・７４８・
主垡结丝塑壁咝盘查垫！垒生！Ｑ旦箜！！鲞筮！Ｑ翅鱼！也』！！！！堡垦塑Ｐ适旦堡：Ｑ！！！！笪！Ｑ！堡：！！！：！！：盟！：！Ｑ
．诊疗方案．
重度哮喘的定义、评估和治疗：欧洲呼吸学会／美国胸科学会国际指南简介
予Ｊ、永昌
目前大多数支气管哮喘（简称哮喘）患者经现有药物治疗后可达到病情控制，但临床上仍有部分病例（５％一１０％）治疗困难，即所谓的重度哮喘或难治性哮喘（ｓｅｖｅｒｅ／
ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ
专家组指出，该指南目标读者是管理成人和儿童重度哮喘的呼吸医学和变态反应学专家，对普通内科医生、儿科医生、初级保健医生、其他健康医疗专业人员和政策制定者也有参考价值。有关方面也可以本指南为基础，制定适合当地情况的指南。
笔者以为该指南全面反映了重度哮喘研究的最新成果，有助于我国专科医生在临床工作中认识和提高重度哮喘的诊断和管理水平，因此就其主要内容予以介绍。对于评估和治疗的推荐意见，指南是以问题的形式提出的，总计８个问题和推荐意见，笔者将按原文形式予以摘录，以客观地反映指南的精神。
一、关于重度哮喘的定义
ＥＲＳ／ＡＴＳ专家组关于重度哮喘的定义见表１。重度哮喘的诊断过程分为以下３个阶段。
１．确定哮喘诊断并识别出难治性哮喘：重度哮喘定义中不可或缺的一步是除外那些表现为“难治性”哮喘、但对其中的混杂因素进行合理的诊断和（或）治疗后可极大地改善病情的病例（见“评估”部分）。因此指南推荐，表现为“难治性哮喘”的患者应首先由哮喘专家对其哮喘诊断予以证实并进行评估和管理达３个月以上。
２．把重度哮喘从相对较轻的哮喘中鉴别出来：当哮喘的诊断得到证实、合并症得到诊治后，重度哮喘的定义为“需要大剂量吸入糖皮质激素（简称激素）另加一种控制药物［和（或）全身激素］以防止其变成‘未控制’哮喘，或在这种治疗下仍表现为‘未控制’哮喘”。这一定义包括那些曾充分试用过上述治疗但因无反应而停药的病例。对于６岁以上患者，“金标准或国际指南推荐的治疗”是大剂量吸入激
ａｓｔｈｍａ），其最佳管理方法和内在发病机制尚不清
楚。在１９９９年和２０００年，关于重度／难治性哮喘的第一个专家共识分别在《欧洲呼吸杂志》和《美国呼吸与危重医学杂志》发表‘１“。当时笔者对这一共识的主要内容及重度哮喘的气道炎症进行了介绍’３…。
２００９年来自ＥＲＳ和ＡＴＳ的２３位在哮喘（特别是重度哮喘）管理和研究方面具有丰富经验的专家组成了一个联合工作组，对重度哮喘的定义进行更新并提出评估和治疗建议。这份全新的ＥＲＳ／ＡＴＳ国际指南已于近日发表在《欧洲呼吸杂志》’５Ｊ。同时刊登的一篇述评指出’６Ｊ，新的重度哮喘指南具有以下优点：（１）为“重度哮喘”和“未控制哮喘”制定了清晰的定义，强调了对现有药物治疗反应性差是重度哮喘的特征，这一简单的定义容易在临床实践中采用；（２）对重度哮喘表型（分型）进行了详尽的叙述，强调了重度哮喘是一种异质性综合征；（３）对新的治疗技术（如支气管热成形术）进行了详尽评述。另外，专家组不但考虑到有关重度哮喘随机对照试验中药物的疗效和安全性结果，还考虑到临床观察性研究的疗效、成本／效益和长期安全性证据。由于观察性研究资料不足，专家组将大多数推荐的证据质量定为“低”或“很低”，推荐的强度是“视情况而定（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ）”而非“强有力的（ｓｔｒｏｎｇｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ）”。作者进一步指出，应该通过专科学会、年度学术会议、杂志、网站及其他传播方式，传播该指南，并在临床实践中实施，以期改善重度哮喘患者的健康状况。
