复旦大学药学院 程能能
支气管舒张剂是一类能够松弛支气管平滑肌、扩张支气管、减轻气道阻力并缓解气流受限的药物。目前我国临床常用的支气管舒张剂主要为β2受体激动剂、抗胆碱能药物和茶碱。常用药物包括特布他林、沙丁胺醇等β2受体激动剂、异丙托溴铵等抗胆碱能药以及氨茶碱、二羟丙茶碱等茶碱类药物。
在2014版全球哮喘防治创议（GINA）指南中，吸入型短效β2受体激动剂（SABA）按需使用被推荐为缓解哮喘症状的首选措施；短效抗胆碱能药物（SAMA）被推荐作为重度急性发作的联合用药，或SABA疗效不佳时的备选药物；茶碱则由于疗效和安全性不佳而未获推荐。GINA指南做出上述推荐的原因在于不同种类的短效支气管舒张剂之间药理学作用的差异。
气道中SABA与SAMA受体分布的比较
SABA和SAMA在气道中分别通过激动β2受体和阻断M3受体而发挥支气管舒张作用。β2受体的密度随气道级数的增大而增加，在小气道和肺泡水平有很密集的分布。而M3受体则在大气道的分布较小气道更为密集。尽管β受体激动剂对周围气道作用更大，但SABA（如特布他林）对大气道的总体作用与SAMA（如异丙托溴铵）相似（J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1978,45:778）。
小气道病变在各级哮喘患者中均十分常见，且其病变程度与疾病严重度成正相关性。在健康志愿者和哮喘患者中分析显示，哮喘患者的大气道阻力在呼气时有所增加，小气道阻力则在吸气和呼气时均大幅增加，并且阻力增加幅度显著高于大气道。50%肺活量时最大呼气流速（MEF50）是反映小气道功能的重要指标。气流受限的囊泡性纤维化患者吸入特布他林或异丙托溴铵之后，特布他林组的MEF50较基线明显升高（P＜0.001），而异丙托溴铵组MEF50较基线无明显改变；表明特布他林对小气道病变有显著改善作用（图1，Eur Respir J 1991,4:301）。
图1 特布他林组MEF50较基线明显升高（ P
SABA与SAMA支气管舒张作用的比较
特布他林等SABA分子具有较高的脂溶性，可通过单纯扩散和易化扩散穿透细胞膜，迅速到达气道黏膜下的平滑肌细胞表面，作用于β2受体而快速起效。异丙托溴铵在生理pH下解离度较高，因细胞膜的离子屏障效应，其穿透脂质膜速率较慢。SABA的起效时间为3~5分钟，达峰时间为30分钟，而异丙托溴铵等SAMA的起效时间为半小时，达峰时间则需1.5小时。因此在支气管哮喘急性发作早期SABA更能及时发挥支气管舒张作用（Drugs 1980,20:237）。SABA联合吸入型糖皮质激素（ICS）治疗时，后者可通过增加β2受体表达而提高SABA支气管扩张作用，SABA也可通过阻止炎性介质释放等机制增强ICS的抗炎作用。而SAMA与ICS则相对缺乏这种协同作用。
SABA的作用强度和持续时间有一定差异。在离体人支气管样本中的研究表明，特布他林产生与异丙肾上腺素等效的支气管扩张效应时浓度为后者的5.4倍，沙丁胺醇的等效浓度则为异丙肾上腺素的9倍，因此特布他林对β2受体激动作用更强（Br J Pharmacol 1993,110:1112）。可逆性气道阻塞患者吸入加量的沙丁胺醇或特布他林后，最大呼气流速（PEFR）以及1秒用力呼气容积（FEV1）在最初5分钟内均显著增加，但特布他林在第3、4尤其是第5小时PEFR值显著高于沙丁胺醇，提示特布他林的支气管扩张作用更持久（Acta med scand 1972,192:371）。在哮喘患者中，特布他林在吸入后第3、4小时的FEV1值亦显著高于沙丁胺醇（图2，Br J DisChest 1972,66:222）。
图2 特布他林与沙丁胺醇对FEV１影响的时间过程比较
