生、发展的影响颇受注目，对其免疫调节作用及机制的探明可能为自身免疫性疾病的治疗开辟新的途经。SubramanianS等发现乙炔雌二醇可治疗小鼠关节炎，OffnerH报道雌激素及其衍生物对小鼠实验性自身免疫性脑脊髓膜炎具有神经免疫保护作用。结肠炎也是一种自身免疫性疾病，男女发病比例(1.09∶1)大致相等，历来认为雌激素与结肠炎的发病并无关联。我们的实验发现TNBS/40％乙醇诱导的大鼠结肠炎雌性略重于雄性，尽管无统计学意义，但雌激素与结肠炎的关系却引起了我们的关注。
雌激素通过影响T、B等免疫细胞及神经内分泌免疫调节网络的水平影响自身免疫疾病的进程。雌激素主要通过其核受体α和β介导生物学作用，粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞等多种免疫细胞和炎症细胞表达雌激素受体；雌激素受体敲除实验发现，ER-α是胸腺和脾脏充分发育所必需的，而ER-β是雌激素介导的胸腺皮层萎缩和胸腺细胞表型转移所必需的。以上结果证明雌激素是通过直接与特定受体结合而发挥调节免疫和炎症反应的作用。业已证明，大鼠结肠表达雌激素受体，但不同状态时雌激素受体是否改变尚未见报道。本实验探讨雌激素对结肠炎的免疫调节作用及其机制，采用四个剂量的己烯雌酚，观察其对2，4，6-三硝基苯磺酸/40％乙醇诱导的大鼠结肠炎的影响，用免疫组化法检测雌激素受体在大鼠大肠不同部位和TNBS/40％乙醇诱导的大鼠结肠炎炎症部位的表达情况。
实验方法1.观察己烯雌酚对TNBS/乙醇诱导的结肠炎大鼠的影响：SD大鼠96只，雌雄各半，随机分为对照组、模型组、DES50组、DES100组、
DES150组、DES200组，采用己烯雌酚(50μg·kg-1，100μg·kg-1，150μg·kg-1，200μg·kg-1)治疗TNBS/40％乙醇诱导大鼠结肠炎。肌肉注射，每天1次，共7天。给药结束后，乙醚麻醉大鼠，打开腹腔，截取8cm结肠，称重，画取溃疡面积，取病变组织10％中性甲醛固定，石蜡包埋，分离肠粘膜待测MPO活性；并取胸腺、脾脏称量。
2.雌激素受体在大鼠大肠的分布及其在结肠炎炎症部位的变化：SD大鼠32只，雌雄各半，随机分为对照组和模型组，禁食1天后，模型组大鼠
2，4，6-三硝基苯磺酸/40％乙醇灌肠，对照组40％乙醇灌肠，7天后，乙醚麻醉下打开腹腔，暴露大肠，分别截取升结肠、横结肠、降结肠、直肠、结肠炎部位各0.5cm，10％中性甲醛固定，石蜡包埋，采用免疫组化染色法检测的方法检测雌激素受体在大肠不同部位和炎症部位的表达情况。
实验结果1.观察己烯雌酚对TNBS/乙醇诱导的大鼠结肠炎的影响：100μg·kg-1的己烯雌酚对结肠炎具有治疗作用，能明显降低结肠重量，减小溃疡面积，减轻粘膜水肿，降低结肠粘膜MPO活性；50μg·kg-1己烯雌酚对结肠炎无明显治疗作用，反而引起肠道粘连和腹膜炎，加重炎症；150μg·kg-1和200μg·kg-1己烯雌酚能明显改善结肠炎各项指标，但大鼠全身状态差，死亡率增高。
2.雌激素受体在大鼠大肠的分布及其在结肠炎炎症部位的变化：雌雄大鼠升结肠、横结肠、降结肠、直肠均有ER-α、ER-β分布，不同部位ER-α、ER-β表达程度相同；结肠炎时，炎症区CD4+T细胞大量浸润，ER-α在炎症区未见表达，而ER-β则呈阳性表达。