表１年龄＞／６岁患者重度哮喘的定义
在过去１年中需要ＧＩＮＡ指南建议的４～５级哮喘药物治疗（大剂量ＩＣＳ联合ＩＡＢＡ或白三烯调节剂／茶碱）、或全身激素治疗Ｉ＞５０％的时间，以防止变成“未控制”哮喘，或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。未控制哮喘需至少符合以下一项：
１）症状控制差：ＡＣＱ评分一直＞１．５，ＡＣＴ评分＜２０（或ＧＩＮＡ指南为“非良好控制”）；２）频繁重度发作：在过去１年中接受全身激素治疗／＞２次（每次超过３ｄ）；３）严重发作：在过去１年中至少１次住院、入住ＩＣＵ或机械通气；
４）气流受限：适当停用支气管舒张剂后，ＦＥＶｌ占预计值％＜８０％（同时ＦＥＶ，／ＦＶＣ降低至＜正常值下限）。得到控制的哮喘在上述大剂量ＩＣＳ或全身激素（或联合生物制剂）减量时恶化。
注：ＧＩＮＡ：全球哮喘创议；ＩＣＳ：吸入激素；ＬＡＢＡ：长效１３２受体激动剂；ＡＣＱ：哮喘控制问卷；ＡＣＴ：哮喘控制测试
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－０９３９．２０１４．１０．０１２
作者单位：１００７３０首都医科大学附属北京同仁医院呼吸科，Ｅｍａｉｌ：ｓｕｎｙ＠ｃｃｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
万方数据
主堡缝堕塑唑咝苤壹！Ｑ！垒生！Ｑ旦箜！！鲞筮！Ｑ塑堡！也』！！！！望堕！Ｐ亟堕！：Ｑ！丛塑！！！垒：ｙ！！：！！：盟！：！Ｑ・７４９・
素（ＩＣＳ）联合长效Ｂ：一受体激动剂（ＬＡＢＡ）、白三烯调节剂、茶碱和（或）长期全身激素作为基本治疗。对于成人患者，大剂量ＩＣＳ是指：丙酸倍氯米松≥１０００斗ｇ（干粉吸入剂或氟氯化碳定量吸人剂）或５００Ｉｘｇ（氢氟烷烃定量吸入剂）、布地耐德／＞８００斗ｇ、环索耐德Ｉ＞３２０斗ｇ、氟替卡松Ｉ＞５００斗ｇ、糠酸莫米松１＞８００ｔｘｇ、曲安奈德１＞２
０００ｔｘｇ。
３．确定重度哮喘是否得到控制：未控制哮喘的判断标准见表１，４项中符合１项即可诊断。没有满足未控制哮喘标准的患者，如果在激素减量时哮喘恶化，也符合重度哮喘的定义。符合这一定义，预示着患者具有高度的未来风险，包括来自疾病本身的风险（发作和肺功能丧失）以及药物不良反应的风险。
二、表型（流行病学、发病机制、病理生物学、结构和生理学）
越来越多的研究证据表明，重度哮喘不是一种单一的疾病，其在临床表现、生理学特征和结局等方面具有复杂的多样性。哮喘表型概念的提出是为了更好地体现和了解这种异质性。表型（分型）将生物学和临床特征加以整合，包括分子、细胞、形态和功能的特征，以及以患者为中心的特征，其目标是改善治疗措施。这些重度哮喘表型最终能否用于临床，将由其治疗结果来确定（见评估一节）。该指南用较大的篇幅对重度哮喘的表型进行了详尽叙述，包括表型与聚类、自然史和危险因素、遗传学和表观遗传学、炎症和适应性免疫、呼吸道感染、先天免疫通路的活化、结构异常及生理学等诸多内容。限于篇幅所限，在此不详细介绍。
三、评估
这一部分的要点是难控制性（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ・ｔｏ—ｃｏｎｔｒ０１）哮喘的评估，内容包括：（１）确定“难治性哮喘”患者确实患有哮喘的有关评估；（２）对混杂因素和合并症的合理评估；（３）初步确定可能对优化治疗有用的表型。