不同M受体亚型在气道中的作用不同。M1受体通过促进乙酰胆碱（Ach）释放收缩气道平滑肌，M2则通过负反馈抑制Ach释放而舒张气道平滑肌，M3是气道平滑肌上的兴奋性受体。异丙托溴铵对M受体选择性较差，能同时阻断这三种M受体亚型。一项动物实验显示，低浓度异丙托溴铵气雾剂收缩支气管（因对M2阻断较持久），高浓度异丙托溴铵气雾剂舒张支气管；而应用加拉明预先阻断M2受体消除负反馈效应后，低浓度异丙托溴铵气雾剂亦可舒张支气管；提示异丙托溴铵的支气管舒张作用因M2的拮抗作用而延缓及减弱。大剂量异丙托溴铵通过阻滞M3受体使支气管收缩受到明显抑制，但同时引起Ach释放明显增加，部分抵消其支气管舒张作用（Anesthesiology 1996,85:867）。
SABA通过兴奋β2受体功能拮抗各种致痉物质引起的支气管平滑肌收缩，这不同于SAMA特异性阻断M受体，只选择性对抗Ach一种致痉物质的收缩作用。当然，SABA对Ach引起的支气管痉挛的对抗作用不及它对组织胺、白三烯等物质对抗作用强大。这在重度哮喘发作时有意义，因为此时包括Ach在内的各种致痉物质的释放量都更高，SABA联合SAMA可以弥补它对Ach拮抗效力的不足。一项荟萃分析显示，与SABA单药治疗相比，SAMA+SABA未能降低轻、中度哮喘急性发作患儿的住院率，只有在重度哮喘发作患儿中联合治疗方可产生获益[Cochrane Database Syst Rev 2000,(4):CD000060]。
SABA与SAMA剂量和配伍比较
SABA在临床常用剂量范围内与疗效间存在明显的剂量-效应关系。哮喘患者的FEV1随吸入沙丁胺醇剂量增加而升高。然而，在目前临床常用的沙丁胺醇/异丙托溴铵复方雾化吸入制剂中，沙丁胺醇含量（3 mg）仅相当于正常剂量（5 mg）的60%。小剂量SABA改善肺功能存在较大的个体差异，因此会对疗效带来不确定性的影响。在一项针对重度急性哮喘儿童的试验中，大剂量沙丁胺醇组FEV1改善幅度显著优于小剂量组，并且两组患儿的震颤、兴奋、呕吐等副作用无明显差异（Pediatrics 1989,83:513）。沙丁胺醇可与布地奈德、盐酸氨溴索等联合雾化应用，并且具有协同效应。沙丁胺醇/异丙托溴铵复方制剂不推荐与其他药品混合在同一雾化器中使用（中国实用儿科杂志 2012, 27: 265），这在一定程度上限制了其应用范围。
茶碱治疗窗及副作用
由于价格低廉，在安全剂量范围内的短效茶碱类药物目前仍是我国治疗哮喘的可选药物之一。茶碱为非选择性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，主要通过抑制环磷酸腺苷（cAMP）向单磷酸腺苷（AMP）转化实现支气管舒张。不同PDE亚型在体内发挥不同作用。茶碱相关性亚型主要为PDE3和PDE4；由于其广泛分布于心血管和内脏器官平滑肌以及多种炎性细胞上，因此茶碱可产生心悸、心律失常、恶心、呕吐和头痛等副作用。茶碱的治疗效果与其血药浓度密切相关。研究显示，哮喘患者静脉应用茶碱后FEV1改善程度与茶碱血药浓度具有正相关性：茶碱20 μg/ml则容易中毒，10～20 μg/ml为最佳治疗窗（Clinical and Experimental Allergy 1996,26 : 47）。纳入6项成人急性哮喘研究的荟萃分析显示，与安慰剂相比，在SABA吸入基础上添加静脉用茶碱未能显著减少急性哮喘的入院率，反而心悸、心律失常等副作用发生率则较安慰剂组显著增加（Cochrane Database Syst Rev 2012,12:CD002742）。
小结
短效支气管舒张剂在哮喘患者中应用广泛。吸入SABA是目前最有效的支气管舒张剂，特布他林等吸入型SABA因起效迅速且药效显著成为哮喘急性发作的首选药物。SABA的剂量和疗效呈现线性关系，足量SABA能够保证稳定可靠的疗效。SAMA可以在SABA疗效不佳或中重度哮喘急性发作时与SABA联合应用。茶碱类由于治疗窗窄并且不良反应发生率高，目前已不被GINA推荐应用。
