骨髓增殖性肿瘤的分子标志研究进展

．综述．

骨髓增殖性肿瘤的分子标志研究进展

康志华李佩蕾关明

Ｂｃｒ／Ａｂｌ融合基因阴性的ｃＭＰＤｓ是由迟发的慢性造血功能障碍引起的一组疾病，其特征是一系或多系造血干细胞或祖细胞克隆性增殖，导致外周血成熟或不成熟血细胞增加。经典的ｃＭＰＤｓ主要包括３种不同的疾病：ＰＶ、ＥＴ和ＰＭＦ。近年来，多个分子标志，如ＪＡＫ２（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ和ＪＡＫ２外显子１２）、ＭＰＬ５１５和ＴＥＴ２突变等相继被发现。这些标志的发现对于理解ＭＰＮｓ的分子发病机制具有重要意义，也有助于对这类疾病的患者进行诊断和治疗。为显示这类疾病的肿瘤本质，ＷＨＯ在２００８年提出用ＭＰＮｓ取代ｃＭＰＤｓ来命名这类造血干细胞克隆性恶性肿瘤，并重新修订了这类疾病的诊断标准。ＷＨＯ已经把ＪＡＫ２和ＭＰＬ５１５突变列入诊断ＰＶ、ＥＴ和ＰＭＦ的指标之一【１｜。本文针对这些分子生物学标志的发现、作用和临床意义进行阐述，以便深入了解其诊断价值。

一、ＪＡＫ２突变

作为ＪＡＫ家族的成员，ＪＡＫ２基因定位于染色体９ｐ２４，其结构与ＪＡＫ家族的其他成员具有高度的同源性，具有特征性的两个同源激酶域；分别为ＪＡＫ２激酶域ＪＨｌ和假激酶域ＪＨ２，前者具有激酶活性。而后者具有调节抑制活性【２】。ＪＡＫ和ＳＴＡＴ的多个成员共同构成了多条信号转导途径，如ＪＡＫ２．

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－９１５８．２０１１．０１．００３

作者单位：２０００４０上海．复旦大学附属华山医院检验医学科（康志华、关明）．护理部（李佩蕾）

通信作者：关明．电子信箱：ｇｕｔｍｍｉｎ＃８＠１２６．ｃｏｒｎ

本文直接使用的缩略语：ｅＭＰＤｓ（ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ

ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ），慢性骨髓增殖性疾病；ＰＶ（叫ｙｃｙｔｈｅｍｉａｖｅｍ）．真

性红细胞增多症；呱ｅｓｓｅｎｔｉａｌ

ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ）。特发性血小

板增多症；ＰＭＦ（一ｍａｒｙｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）．原发性骨髓纤维化；

Ｊ＾ｌ（２（Ｊａｎｕｓｋｉｎａｓｅ

２）．酪氨酸激酶２；ＭＰＬ（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ）。血小板生成素受体；唧２（ｔｅｔ

ｏｎｃｏｇｅｎｅ

ｆａｍｉｌｙ

ｍｅｍｂｅｒ

２）．ｔｅｔ癌基因家族成员２：ＭＰＮｓ（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ

ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）．骨髓增殖性肿瘤；ＷＨＯ（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈ

Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）．世界卫生组织：ＳＴ＾Ｔ（ｓｉｇｎａｌ

ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ

ａｎｄ

ａｃｔｉｖａｔｏｒ

ｏｆ

ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）．信号转导及转录激活因子

万方数据

ＳＴＡＴ３和ＪＡＫ２．ＳＴＡＴＳ等，该通路由配体．受体结合发生激活，活化的ＪＡＫ通过对酪氨酸残基磷酸化启动激酶的级联反应，并将活化的信号传导给下游细胞因子；同时活化的ＳＴＡＴ进入细胞核，与下游基因的启动子结合，促进其表达【３】。ＪＡＫ２正是通过这一信号途径，参与造血细胞的增殖、分化和凋亡以及免疫调节等多种反应。

１．ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变：２００５年ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突

变被围外几个研究小组相继报道【２引，他们对ＰＶ、ＥＴ和ＰＭＦ患者的研究发现，该基因在其１４号外显子的第１８９４个碱基发生Ｇ呻Ｔ的点突变，导致ＪＡＫ２ＪＨ２第６１７号密码子编码的缬氨酸被苯丙氨酸代替，该突变命名为ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ。由于突变发生在被认为具有调节抑制ＪＨｌ激酶活性的ＪＨ２假激酶域，使得ＪＡＫ２的激酶活性升高，并对细胞凶子信号呈高反应性，因此可使ＪＡＫ．ＳＴＡＴ信号转导通路在缺

乏或仅存在微量外源性细胞因子的情况下激浯２舯】。

目前，国内外文献对ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ在这３种ＭＰＮｓ的阳性率报道不一，ＰＶ患者的阳性率为６５．０％～９７．４％，而ＥＴ和ＰＭＦ患者的阳性率为３０％一７５％，这可能与各研究小组所应用的ＭＰＮｓ诊断标准、ＤＮＡ样本的来源以及所采用检测方法的灵敏度有关【２－４．６－１１】。但也有研究表明，在健康人群中，也可检测到极低水平的Ｖ６１７Ｆ突变存在【ｌ引。在其他髓系疾病，如慢性中性粒细胞白血病、急性髓系白血病、非典型ＭＰＮｓ、骨髓异常增生综合征、慢性髓单核细胞白血病和嗜酸粒细胞综合征中，也可检测到极低的突变率【１３。引。此外，还有学者在３４％一

６０％的Ｂｕｄｄ．Ｃｈｉａｒｉ患者和肝外门静脉梗阻患者中

检测到Ｖ６１７Ｆ突变【１９驯。而在淋巴系统疾病、实体

肿瘤和继发性骨髓增殖性疾病中，并未检测到Ｖ６１７Ｆ突变【６，１６，２１】。这些文献表明，Ｖ６１７Ｆ突变在诊断ＭＰＮｓ中具有很高的特异性。因此，在２００８年ＷＨＯ将Ｖ６１７Ｆ作为ＰＶ、ＥＴ和ＰＭＦ的主要诊断标准之一【Ｉ】。

ＪＡｌ（２Ｖ６１７Ｆ存在杂合型和纯合型两种类型突

变，且９号染色体杂合性缺失（９ｐＬＯＨ）比例与纯合

主堡焦堕匿堂盘查垫！！生！旦笙丝鲞筮！塑￡匦坠』！坐丛塑：地！！垡垫！！！！些兰：盟垒！

型突变发生率大致相等。因此，研究者推测１条等位基因发生突变后，在有丝分裂过程中发生同源染色体重组，导致了纯合型Ｖ６１７Ｆ突变的发生¨Ｊ。在对携带纯合突变的ＰＶ患者和杂合突变的ＰＶ患者比较时发现，Ｖ６１７Ｆ纯合突变患者的血红蛋白水平较杂合突变患者显著升高，更易发生全身瘙痒及骨髓纤维化，而血栓的发生率没有明显差异【２２｜。另外一份调查显示，纯合型突变患者的发病年龄通常较大，白细胞和红细胞比容升高以及易发生继发性骨髓纤维化旧Ｊ。国内刘红星等旧１报道，Ｐｖ患者有４０％携带纯合突变，且显著高于ＥＴ患者（有１０％ＥＴ患者携带纯合突变）。这些结果表明，确定Ｖ６１７Ｆ杂合突变与纯合突变之间的差异对于揭示ＭＰＮｓ的发病机制具有重要意义，同时也提示ＪＡＫ２突变并不是ＭＰＮｓ发病的惟一原因。

ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变的发现对揭示ＭＰＮｓ的分子

发病机制，以及对该类患者的诊断和治疗具有重要意义。人Ｖ６１７Ｆ转基因小鼠动物模型体内出现红系、巨核系和粒系细胞增生，最终引起小鼠的ＭＰＮｓ旧］。Ｔｉｅｄｔ等［圳认为，Ｖ６１７Ｆ转基因小鼠的表型与Ｖ６１７Ｆ和野生型ＪＡＫ２的比例相关，不同的ＪＡＫ２突变体含量会导致不同的表型。此外，他们还发现一些小鼠的血细胞计数与转基冈的表达并不呈现相关性，这提示可能有其他因素（如体细胞突变）改变了小鼠疾病的表型。

虽然大量事实证明了ＪＡｌ（２Ｖ６１７Ｆ突变在ＭＰＮｓ发病中所起的重要作用，但人们依然不了解Ｖ６１７Ｆ突变对于ＪＡＫ２ＪＨ２的结构和功能带来何种改变；Ｖ６１７Ｆ突变基因是如何影响细胞的信号转导和疾病的表型以及该突变在临床症状显著不同的上述３种疾病中到底起了什么作用？对于这些问题的解决，仍需要进一步的研究。

２．ＪＡＫ２外显子１２突变：ＪＡｌ（２外显子１２突变由Ｓｃｏｔｔ等旧１于２００７年在对ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ阴性的ＰＶ和ＰＭＦ患者研究中所报道，这些患者通常具有红细胞增多、低血清促红细胞生成素水平以及特征性的骨髓组织学改变。后续研究也证实了这一突变的存在，并发现ＪＡＫ２外显子１２突变对于ＰＶ具有相对特异性，事实上几乎在所有ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ阴性的ＰＶ患者中均可检测到该突变的存在旧枷］。与Ｖ６１７Ｆ突变不同的是，外显子１２突变会导致不依赖配体的ＪＡＫ２信号转导活性的增强，导致ＪＡＫ２、ＥＲＫｉ和ＥＲＫ２磷酸化水平的升高，与红细胞计数升高具有显著的相关性旧Ｊ。

万方数据

Ｐｉｅｔｒａ等∽２１对１４７例ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变阴性患者的外周血粒细胞和Ｔ淋巴细胞进行ＪＡＫ２外显子１２突变检测发现，１７例患者外周血粒细胞中检测到该突变，但Ｔ淋巴细胞中却未检测出；在检测到的８种不同突变中，Ｎ５４２．Ｅ５４３ｄｅｌ和Ｅ５４３一Ｄ５４４ｄｅｌ是频率最高的２种突变；与ＰＶ患者中Ｖ６１７Ｆ纯合型突变的高发生率不同的是，外显子１２通常只具有杂合性突变；外显子１２突变患者仅表现为红细胞增多

而白细胞和血小板计数基本正常，这与Ｖ６１７Ｆ突变

患者出现白细胞和血小板升高的ｌｌ台ｉ床表现并不相同。携带外显子１２突变的ＰＶ患者平均发病年龄低于Ｖ６１７Ｆ突变，此外前者在女性患者的检出率（７％）要高于男性（１．９％），而后者不存在显著性别差异【３３粕】。这些研究表明，ＪＡＩＬ７．外显子１２突变可能与ＰＶ的特定亚型有关，对该突变进行检测有助于对ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变阴性的ＰＶ患者和部分原发性红细胞增多症患者进行诊断。

３．ＪＡＫ２４６／１单倍体型与ＪＡＫ２突变：在欧洲血

统犹太人中发现家族性ＰＶ表明ＭＰＮｓ可能存在遗传易感凶素。一项对来自７２个家庭的ＭＰＮｓ患者进行的ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变检查显示，可在这些患者的肿瘤细胞中检测到该突变的存在，而在胚系基因中未检测到突变，因此作者认为无论在散发性还是在家族性ＭＰＮｓ患者中，Ｖ６１７Ｆ突变是一个体细胞突变，ＪＡＫ２突变并不是ＭＰＮｓ发病的先决条件，而是在ＭＰＮｓ的发病过程作为一个晚期事件出现¨５Ｊ。Ｌａｎｄｇｒｅｎ等㈧３对１１０３９例ＭＰＮｓ患者的２４５７７名直系亲属的ＭＰＮｓ的患病风险研究表明，他们患ＭＰＮｓ的风险较正常对照组提高了５～７倍，并发现这些亲属患慢性粒细胞白血病的风险也提高了近２倍，因此他们认为ＭＰＮｓ的发病存在着重要的遗传易感性。

近来对ＭＰＮｓ患者全基因组单核苷酸多态性倍体型，定名为４６／１单倍体或ＧＧＣＣ，与ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变阳性的ＭＰＮｓ的发生具有密切相关性。Ｖ６１７Ｆ纯合型突变的发生并不是随机出现的，而是

当该突变发生在４６／１单倍体上时，更易发生同源染色体的重组，而使得单亲二倍体形成，最终导致纯合

型Ｖ６１７Ｆ突变的发生。４６／１单倍体在Ｖ６１７Ｆ突变阳性的ＭＰＮｓ样本中出现的频率（８０％）要远高于Ｖ６１７Ｆ阴性样本。

Ｏｌｃａｙｄｕ等Ⅲ］对４６／１单倍体与ＪＡＫ２外显子１２突变进行了相关性研究，并指出４６／Ｉ单倍体发

（ＳＮＰ）的３项研究显示【３７抛】．一个特定的ＪＡＫ２单

生的体细胞突变不仅限于Ｖ６１７Ｆ，同样有低频率的外显子１２突变发生，因此作者推断ＪＡＫ２的４６／１单倍体型易发生ＤＮＡ修复功能缺陷或复制子失真，从而导致体细胞ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ和外显子１２突变的发生。

１份对ＰＭＦ和ＥＴ患者的研究表明，携带ＪＡＫ２４６／１单倍体的患者，不论其是否存在ＪＡｌ（２

Ｖ６１７Ｆ

突变，其患ＰＭＦ和ＥＴ的风险同样增加【４１ｊ。在ＰＭＦ患者中，研究者发现携带４６／Ｉ单倍体的患者，其生存期明显缩短，但是这些患者的年龄、性别分布以及血液学检查结果并不相似，对此他们推断ＰＭＦ并非是一种单独的疾病，而是一组具有相似血象和骨髓象改变的疾病组合。在ＥＴ患者中，作者发现４６／１单倍体出现的频率明显高于正常对照组㈠２Ｉ。