１．明确患有哮喘（第１步）：对于哮喘的诊断，主诊医师应持一定的怀疑态度，并进一步明确病史和检查结果是否真的符合哮喘。据报道，非哮喘性疾病误诊为未控制性哮喘高达１２％一３０％。评估应从细致的病史采集开始，重点是哮喘症状，包括呼吸困难（及其与运动的关系）、咳嗽、喘息、胸闷和夜间憋醒。此外，应了解疾病发作的触发因素，以及可能影响病情的环境或职业因素。与肥胖相关的症状有时可被误以为是哮喘所致，尤其是急诊。在儿童和成人，可能误诊为哮喘或与哮喘相关的疾病见表２。由于确认可逆性气流受限是哮喘诊断的一部分，在肺功能检查时应同时记录使用支气管舒张剂前后的吸气和呼气环。为了更好地评价可逆性，有时需要停药。完整的肺功能测试包括弥散功能和支气管激发试验，可根据患者具体情况来进行，特别在病史、体格检查和肺量计结果不一致时，应提高对其他诊断的警惕性。
问题（１）：对于具有重度哮喘症状的患者，如果没有已知的特殊检查指征［根据病史、症状和（或）其他检查结果］，应常规进行胸部高分辨率ＣＴ（ＨＲＣＴ）吗？
万方数据
表２可表现为“哮喘”的疾病
儿童
功能异常性呼吸／声带功能异常支气管炎
反复（微）误吸、反流、吞咽功能异常早产及相关肺疾病囊性纤维化
先天性或获得性免疫缺陷中央气道阻塞／压迫异物
气管支气管软化类癌或其他肿瘤纵隔肿物／肿大淋巴结先天性心脏病间质性肺病结缔组织病成人
功能异常性呼吸困难／声带功能异常慢性阻塞性肺疾病过度通气伴惊恐发作闭塞性支气管炎充血性心力衰竭
药物不良反应（例如血管紧张素转化酶抑制剂）支气管扩张／囊性纤维化超敏性肺炎
高嗜酸粒细胞综合征肺栓塞
疱疹病毒性气管支气管炎
支气管内病变／异物（例如淀粉样变、类癌、气管缩窄）变应性支气管肺曲霉病（ＡＢＰＡ）获得性气管支气管软化
变应性血管炎与肉芽肿病（Ｃｈｕｒｇ－Ｓｔｒａｕｓｓ综合征）
推荐意见（１）：在成人和儿童重度哮喘患者，如果根据病史、症状和（或）前期检查结果没有胸部ＨＲＣＴ的特异指征，建议胸部ＨＲＣＴ只在临床表现不典型的情况下进行。
专家组认为，这一推荐意见突出了发现其他诊断和合并症的重要性，而避免胸部ＨＲＣＴ的潜在并发症和高额费用则是一个次要问题。重度哮喘的不典型表现包括黏液产生过度、肺功能快速下降、肺一氧化碳弥散量（Ｄ。．ＣＯ）降低等。
２．评估合并症和促成因素（第２步）：难控制性哮喘和重度哮喘常与并存疾病相关（表３）。所有患者都应评估治疗依从性，报道显示，不依从性可高达３２％～５６％。吸人装置使用不当亦属常见。客观证明患者用药的依从性，仍存在一定困难。评估口服药物的依从性，可检测血清泼尼松龙或茶碱水平、观察全身激素的不良反应以及血清皮质醇水平抑制情况。但检测吸人激素依从性的方法，例如测量药物容器的重量、压力触发或电子计数器等，在临床上尚未广泛应用。如果发现依从性差，应让患者对药物做出知情选择，提出个体化干预和管理措施。药物费用可能会对依从性产生较大影响。青少年治疗依从性降低的风险较高，而且危险行为（吸烟、使用非法药品）较为常见，致使儿童哮喘的濒死性发作风险加大。
・７５０・
坚坐筮弦麴竖咝苤壹！！！！生！！旦筮！！鲞箜！Ｑ翅堡！也』！！！！堡垦！！Ｐ堡旦堡：Ｑ！！！！竺！！！堡：ｙ！！：！！：盟！：！！
表３重度哮喘的合并症和促成因素
鼻－鼻窦炎／（成人）鼻息肉
心理因素：个性特征、症状感知、焦虑及抑郁声带功能异常肥胖
吸烟／吸烟相关疾病
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征高通气综合征
激素影响：月经前期、初潮、停经、甲状腺疾病胃食管反流病（症状性）
药物：阿司匹林、非甾体类抗炎药、Ｂ一肾上腺能阻滞剂及ＡＣＥＩ
注：ＡＣＥＩ：血管紧张素转化酶抑制剂