复旦大学药学院 程能能
支气管舒张剂是一类能够松弛支气管平滑肌、扩张支气管、减轻气道阻力并缓解气流受限的药物。目前我国临床常用的支气管舒张剂主要为β2受体激动剂、抗胆碱能药物和茶碱。常用药物包括特布他林、沙丁胺醇等β2受体激动剂、异丙托溴铵等抗胆碱能药以及氨茶碱、二羟丙茶碱等茶碱类药物。
在2014版全球哮喘防治创议（GINA）指南中，吸入型短效β2受体激动剂（SABA）按需使用被推荐为缓解哮喘症状的首选措施；短效抗胆碱能药物（SAMA）被推荐作为重度急性发作的联合用药，或SABA疗效不佳时的备选药物；茶碱则由于疗效和安全性不佳而未获推荐。GINA指南做出上述推荐的原因在于不同种类的短效支气管舒张剂之间药理学作用的差异。
气道中SABA与SAMA受体分布的比较
SABA和SAMA在气道中分别通过激动β2受体和阻断M3受体而发挥支气管舒张作用。β2受体的密度随气道级数的增大而增加，在小气道和肺泡水平有很密集的分布。而M3受体则在大气道的分布较小气道更为密集。尽管β受体激动剂对周围气道作用更大，但SABA（如特布他林）对大气道的总体作用与SAMA（如异丙托溴铵）相似（J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1978,45:778）。
小气道病变在各级哮喘患者中均十分常见，且其病变程度与疾病严重度成正相关性。在健康志愿者和哮喘患者中分析显示，哮喘患者的大气道阻力在呼气时有所增加，小气道阻力则在吸气和呼气时均大幅增加，并且阻力增加幅度显著高于大气道。50%肺活量时最大呼气流速（MEF50）是反映小气道功能的重要指标。气流受限的囊泡性纤维化患者吸入特布他林或异丙托溴铵之后，特布他林组的MEF50较基线明显升高（P＜0.001），而异丙托溴铵组MEF50较基线无明显改变；表明特布他林对小气道病变有显著改善作用（图1，Eur Respir J 1991,4:301）。
图1 特布他林组MEF50较基线明显升高（ P
SABA与SAMA支气管舒张作用的比较
特布他林等SABA分子具有较高的脂溶性，可通过单纯扩散和易化扩散穿透细胞膜，迅速到达气道黏膜下的平滑肌细胞表面，作用于β2受体而快速起效。异丙托溴铵在生理pH下解离度较高，因细胞膜的离子屏障效应，其穿透脂质膜速率较慢。SABA的起效时间为3~5分钟，达峰时间为30分钟，而异丙托溴铵等SAMA的起效时间为半小时，达峰时间则需1.5小时。因此在支气管哮喘急性发作早期SABA更能及时发挥支气管舒张作用（Drugs 1980,20:237）。SABA联合吸入型糖皮质激素（ICS）治疗时，后者可通过增加β2受体表达而提高SABA支气管扩张作用，SABA也可通过阻止炎性介质释放等机制增强ICS的抗炎作用。而SAMA与ICS则相对缺乏这种协同作用。
SABA的作用强度和持续时间有一定差异。在离体人支气管样本中的研究表明，特布他林产生与异丙肾上腺素等效的支气管扩张效应时浓度为后者的5.4倍，沙丁胺醇的等效浓度则为异丙肾上腺素的9倍，因此特布他林对β2受体激动作用更强（Br J Pharmacol 1993,110:1112）。可逆性气道阻塞患者吸入加量的沙丁胺醇或特布他林后，最大呼气流速（PEFR）以及1秒用力呼气容积（FEV1）在最初5分钟内均显著增加，但特布他林在第3、4尤其是第5小时PEFR值显著高于沙丁胺醇，提示特布他林的支气管扩张作用更持久（Acta med scand 1972,192:371）。在哮喘患者中，特布他林在吸入后第3、4小时的FEV1值亦显著高于沙丁胺醇（图2，Br J DisChest 1972,66:222）。
图2 特布他林与沙丁胺醇对FEV１影响的时间过程比较