尽管上述研究揭示了ＪＡＫ２单倍体是发生骨髓增殖性肿瘤的一个重要的遗传因素，但目前尚不清楚其与疾病发生的相互关系，明确的机制有待后续的研究阐明。

二、ＭＰＬ突变

ＭＰＬ跨膜区域的体细胞突变首先由Ｐｉｋｍａｎ

掣４３１在ＪＡＩ（２Ｖ６１７Ｆ突变阴性的ＰＭＦ患者中发现。

他们认为即使在ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变阴性的ＭＰＮｓ患者中，仍可能存在其他机制使得ＪＡＫ—ＳＴＡＴ信号转导通路发生持续性激活，正是基于这种假设，他们对Ｖ６１７Ｆ突变阴性患者ＭＰＬ基因进行的检测显示，有９％的ＰＭＦ患者ＭＰＬ基因外显子１０的第５１５位密码子色氨酸ＴＧＧ发生替代性突变为亮氨酸ｒｒＩ’Ｇ，即

ＭＰＬ

Ｗ５１５Ｌ。随后Ｐａｒｄａｎａｎｉ等㈨１对ＭＰＬＷ５１５突

变展开了进一步的研究，他们对１１８２例ＭＰＮｓ和其他的骨髓疾病患者进行ＭＰＬ基因检测，并得出一系列结论：ＭＰＬ不仅存在Ｗ５１５Ｌ突变。而且存在Ｗ５１５Ｋ突变（ＭＰＬ外显子１０的第５１５位色氨酸密码子ＴＧＧ突变为赖氨酸密码子ＡＡＧ）；约５％的ＰＭＦ患者和１％的ＥＴ患者可检测到ＭＰＬＷ５１５突变，但这一突变并未在ＰＶ患者和其他骨髓疾病患者中检测到；ＭＰＬＷ５１５Ｌ小鼠模型表现出显著的血小板增多，专家认为ＭＰＬＷ５１５突变会造成巨核细胞系的增生，而与红细胞系无关。

有文献报道ＭＰＬ可在８．５％的ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变阴性的ＥＴ患者和约１５％的ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变阴

性的ＰＭＦ患者中检测到【４Ⅲ】。Ｂｅｅｒ等【拍】还发现，

相对于携带ＪＡｌ（２Ｖ６１７Ｆ的突变患者．ＭＰＬ突变患者在诊断时通常表现出低血红蛋白水平和高血小板计数，而且这类患者的血清促红细胞生成素水平升

万方数据

高，巨核细胞系增生，但红细胞系并未发生增生。这些患者通常发病年龄较ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变患者大，且骨髓细胞结构减少。目前，还没有研究报道在ＰＶ患者中检测到ＭＰＬ突变。

这些研究表明，ＭＰＬ突变检测对于ＪＡＫ２

Ｖ６１７Ｆ

突变阴性的ＥＴ和ＰＭＦ的诊断和治疗是十分必要的，ＭＰＬ５１５突变检测也已经列人了ＷＨＯ制定的ＥＴ和ＰＭＦ的指标之一¨Ｊ。

三、ＴＥＴ２突变

ＴＥ他基因定位于染色体４ｑ２４，基因全长

１５００００

ｂｐ，包含１１个外显子，在各组织中广泛表

达。Ｄｅｌｈｏｍｍｅａｕ等训在骨髓异常增生综合征（ＭＤＳ）。

ＭＰＮｓ和急性髓系白血病（ＡＭＬ）等骨髓肿瘤性疾病中检测到ＴＥＴ２发生缺失或突变。他们研究显示：

１２％的ＭＰＮｓ患者中可以检测到ＴＥ他突变或缺失；

通过对５例同时携带ＴＥＴ２和ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变的ＭＰＮｓ患者２３２个细胞克隆进行检测发现。ＴＥＴ２和ＪＡＫ２突变均可在淋巴和髓系细胞克隆中检测到；在不含ＴＥＴ２突变的细胞克隆中，未检测到ＪＡＫ２突变的存在。因此，他们认为ＴＥＴ２出现于造血细胞的未成熟前体细胞中；在疾病的进展过程中，ＴＥＴ２先于ＪＡＫ２突变的发生；ＴＥＴ２突变与造血细胞在造血分化早期阶段的增殖有关。他们猜测野生型的ＴＥＴ２可能参与正常造血过程中的细胞生长、分化和存活。

Ｔｅｆｆｅｒｉ等［鸽３对２３９例ＭＰＮｓ患者进行ＴＥＴ２突变检测，在约１３％的患者中检测到该突变的存在，这与Ｄｅｌｈｏｍｍｅａｕ等之前所报道的数据接近，但在

ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变阳性患者中，有１７％的患者检测

到该突变，远高于ＪＡｌ（２Ｖ６１７Ｆ突变阴性患者的７％；在这３种不同类型的ＭＰＮｓ疾病（ＰＶ、ＥＴ和ＰＭＦ）ＴＥＴ２突变的发生率并无显著差异；相较于

ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变，单纯ＴＥＴ２突变并不能影响ＰＶ

或ＰＭＦ患者的白细胞和血小板计数，血红蛋白的水平也未升高；但由于ｒｒＥＴ２可在多种骨髓疾病中检测到，因此它对于诊断ＭＰＮｓ的特异性相对较低。１份对来自４２个不同家系的６ｌ例ＭＰＮｓ患者调查

显示，１’Ｅ他突变并不会发生遗传，而仅由体细胞突

变获得㈣Ｊ

ｏ

虽然１’Ｅ他对于诊断ＭＰＮｓ的特异性相对于ＪＡＫ２和ＭＰＬ突变较低，但仍可作为ＭＰＮｓ诊断和治疗过程中一个潜在的分子指标。现在尚不清楚

ＴＥ他的具体作用，有学者猜测它在细胞转化中起到

重要作用．因为之前并未在人类肿瘤细胞中发现该

・８・

主堡丝堕匿堂盘查！Ｑ！！生！旦笙丝鲞笙！塑垦堕望』！坐丛旦：』婴！！盟垫！！：ｙ吐丝：塑垒！

突变的存在。

四、展望

２００５年，国外研究小组在对ＰＶ、ＥＴ和ＰＭＦ患者研究中陆续发现了ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变，该基因突变的发现改变了ＭＰＮｓ的分类和诊断，其后人们在探索ＪＡＫ２突变阴性的ＭＰＮｓ患者的发病机制中相继发现ＭＰＬ和ＴＥＴ２突变，这些发现从分子的角度解释了ＭＰＮｓ的发病机制，并显示了疾病的特异性

分子标志物在疾病的诊断和治疗中具有重要的作

用。２００８年ＷＨＯ重新修订了ＰＶ、ＥＴ和ＰＭＦ的诊断标准，并将ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ以及相关突变作为诊断上述疾病的主要诊断标准之一，这使得对ＭＰＮｓ的诊断变得更加迅速和准确。更令人感兴趣的是，

ＪＡＫ２、ＭＰＬ和ＴＥ亿突变的发现，使得研发以这些基

因突变作为作用靶点的靶向治疗药物成为可能。因此，建立适合临床应用的检测方法，对于早期明确各参考文献

【１］Ｔｅ髓ｒｉＡ，Ｖａｒｄｉｍａｎ

ＪＷ．

Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ

ａｎｄ

ｄｉａｇｎｏｓｉｓ

ｏｆ

ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｍｔｉｖｅｎｅｏｐｌａｓｍｓ：Ｔｈｅ

２００８

ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈ

Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ

ｃｒｉｔｅｒｉａ

ａｎｄ

ｐｏｉｎｔ－ｏｆ－ｃａｒｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｌｇｏｒｉｔｈｎｌｇ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ。２００８，