结论1.雌激素对结肠炎呈双向调节作用，适当剂量的雌激素对结肠炎具有治疗作用，小剂量的雌激素加重结肠炎炎症反应，大剂量雌激素对结肠炎虽然呈现一定治疗作用，但免疫抑制副作用明显增加。
2.ER-α、ER-β的分布及表达程度未见明显性别及结肠部位差异性。ER-β而不是ER-α可能是雌激素影响大鼠结肠炎症程度的因素之一。
7.期刊论文 袁文丹.陈金荣.石增立.刘丽.王国祥 雌激素对免疫系统调节作用的研究进展 -医学综述2005,11(5)
通常认为雌激素对生殖系统有较大的影响,但是对免疫系统调节方面的研究一直存在着争议,两性在免疫应答和对一些自身免疫性疾病的易感性方面存在着差异,而且更年期后女性对某些疾病易感性也有变化.近年来内分泌免疫调节日益受到重视,雌激素是具有广泛调节作用激素之一,对免疫系统的影响颇受研究者的注目.临床观察,雌激素与一些自身免疫性疾病和乳腺癌等肿瘤的发生有着较密切的关系[1],以及用雌激素的替代疗法可治疗某些疾病等
水平而影响免疫系统的功能,而且不同剂量雌激素的使用可引起不同的免疫反应.雌激素可影响一系列复合的免疫调节事件,其总的结果可抑制或增强免疫反应.现就雌激素对免疫系统的调节作用及作用机制简述如下.
8.学位论文 郭小芹 雌激素和泌乳素对诱发自身免疫性甲状腺炎影响的实验研究 2003
为了观察雌激素和泌乳素水平变化对自身免疫性甲状腺炎发病的影响,为临床诊断和治疗提供一定的实验室依据.该课题是将切除双侧卵巢(OVX)的Wistar大鼠,用同种属SD大鼠甲状腺球蛋白(Tg)诱发实验性自身免疫性甲状腺炎(EAT).观察大鼠甲状腺病理学改变和血清中Tg自身抗体、雌二醇水平,并采用RT-PCR检测甲状腺组织中IFN-γ和IL-10mRNA表达水平.结论:雌激素和泌乳素是女性体内的两种重要的内分泌激素,它们不仅有其各自内分泌的生理学意义,同时还参与机体的免疫系统调节和细胞因子的表达,直接影响自身免疫性甲状腺炎的发病率和炎症反应程度.这两种激素的作用或协同作用,也是女性在自身免疫性疾病中有较高发病率的重要因素.
9.期刊论文 姚根宏.侯亚义 雌激素调节免疫系统的研究进展 -卫生研究2004,33(6)
雌激素不仅对生殖系统有不可缺少的作用,且对包括免疫系统在内的其它方面也有重要作用.研究表明雌激素可以调节体液免疫和细胞免疫;雌激素含量和功能的失调可以导致一些自身免疫性疾病.深入研究雌激素与免疫系统的调节、作用机制以及与自身免疫性疾病的关系,可以更好地了解某些雌激素相关性疾病的发病机理,并开创新的治疗方法和思路.
10.期刊论文 赵云转.王建民.张英怀 性激素与Sjogren综合征的关系 -国外医学(口腔医学分册)2001,28(6)
近年来,性激素与自身免疫性疾病的关系日益受到关注.Sjogren综合征(SS)位居自身免疫性疾病的第二位,具有显著的女性易感特征,性激素与SS的关系不容忽视,本文就此方面的研究作一综述.
引证文献(2条)
1.祖英秋.杨志国.田淑君 电针对更年期雌性大鼠雌激素水平及垂体ERαmRNA表达的影响[期刊论文]-哈尔滨医科大学学报 2005(2)
2.段丽君.张墨玲.陈昆明 T细胞调节基因CTLA-4与自身免疫性甲状腺疾病遗传易感性[期刊论文]-中国地方病学杂志 2004(6)
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下载时间：2010年11月5日