不同M受体亚型在气道中的作用不同。M1受体通过促进乙酰胆碱（Ach）释放收缩气道平滑肌，M2则通过负反馈抑制Ach释放而舒张气道平滑肌，M3是气道平滑肌上的兴奋性受体。异丙托溴铵对M受体选择性较差，能同时阻断这三种M受体亚型。一项动物实验显示，低浓度异丙托溴铵气雾剂收缩支气管（因对M2阻断较持久），高浓度异丙托溴铵气雾剂舒张支气管；而应用加拉明预先阻断M2受体消除负反馈效应后，低浓度异丙托溴铵气雾剂亦可舒张支气管；提示异丙托溴铵的支气管舒张作用因M2的拮抗作用而延缓及减弱。大剂量异丙托溴铵通过阻滞M3受体使支气管收缩受到明显抑制，但同时引起Ach释放明显增加，部分抵消其支气管舒张作用（Anesthesiology 1996,85:867）。
SABA通过兴奋β2受体功能拮抗各种致痉物质引起的支气管平滑肌收缩，这不同于SAMA特异性阻断M受体，只选择性对抗Ach一种致痉物质的收缩作用。当然，SABA对Ach引起的支气管痉挛的对抗作用不及它对组织胺、白三烯等物质对抗作用强大。这在重度哮喘发作时有意义，因为此时包括Ach在内的各种致痉物质的释放量都更高，SABA联合SAMA可以弥补它对Ach拮抗效力的不足。一项荟萃分析显示，与SABA单药治疗相比，SAMA+SABA未能降低轻、中度哮喘急性发作患儿的住院率，只有在重度哮喘发作患儿中联合治疗方可产生获益[Cochrane Database Syst Rev 2000,(4):CD000060]。
SABA与SAMA剂量和配伍比较
SABA在临床常用剂量范围内与疗效间存在明显的剂量-效应关系。哮喘患者的FEV1随吸入沙丁胺醇剂量增加而升高。然而，在目前临床常用的沙丁胺醇/异丙托溴铵复方雾化吸入制剂中，沙丁胺醇含量（3 mg）仅相当于正常剂量（5 mg）的60%。小剂量SABA改善肺功能存在较大的个体差异，因此会对疗效带来不确定性的影响。在一项针对重度急性哮喘儿童的试验中，大剂量沙丁胺醇组FEV1改善幅度显著优于小剂量组，并且两组患儿的震颤、兴奋、呕吐等副作用无明显差异（Pediatrics 1989,83:513）。沙丁胺醇可与布地奈德、盐酸氨溴索等联合雾化应用，并且具有协同效应。沙丁胺醇/异丙托溴铵复方制剂不推荐与其他药品混合在同一雾化器中使用（中国实用儿科杂志 2012, 27: 265），这在一定程度上限制了其应用范围。
茶碱治疗窗及副作用
由于价格低廉，在安全剂量范围内的短效茶碱类药物目前仍是我国治疗哮喘的可选药物之一。茶碱为非选择性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，主要通过抑制环磷酸腺苷（cAMP）向单磷酸腺苷（AMP）转化实现支气管舒张。不同PDE亚型在体内发挥不同作用。茶碱相关性亚型主要为PDE3和PDE4；由于其广泛分布于心血管和内脏器官平滑肌以及多种炎性细胞上，因此茶碱可产生心悸、心律失常、恶心、呕吐和头痛等副作用。茶碱的治疗效果与其血药浓度密切相关。研究显示，哮喘患者静脉应用茶碱后FEV1改善程度与茶碱血药浓度具有正相关性：茶碱20 μg/ml则容易中毒，10～20 μg/ml为最佳治疗窗（Clinical and Experimental Allergy 1996,26 : 47）。纳入6项成人急性哮喘研究的荟萃分析显示，与安慰剂相比，在SABA吸入基础上添加静脉用茶碱未能显著减少急性哮喘的入院率，反而心悸、心律失常等副作用发生率则较安慰剂组显著增加（Cochrane Database Syst Rev 2012,12:CD002742）。
小结
短效支气管舒张剂在哮喘患者中应用广泛。吸入SABA是目前最有效的支气管舒张剂，特布他林等吸入型SABA因起效迅速且药效显著成为哮喘急性发作的首选药物。SABA的剂量和疗效呈现线性关系，足量SABA能够保证稳定可靠的疗效。SAMA可以在SABA疗效不佳或中重度哮喘急性发作时与SABA联合应用。茶碱类由于治疗窗窄并且不良反应发生率高，目前已不被GINA推荐应用。