２２：１４－２２．

【２ＪＢａｘｔｅｒＥＪ，Ｓｃｏｔｔ

Ｉ朋，ＣａｍｐｂｅＵＰＪ。ｅｌａ１．Ａｃｑｕｉｒｅｄ

ｍｕｔａｔｉｏｎ

ｏｆ

ｔｈｅｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅＪＡＫ２ｉｎ

ｈｕｍａｎｍｙｅ｜ｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．

Ｌａｎｃｅｔ，２００５。３６５：１０５４．１０６１．

［３］ＪａｍｅｓＣ．ＵｇｏＶ，ＬｅＣｏｕｌｄｉｃＪＰ，ｅｔａ１．ＡｕｎｉｑｕｅｃｌｏｎａｌＪＡＫ２

ｍｕｔａｔｉｏｎ

ｌｅａｄｉｎｇ

ｔｏｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ

ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ

ｅａｕ”ｐｏｌｙｃｙｈａｅｍｉａ

ｖｅｒａ．Ｎａｔｕｒｅ。２００５，４３４：ｌ１４４．１

１４８．

【４ＪＫｒａｌｏｖｉｃｓＲ，ＰａｓｓａｍｏｎｔｉＦ，ＢｕｓｅｒＡＳ，ｅｌａ１．Ａｇａｉｎ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ

ｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＪＡＫ２ｉｎｍｙｅｌｏｐｍｌｆｆｅｒａｆｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＮＥ１１９ｌＪＭｅｄ，

２００５，３５２：１７７９一ｌ

７９０．

［５］ＬｅｖｉｎｅＲＬ。ｗａｄｌｅｉｇ｝ｌＭ，ＣｏｏｌｓＪ，ｅｌａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｍｕｔａｔｉｏｎｉｎ

ｔｈｅｔｙｒｅｅｉｎｅｋｉｎａｓｅＪＡＫ２ｉｎｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａｖｃｒａ。ｅｓｓｅｎｔｉａｌ

ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ，ａｎｄｍｙｅｌｏｉｄｍｅｔａｐｌａｓｉａ

ｗｉｔｈ

ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．

［６］陆ｒｉ

ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２００５，７：３８７－３９７．

Ａ．

ＪＡＫ２ｍｕｔａｔｉｏｎｓ

ａｎｄ

ｅｌｉｎｉｃａｌ

ｐｒａｃｔｉｃｅ

ｉｎ

ｍｙｅｌｏｐｍｌｉｆｅｍｔｉｖｅｎｅｏｐｌａｓｍｓ．ＣａｎｃｅｒＪ．２００７．１３：３６６－３７１．

【７］Ｐａｎａｎｉ

ＡＤ．Ｊａｎｕｓｋｉｎａｓｅ２ｍｕｔａｔｉｏｎｓ

ｉｎ

Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａｎｅｇａｔｉｖｅ

ｃｈｒｏｎｉｃ

ｍｙｅｌｏｐｍｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｈｃａｔｉｏｎｓ．Ｃａ／ｌｃｅｒ

Ｌｅｔｔ，２００９。２８４：７．１４．

【８］张心菊，顾小叶，刘双春，等．采用荧光定量ＰＣＲ检测ｊＡＩ（２

基因Ｖ６１７Ｆ突变．中华检验医学杂志，２００９．３２：５８３．５８６．【９］Ｍｏｒｇａｎｉ

Ｊ（Ｊ．Ｇｉｌｌｉ｜ａｎｄ

Ｉ）Ｇ．Ａ

ｒｏｌｅ

ｆｏｒ

ＪＡＫ２

ｍｕｔａｔｉｏｎｓ

ｉｎ

ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ．ＡｎｎＲｅｖＭｅｄ．２００８．５９：２１３．２２２．

增殖性疾病五种ＪＡＫ２基因突变．中华检验医学杂志，２００９．

３２：３０出．

基因突变的定量研究．中华血液学杂志。２００９．３０：３２１．３２５．

ＪＳｉｄｏｎＰ．ＥｌＨｏｕｓｎｉＨ．ＤｅｓｓａｒｓＢ，ｄ８１．ＴｈｅＪＡＫ２ｖ６１７Ｆ

ｍｕｔａｔｉｏｎ

ｉｓ

ｄｅｔｅｃｔａｂｌｅａｔ

ｖｅｒｙ

ｌｏｗ

ｌｅｖｅｌｉｎ

ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ

ｂｌｏｏｄｄ

ｈｅａｌｔｈｙｄｏｎｏｒｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６，２０：１６２２．

ＪＳｔｅｅｎｓｌｎａＤＰ，ＤｅｗａｌｄＧＷ，ＬａｓＩｌＯＴＬ。ｅｔ丑１．１１№ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ万方数据

ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ

ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ

ｍｕｔａｔｉｏｎｉｓａｎ

ｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔｅｖｅｎｔ

ｉｎｂｏｔｈ

“ａｔｙｐｉｃａｌ”ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ

ｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄ

ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ

ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００５．１０６：１２０７．１２０９．

［１４］ＬｅｖｉｎｅＲＬ，ＬｅｒｉａｕｌＭ，ＨｕｎｆｌｙＢＪＰ，ｅｔａ１．卟ｅＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ

ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｍｕｔａｔｉｏｎ

ｏｃｃｕｒｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃ

ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａａｎｄ

ａｃｕｔｅ

ｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ．ｂｕｔ

ｎｏｔ

ｉｎ

ａｃｕｔｅ

ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ

ＯＦ

ｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０６：３３７７－３３７９．

［１５］Ｔｏｎｏｃ。ｘｕＧ，Ｔｂｂ

Ｔ，ｅｔａ１．

ＪＡ９２Ｖａｌ６１７Ｐｈｅ

ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ

ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ

ｍｕｔａｔｉｏｎ

ｉｎ

ｉｕｖｅｎｉｉｃ

ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ．

Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００５．１９：１８４３．１８４４．

【１６］ＳｃｏｔｔＬＭ。ＣａｍｐｂｅｌｌＰＪ。ＢａｘｔｅｒＦ＿Ｊ，ｅｔａ１．ＴｈｅＶ６１７ＦＪＡＫ２

ｍｕｔａｔｉｏｎｉｓｕｎｃｏｍｍｏｎｉｎｃａｎｃｅｍａｎｄｉｎｍｙｅｌｏｉｄｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ

ｏｔｈｅｒ

ｔｈａｎ

ｔｈｅｃｌａｓｓｉｃ

ｍｙｅｌｏｐｍｌｉｆｅｒａｄｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｂｌｏｏｄ。２００５，

１０６：２９２０．２９２１．

【１７ＪＳｕｌｏｎｇＳ，ＣａｓｅＭ，Ｍｉｎｔｏ

Ｌ，ｅｔ

ａ１．ＴｈｅＶ６１７Ｆｍｕｔａｔｉｏｎ

ｉｎ

Ｊａｋ２

ｉｓ

ｎｏｔ

ｆｏｕｎｄｉｎ

ｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌｎｓｔｉｃｌｅｕｋａｅｍｉａ．ＢｒＪ

Ｈａｅｍａｔｏｌ，２００５．１３０：９６４—９６５．

［１８］ＪｏｈａｎＭＦ。ＧｏｏｄｅｖｅＡＣ，Ｂｏｗｅｎｌｙｒ，ｅｔａ１．ＪＡＫ２

Ｖ６１７Ｆ

Ｍｕｔａｔｉｏｎｉｓ

Ｈａｅｍａｔ０１．嬲．１３０：９６８．

ｕｎｃｏｍｍｏｎ

ｉｎ

ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｍｏｎｏｅｙｔｉｃｌｅｕｋａｅｍｉａ．ＢｒＪ

【１９】Ｐａｔｅｌ

ＲＫ，Ｌｅａ

ＮＣ，Ｈｅｎｅｇｈ∞ＭＡ，ｅｔａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆ

ｔｈｅ

ａｃｔｉｖａｔｉｎｇＪＡＫ２

ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅ

ｍｕｔａｔｉｏｎＶ６１７Ｆ

ｉｎ

ｔｈｅＢｕｄｄ．

Ｃｈｉａｒｉｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００６．１３０：２０３１．２０３８．

［２０］ＫｉｌａｄｊｉａｎＪＪ，ＣｅｒｖａｎｔｅｓＦ，ＬｅｅｂｅｅｋＦＷ。ｅｔａ１．．１１ｌｅｉｍｐａｃｔｏｆ

ＪＡｌ（２ａｎｄＭＰＬｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｎｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｓｐｌａｎｃｈｎｉｃ

ｖｅｉｎ

ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ：ａｒｅｐｏｒｔ

ｏｎ

２４ｌｃｓ．ｓｅｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００８，ｌｌｌ：４９２２．

４９２９．

［２１］ＷｕＤ，ＤｕｒｒａＢ．ＬｉｎｄｅｍａｎＮ．ｅｌａ１．ＮｏｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅＪＡｌ（２

（Ｖ６１７Ｆ）ｏｒＪＡＫ２

ｅｘｏｎ

１２

ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｐ６ｍａｒｙｍｅｄｉａｓｔｉｎａｌｌａｃｇｅ

Ｂ—ｃｅｌｌ

ｌｙｍｐｈｏｍａ．ＤｉａｇｎＭｏｌ

Ｐａｔｈｏｌ。２００９，１８：１４４—１４９．

Ａ，ＬａｓｈｏＴＬ，ＳｃｈｗａｇｅｒＳＭ．ｅｔａ１．１１１ｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅ

ｏｆｗｉｌｄ—ｔｙｐｅ，ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓａｎｄｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓＪＡＫ２Ｖ６１７ＦｉＩｌ

ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａｖｅｒａ．Ｃａｎｃｅｒ．２００６．１０６：６３１．６３５．

ＡＭ，ＡｎｔｏｎｉｏｌｉＥ，Ｇｕｇｌｉｅｍｅｌｌｉ

Ｐ．ｅｔ

ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ

ｐｒｏｆｉｌｅｏｆｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓＪＡＫ２６１７Ｖ＞Ｆ

ｍｕｔａｔｉｏｎ

ｉｎ

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｉｔｈ

ｐｏｌｙｅｙｔｈｅｍｉａｖｅｒａ

ｏｒ

ｅｓｓｅｎｔｉａｌｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ，２００７，

１１０：８４０．８４６．

板增多症ＪＡｌ（２Ｖ６１７Ｆ基因纯合突变克隆分析．首都医科大学学报，２００８，２９：１１３．１１７．

Ｓ，ＷａｎｔｉｎｇＴＨ．ＺｈａｏＷ，ｅｌａ１．Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ

”Ｋ２Ｖ６１７Ｆｃａｕｓ∞ｍｙｅｌｏｐｍ／ｉｆｃｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓｉｎｎｌｊｃｅ．Ｂｌｏｏｄ．

２００８．１“：５１０９－５１１７．

Ｒ．ＳｈｅｎＨＨ，ＳｏｂｎｓＭＡ．ｅｔ

ａ１．Ｒａｔｉｏｏｆ

ｍｕｔａｎｔ

ＪＡＫ２．

Ｖ６１７Ｆ

ｔｏ

ｗｉｌｄ—ｔｙｐｅ

Ｊｕｋ２ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓｔｈｅ

ＭＰＤ

ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ

ｉｎ

ｔｒａｎ昱ｇｅｎｉｃ

ｍｉｃｅ．Ｂｌｏｏｄ。２００８．１ｌｌ：３９３Ｉ－３９４０．

ＬＭ．ＴｏｎｇＷ，ＬｅｖｉｎｅＲＬ，ｅｔａ１．ＪＡＫ２

ｅｘｏｎ

１２ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎ

ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ

ｖｅｒａ

ａｎｄｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ

ｅｒｙｔｈ№ｙｔｏｓｉｓ．Ｎ

ＥｎｇＩＪＭｅｄ，

２００７．３５６：４５９－４６８．

Ａ．Ｌａｓｈｏ

ＴＬ，Ｆｉｎｋｅ

Ｃ，ｅｌ

ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ

ａｎｄ

ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｏｆ

ＪＡＫ２

ｅｘｏｎ

１２

ｍｕｔａｔｉｏｎｓ

ｉｎ

ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ・ｎｅｇａｔｉｖｅ

ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ

ｖｅｒａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００７，２１：

１９６０一１９６３．

Ｂ．ＨｕｂｅｒＡ，Ｂａｒｇｅｔｚｉ

Ｍ，ｅｌａ１．ＪＡＫ２

ｅｘｏｎ１２

ｍｕｔａｔｉｏｎ

ｉｎ

ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ．ｎｅｇａｔｉｖｅ

ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａｖｅｍ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ

Ｌｙｍｐｈｏｍａ，２００８，４９：５８６－５８８．

Ｌ．Ｂｅｓｓｅｓ

Ｃ．Ａｌｖａｒｅｚ—ｌａｒｒ６ｎＡ．ｅｌａ１．ＪＡＫ２

ｅｘａｎ

１２

ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎ

ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａｖｅｒａｏｒｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｅｒｙｔｌｌ朋ｃｙｔｏＢｉ８．

Ｈａｅｍａｔｏｌｏ＃ｃａ．２０Ｄ７．９２：１７１７．１７１８．

３ｌＪＵＳ．ＫｒａｌｏｖｉｃｓＲ，ＤｅＬｉｂｏｒｏＧ。ｄａ１．Ｃｌｏｎａｌｈｅｔｅｎ增ｅｎｅｉｔｙｉｕ

ｐｏｌｙｃｙｔｈｃｍｉａ

ｖｅｒａ

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｉｔｈＪＡＫ２

ｅｘｏｎ１２ａｎｄＪＡ－（２－Ｖ６１７Ｆ

ｍｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｂｌｏｏｄ．２∞８，Ｉｌ

ｌ：３８６３－３８６６．Ｄ．Ｌｉ

Ｓ，Ｂｒｉｓｃｉ

Ａ．ｅｌ

ａ１．Ｓｏｕ＇ａｔｉｃ

ｍｕｔａｔｉｍｍ

ｏｆＪＡＫ２ｅｘｏｎ

１２

ｉｎ

ｐａｔｉ朋协ｗｉｔｈＪＡｌ（２（Ｖ６１７Ｆ）・ｎｅｇａｔｉｖｅｍｙｅｌｏｐｍｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ

ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｂｌｏｏｄ。２∞８，ｌｌｌ：１６％．１醅９．

类ＭＰＮｓ的诊断、针对性地选择靶向药物实现个体化治疗具有重要的临床意义。

［２２］Ｔｅ雎ｒｉ［２３］Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ［２４］刘红星，童春荣，蔡鹏，等．真性红细胞增多症和原发性血小

［２５］Ｘｉｎｇ［２６】Ｔｉｅｄｔ

［２７］Ｓｃｏｔｔ［２８］Ｐａｒｄａｎａｎｉ［２９］Ｒｏｔｈｌｉｓｂｏｒｇｎｒ［１０］刘红星，童春容，蔡鹏，等．多重位点特异性ＰＣＲ检测骨髓

【３０】Ｍ删ｎ∞一Ａｖｉｌ６ｓ［１ｌ】晁红颖，沈益民．张日。等．１３５例骨髓增殖性肿瘤患者ＪＡＫ２

【１２Ｌ【３２］Ｐｉｅｔｒａ

【１３

史堡焦堕匿堂壁查垫！！生！旦筮丝鲞簦！塑垦丛！』！业丛鲤：』！！！！盟２Ｑ！！：！！！：丝：塑垒！

［３３］ＳｃｈｎｉｔｔｇｅｒＳ，ＢａｃｈｅｒＵ．ＨａｆｅｒｌａｃｈＣ，ｅｔａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ

ｅｘｏｎ

・９・

ｏｆ

ＪＡＫ２

４６／ｌｈａｐｌｏｔｙｐｅ

［４２］Ｐａｒｄａｎａｎｉ

ｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｆｅｆｉｏｒｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．

１２ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎ１５

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｉｔｈ

ＪＡＩ（２Ｖ６１７Ｆｎｅｇａｔｉｖｅ２０ｌＯ．２４：１０５．１０９．

ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａｖｅｒａ．Ｈａｃｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２００９，９４：４１４－４１８．

ＡＤ。ｋｈｏ

ｃｏｎｆｅｒｓｏｆ

ＴＬ，ＦｉｎｋｅＣＭ．ｅｔ

ｔｏ

ａ１．ＴｈｅＪＡＫ２４６／ｌ

ｉｎ

［３４］ＤａｗｓｏｎＭＡ．Ｂａｎｎｉｓｔｅｒ

ｈｉｓｔｏｎｅ

ＡＪ，Ｇｏｔｔｇｅｎｓ

ａｎｄ

Ｂ，ｅｔ

ＨＰｌ

ａ１．ＪＡｌ（２ａｌｐｈａｆｒｏｍ

ｈａｐｌｏｔｙｐｅｒｅｇａｒｄｌｅｓｓｓｔｕｄｙｏｆ

ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ

ｅｓｓｅｎｔｉａｌ

ｔｈｍｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ

ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ

ｕ

ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ

Ｈ３Ｙ４ｌｅｘｃｌｕｄｅｓＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆｍｕｔａｔｉｏｎａｌｓｔａｔｕｓ．ｃｌｉｎｉｃａｌ

ｃｈｒｏｍａｔｉｎ．Ｎａｔｕｒｅ．２００９．４６ｌ：８１９－８２２．２２６ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ

ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１０。２４：ｌｌＯ．Ｉ１４．

ｉｓ

ａ

［３５］Ｂｅｌｌａｎｎ６－ＣｈａｎｔｅｌｏｔＣ，ＣｈａｕｍａｒｅｌＩ，Ｌａｂｏｐｉｎ

ｆａｍｉｌｉｅｓｗｉｔｈｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ３５２．

Ｍ．ｅｔ

ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ

ｉｎ

［４３］ＰｉｋｍａｎＹ．ＬｅｅＢＨ，ＭｅｒｃｈｅｒＴ．ｅｔａ１．ＭＰＩ．Ｗ５１５Ｌ

ｓｏｍａｔｉｃ

ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ

ｍｕｔａｔｉｏｎ

ｉｎ

ｎｏｖｅｌ

ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＶａｌ６１７ＰｈｅＪＡＫ２

ｍｕｔａｔｉｏｎ７２

ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ

１．

ｗｉｔｈ

ｍｙｅｌｏｉｄ

ｄｉｓｏｒｄｅｎ．Ｂｌｏｏｄ．２００６．１０８：３４６．

ＳＹ，ｅｔ

ｍｅｔａｐｌａｓｉａ．ＰＬｏＳＭｅｄ．２００６。３：１１４０．１１５

１“ＩＰａｒｄａｎａｎｉ

０，ＧｏｌｄｉｎＬＲ．Ｋｒｉｓｔｉｎｓｓｏｎ

ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｓｏｆ

ＡＤ，Ｌｅｖｉｎｅ

ＲＬ，Ｌ晒ｈｏ

Ｔ。ｅｔ

ａ１．ＭＰｌ５１５ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎ

【３６Ｊ

ｋｄｇｒｅｎ

ａｍｏｎｇ

２２０４．

ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅａｎｄｏｔｈｅｒｍｙｅｌｏｉｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００６．１０８：３４７２－３４７６．

ｓｔｕｄｙｏｆ１１８２

ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａｖｅｒａ。ｅｓｓｅｎｔｉａｌｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ，ａｎｄｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ

２４．５７７

ｆｉｒｓｔ—ｄｅｇｒｅｅ

ｒｅｌａｔｉｖｅｓｏｆ１ｌ。０３９

ｉｎ

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｉｔｈ

［４５］Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ

ｍｕｔａｔｉｏｎｉｎ

ＡＭ，

Ａｎｔｏｎｉｏｌｉｃｌｉｎｉｃａｌ

Ｅ，Ｇｕｇｌｉｅｌｍｅｌｌｉ

ｏｆ

ＭＰＬ

５ｌ

Ｐ，

ｅｔａ１．

ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｎｅｏｐｌａｓｍｓ

Ｓｗｅｄｅｎ．Ｂｌｏｏｄ，２００８，ｌ１２：２１９９－Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ５Ｗ＞Ｌ／Ｋ

ｅｓｓｅｎｔｉａｌｔｈｒｏｍｔｘ”ｙｔｈｅｍｉａ。Ｂｌｏｏｄ．２００８。１１２：８４４．

【３７］ＪｏｎｅｓＡＶ．ＣｈａｓｅＡ，ＳｉｌｖｅｒＲＴ。ｅｔａ１．ＪＡＩ（２ｈａｐｌｏｔｙｐｅｉｓ

ｒｉｓｋＮａｔ

ｆａｃｔｏｒ

ａ

ｍａｊｏｒ

８４７．

ｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｎｅｏｐｌａｓｍｓ．［４６］ＢｅｅｒＰＡ，ＣａｍｐｂｅｌｌＰＪ．Ｓｅｏｔｔ

２００８．１１２：１４１．１４９．

ＬＭ，ｅｔａ１．ＭＰＬ

ＰＴ．１

ｍｕｔａｔｉｏｎｓ

ｉｎ

Ｇｅｎｅｔ．２００９，４ｌ：４．４６掣９．

Ｓ，ＳｃｈｒａｍＡＭ，ｅｔａ１．ＡｇｅｎｎｌｉｎｅＪＡ９２．

ｔｏ

ｍｙｅｌｏｐｍｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒａ：ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅ

ｃｏｈｏｒｔ．Ｂｌｏｏｄ．

【３８］ＫｉｌｐｉｖａａｒａＯ。Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ

ＳＮＰ

ｉｓ

ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ

ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ

ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＪＡＫ２ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．Ｎａｔ

（Ｖ６１７Ｆ）一ｐｏｓｉｔｉｖｅ

２００９．４１：４５５－４５９．

Ｇｅｎｅｔ，

ＪＡＫ２

【４７］ＤｅｌｈｏｍｍｅａｕＦ，ＤｕｐｏｎｔＳ，ＤｅｌｌａＶａｌｌｅＶ，ｅｔａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｉｎ

ＴＥ他ｉｎｍｙｅｌｏｉｄｃａｎｃｅｒｓ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２００９．３６０：２２８９－２３０１．［４８］Ｔｅ雎ｒｉＡ．Ｐａｒｄａｎａｎｉ

Ａ．ＬｉｍＫＨ。ｅｔ

ａ１．ＴＥＴ２ｍｕｔａｔｉｏｎｓ

ａｎｄｔｈｅｉｒ

【３９］ＯｌｃａｙｄｕＤ，ＨａｒｕｔｙｕｎｙａｎＡ．Ｊａｇｅｒ

ｈａｐｌｏｔｙｐｅｃｏｎｆｅｒｓｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ

Ｎａｔ

ｔｏ

Ｒ，ｅｌ

ａ１．ＡｃｏｍｍｏｎｃｌｉｎｉｃａｌＣＯｒｒｅｌａｒｅｓａｎｄ

ｉｎ

ｐｏｌｙｅｙｔｈｅｍｉａ

ｖｅｒａ。ｅｓｓｅｎｔｉａｌｔｈｒｏｍｔｘｍｙｔｈｅｍｉａ

ｍｙｅｌｏｐｍｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ

ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．

Ｇｅｎｅｔ，２００９．４ｌ：４５０－４５４．

ＲＣ，ＬｏｏｆｌｅｒＲ．ｅｔ

ｔｏ

ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０Ｄ９，２３：９０５－９１１．

［４９］ｓａｊｎｌ－ＭａｒｔｉｎＣ．ＬｅｍｙＧ，ＤｅｌｈｏｍｍｅａｕＦ，ｅｔａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅ

ｔｅｎ－ｅｌｅｖｅｎ

ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ

２

［４０］ＯｌｅａｙｄｕＤ，Ｓｋｏｄａ

ｏｆ

ａ１．ｎｅ‘ＧＣＡ２Ｃ’ｈａｐｌｏｔｙｐｅ

ｅｘｏｎ

（ＴＥｒｌ２）

ｇｅｎｅ

ｉｎｆａｍｉｌｉａｌ

ＪＡＫ２ｃｏｎｆｅｒｓｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ

ＪＡＫ２ｌ２

ｍｕｔａｔｉｏｎ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ

ｍｙｅｌｏｐｍｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｎｅｏｐｌａｓｍｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００９，Ｉ１４：１６２８—１６３２．

ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａｖｅｕｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００９．２３：１９２４一１９２６．

（收稿日期：２０１０－０６．１２）

ｇｅｎｅｔｉｃ

［４ｌＪＴｅ艉ｒｉＡ。ＬａｓｈｏＴＬ，Ｐａｔｎａｉｋ

ｖａｒｉａｔｉｏｎ

ＭＭ．ｅｔ

ａ１．ＪＡＫ２ｇｅｒｍｌｉｎｅ

ｉｏ

ｐｒｉｍａｒｙ

ａｆｆｅｃｔｓｄｉｓｅａｓｅｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ

Ｖ６１７

ｍｙｅｌｏｆｉｂｎｏｓｉｓ

ｔｈｅＪＡＫ２

（本文编辑：李建陵）

ｒｅｇａｒｄｌｅｓｓｏｆＦｍｕｔａｔｉｏｎａｌｓｔａｔｕｓ：ｎｕｌｌｉｚｙｇｏｓｉｔｙｏｆ

．读者．作者．编者

２０１１年本刊ＶＩＰ会员通告

为繁荣我国检验医学事业．促进检验医学领域的学术交流，依据中华医学会杂志社关于实施杂志会员制度的相关规定．中华检验医学杂志２０１１年继续实行ＶＩＰ读者会员制。

一、会员权利

１．免费获得２０１１年中华检验医学杂志。

２．免费获赠由中华检验医学杂志编辑部与美国临床化学杂志（ＣｌｉｎｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）合作出版的《海外检验医学》杂志，每年４期。

３．会员作为第一作者给本刊投稿时．需提供２０１１年ＶＩＰ号码，本刊将免收稿件处理费。稿件经审阅后在符合本刊发表要求的前提下，可优先在中华检验医学杂志上刊登。

４．参加中华检验医学杂志编辑委员会组织的各种学术活动．在参会费用等方面给予一定的优惠。

二、入会手续及会费

１．新会员需填写申请表。提供会员姓名、性别、出生年

月日、技术职称、行政职务、工作单位、单位地址、邮编、电子信箱（必填）、电话（手机号码）等信息，并将之发送至ｔａｎｇｄｏｎｇ

＠ｃｍａ．ｏｒｇ．ｃｎ。

２．续费会员请注明原ＶＩＰ会员号。

３．会员费每年３８０元，请通过邮局寄至：“北京东四邮局１０００１０－５８信箱”，邮编：１０００１０，收款人：出版发行部。汇款时应在附言栏注明“检验ＶＩＰ会员”字样，并注明会员姓名或会员号。

４．编辑部收到新会员的申请表、会员费后寄发会员卡。兰、联系方式

申请加入会员：０１０－８５１５８２６９．电子信箱：ｔａｎｇｄｏｎｇ＠

ｃｍａ．ｏ哆ｃｎｏ

会员稿件处理：０１０．８５１５８２４６；邮寄杂志查询：０１０．

８５１５８３３９。

本刊编辑部

万方数据

骨髓增殖性肿瘤的分子标志研究进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

康志华，李佩蕾，关明， KANG Zhi-hua， LI Pei-lei， GUAN Ming

康志华,关明,KANG Zhi-hua,GUAN Ming(复旦大学附属华山医院检验医学科,上海,200040)，李佩蕾,LI Pei-lei(复旦大学附属华山医院护理部,上海,200040)中华检验医学杂志

CHINESE JOURNAL OF LABORATORY MEDICINE2011,34(1)

参考文献(49条)

1. James C;Ugo V;Le Couédic JP A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signallingeauses polycyhaemia vera[外文期刊] 2005

2. Morgani KJ;Gilliland DG A role for JAK2 mutations in myeloproliferative diseases 20083. 张心菊;顾小叶;刘双春采用荧光定量PCR检测JAK2基因V617F突变[期刊论文]-中华检验医学杂志 2009(5)4. Pikman Y;Lee BH;Mercher T MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis withmyeloid metaplasia[外文期刊] 2006

5. Pardanani AD;Lasho TL;Finke CM The JAK2 46/1 haplotype confers susceptibility to essentialthrombocythemia regardless of JAK2V617F mutational status-clinical correlates in a study of 226consecutive patients 2010

6. Tefferi A;Lasho TL;Patnaik MM JAK2 germline genetic variation affects disease susceptibility inprimary myelofibnosis regardless of V617F mutational status:nullizygosity of the JAK2 46/1 haplotypeis associated with inferior survival 2010

7. Martínez-Avilés L;Besses C;Alvarez-Larrán A JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera oridiopathic erythrocytosis 2007

8. Kralovics R;Passamonti F;Buser AS A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferativedisorders [外文期刊] 2005(17)

9. Kiladjian JJ;Cervantes F;Leebeek FW The impact of JAK2 and MPL mutations on diagnosis andprognosis of splanchnic vein thrombosis:a report on 241 cases[外文期刊] 2008(10)

10. Patel RK;Lea NC;Heneghan MA Prevalence of the activating JAK2 tyrosine kinase mutation V617F inthe BuddChiari syndrome[外文期刊] 2006(7)

11. Johan MF;Goodeve AC;Bowen DT JAK2 V617F Mutation is uncommon in chronic myelomonocytic leukaemia[外文期刊] 2005

12. Tefferi A;Vardiman JW Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms:The 2008 WorldHealth Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms 2008

13. Panani AD Janus kinase 2 mutations in Philadelphia negative chronic myeloproliferativedisorders:Clinical implications[外文期刊] 2009

14. Tefferi A JAK2 mutations and clinical practice in myeloproliferative neoplasms 2007

15. Levine RL;Wadleigh M;Cools J Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemiavera,essential thrombocythemia,and myeloid metaplasia with myelofibrosis[外文期刊] 2005(4)16. Saint-Martin C;Leroy G;Delhommeau F Analysis of the ten-eleven translocation 2 (TET2) gene infamilial myeloproliferative neoplasms[外文期刊] 2009(8)

17. Tefferi A;Pardanani A;Lim KH TET2 mutations and their clinical correlates in polycythemiavera,essential thrombocythemia and myelofibrosis 2009

18. Delhommeau F;Dupont S;Della Valle V Mutation in TET2 in myeloid cancers 2009

19. Beer PA;Campbell PJ;Scott LM MPL mutations in myeloproliferative disorders:analysis of the PT-1cohort 2008

20. Vannucchi AM;Antonioli E;Guglielmelli P Characteristics and clinical correlates of MPL 515W 》L/K mutation in essential thrombocythemia[外文期刊] 2008

21. Pardanani AD;Levine RL;Lasho T MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloiddisorders:a study of 1182 patients 2006

22. Olcaydu D;Skoda RC;Looser R The 'GGCC' haplotype of JAK2 confers susceptibility to JAK2 exon 12mutation-positive polycythemia vera 2009

23. Olcaydu D;Harutyunyan A;Jager R A common JAK2 haplotype confers susceptibility tomyeloproliferative neoplasms[外文期刊] 2009(4)

24. Kilpivaara O;Mukherjee S;Schram AM A germline JAK2 SNP is associated with predisposition to thedevelopment of JAK2 (V617F)-positive myeloproliferative neoplasms[外文期刊] 2009(4)25. Jones AV;Chase A;Silver RT JAK2 haplotype is a major risk factor for the development ofmyeloproliferative neoplasms[外文期刊] 2009(4)

26. Landgren O;Goldin LR;Kristinsson SY Increased risks of polycythemia vera,essential

thrombocythemia,and myelofibrosis among 24,577 first-degree relatives of 11,039 patients withmyeloproliferative neoplasms in Sweden 2008

27. Bellanné-Chantelot C;Chaumarel I;Labopin M Genetic and clinical implications of the Val617PheJAK2 mutation in 72 families with myeloproliferative disorders 2006

28. Dawson MA;Bannister AJ;Gottgens B JAK2 phosphorylates histone H3Y41 and excludes HP1 alpha fromchromatin [外文期刊] 2009

29. Schnittger S;Bacher U;Haferlach C Detection of JAK2 exon 12 mutations in 15 patients withJAK2V617F negative polycythemia vera 2009

30. Pietra D;Li S;Brisci A Somatic mutations of JAK2 exon 12 in patients with JAK2 (V617F)-negativemyeloproliferative disorders 2008

31. Li S;Kralovics R;De Libero G Clonal heterogeneity in polycythemia vera patients with JAK2 exon 12and JAK2-V617F mutations 2008

32. Baxter EJ;Scott LM;Campbell PJ Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in humanmyeloproliferative disorders 2005

33. Rothlisberger B;Huber A;Bargetzi M JAK2 exon 12 mutation in JAK2V617F-negative polycythemia vera[外文期刊] 2008

34. Pardanani A;Lasho TL;Finke C Prevalence and clinicopathologic correlates of JAK2 exon 12mutations in JAK2V617F-negative polycythemia vera 2007

35. Scott LM;Tong W;Levine RL JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathicerythrocytosis [外文期刊] 2007(5)

36. Tiedt R;Shen HH;Sobas MA Ratio of mutant JAK2 V617F to wild-type Jak2 determines the MPDphenotypes in transgenic mice[外文期刊] 2008(8)

37. Xing S;Wanting TH;Zhao W Transgenic expression of JAK2V617F causes myeloproliferative disordersin mice[外文期刊] 2008(10)

38. 刘红星;童春荣;蔡鹏真性红细胞增多症和原发性血小板增多症JAK2 V617F基因纯合突变克隆分析[期刊论文]-首都医科大学学报 2008(2)

39. Vannucchi AM;Antonioli E;Gugliemelli P Clinical profile of homozygous JAK2 617V 》 F mutation inpatients with polycythemia vera or essential thrombocythemia[外文期刊] 2007

40. Tefferi A;Lasho TL;Schwager SM The clinical phenotype of wild-type,heterozygous and homozygousJAK2V617F in polycythemia vera 2006

41. Wu D;Dutra B;Lindeman N No evidence for the JAK2 (V617F) or JAK2 exon 12 mutations in primarymediastinal largeB-cell lymphoma 2009

42. Sulong S;Case M;Minto L The V617F mutation in Jak2 is not found in childhood acute lymphoblasticleukaemia [外文期刊] 2005

43. Scott LM;Campbell PJ;Baxter EJ The V617F JAK2 mutation is uncommon in cancers and in myeloidmalignancies other than the classic myeloproliferative disorders[外文期刊] 2005

44. Tono C;Xu G;Toki T JAK2 Val617Phe activating tyrosine kinase mutation in juvenile myelomonocyticleukemia 2005

45. Levine RL;Loriaux M;Huntly BJP The JAK2V617F activating mutation occurs in chronic myelomonocyticleukemia and acute myeloid leukemia,but not in acute lymphoblastic leukemia or chronic lymphocyticleukemia [外文期刊] 2005(10)

46. Steensma DP;Dewald GW;Lasho TL The JAK2 V617F activating tyrosine kinase mutation is an

infrequent event in both "atypical" myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes[外文期刊] 2005(4)

47. Sidon P;El Housni H;Dessars B The JAK2V617F mutation is detectable at very low level inperipheral blood of healthy donors 2006

48. 晁红颖;沈益民;张日 135例骨髓增殖性肿瘤患者JAK2基因突变的定量研究[期刊论文]-中华血液学杂志 2009(5)49. 刘红星;童春容;蔡鹏多重位点特异性PCR检测骨髓增殖性疾病五种JAK2基因突变[期刊论文]-中华检验医学杂志 2009(1)

本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhyxjy201101003.aspx