特应性（ａｔｏｐｙ）和变态反应（ａｌｌｅｒｇｙ）与哮喘相关。然而大多数流行病学研究结果显示，重度哮喘与特应性／变态反应的相关性比轻度哮喘弱，皮试反应阳性的比例比轻度哮喘低。特应性与哮喘严重度的相关性在儿童更强。对于所有患者，明确特异性ＩｇＥ（皮肤挑刺试验或血清检测）和过敏原暴露与症状之间有无关联，可有助于识别促进哮喘症状和发作的因素。
伴发鼻一鼻窦炎的比例可高达７５％～８０％。鼻息肉见于少数成人患者，在哮喘儿童并不常见。
胃食管反流（ＧＯＲ）见于６０％一８０％的患者，临床试验结果显示，抗反流治疗对哮喘控制效果并不明显。尽管鼻窦炎和胃食道反流病（ＧＯＲＤ）治疗对重度哮喘的影响还不清楚，但当这些合并症存在时，应采取相应治疗。ＧＯＲＤ和鼻一鼻窦炎都会加重声带功能异常。此外，ＧＯＲＤ和鼻一鼻窦炎本身引起的症状有时类似哮喘。
肥胖也是与难治性哮喘相关的一个常见合并症。吸烟可使哮喘难以控制。吸烟可改变气道炎症，使其对激素治疗的反应性降低。环境烟草暴露也与不良的哮喘结局相关。测量尿液或唾液中的可替宁（Ｃｏｔｉｎｉｎｅ，尼古丁在体内的代谢产物）可发现被动烟草暴露的证据。
焦虑和抑郁在重度哮喘成人常见，约２５％～４９％，但常存在诊断不足问题，因此推荐进行适当的心理评估和专家转诊。但心理治疗对哮喘结局的益处尚未明确，最近的一项荟萃分析评价了包括不同的放松和行为技术在内的心理干预对成人和儿童哮喘的影响，也没能显示确切的疗效获益。
除了与哮喘相关的合并症外，在长期重度或难控制性哮喘，应对治疗相关的合并症进行评估，尤其是与大剂量吸人和全身激素相关的并发症。
３．识别哮喘表型（第３步）：哮喘，特别是重度哮喘，已被认为是一种异质性疾病，并非对现行的治疗都有相似的反应或具有相同的临床病程。虽然目前还没有被广泛接受的特异性哮喘表型的定义，但识别特定表型的一些特征，将有助于预测不同的自然病史，而且可能会最终促成靶向治疗或其他更有效的治疗方法。目前认为，在进行激素治疗和特异性靶向（例如抗ＩｇＥ、抗ＩＬ－５和抗ＩＬ一１３抗体）治疗时，嗜酸粒细胞炎症、变应，陛／Ｔｈ２型免疫反应以及肥胖，可能是有帮助的特征或表型。
万方数据
通过临床、遗传和统计学研究方法可识别出多种哮喘表型，例如早发型变应性表型、晚发型肥胖表型（主要为女性）、晚发型嗜酸粒细胞表型。哮喘发病年龄（分为儿童或成年）与变应性、肺嗜酸粒细胞和鼻窦疾病的差异存在关联。确定嗜酸粒细胞炎症的水平或Ｔｈ２炎症的水平（或缺乏），对于评估依从性、发作风险、预测激素反应性，或许对于预测靶向治疗（例如抗ＩＬ一５或抗ＩＬ一１３）的反应性，都具有潜在益处。成年发病的肥胖性哮喘表型，与儿童期发病的肥胖性、过敏性哮喘相比，可能对减低体重具有更好的反应性。通过询问起病年龄、评价体重指数、检测肺嗜酸粒细胞水平（通常为诱导痰）、评估变应性、是否伴随Ｔｈ２型炎症标志物升高，均有助于识别上述不同的表型。Ｔｈ２型标志物包括已广泛
使用的ＦｅＮＯ、血清ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ测定（目前只限于研究应用）、血嗜酸粒细胞计数等。
特应性的标志物包括ＦｅＮＯ和血清ＩｇＥ水平升高，提示存在Ｔｈ２型反应驱动的气道炎症，对于儿童重度哮喘具有鉴别价值。除了血嗜酸粒细胞外，生物标志物检测或需要专业设备、培训，或需要特殊的方法，临床应用受到限制；而且这些标志物在识别有临床意义的、能够指导治疗选择的哮喘表型方面的用途，仍需要进一步证实。
四、治疗
关于重度哮喘的处理，ＥＲＳ／ＡＴＳ专家组分别对传统治疗药物和一些最新疗法提出了应用建议和评价，同时还对将来以表型特征为基础的治疗进行了展望。传统的控制药物，如ＬＡＢＡ、白三烯调节剂和茶碱，在重度哮喘的疗效尚缺乏充分的研究证据；其实，重度哮喘的定义中就说明需要这些药物联合使用以维持控制或达到控制，提示上述药物对这类患者的疗效低下。近年来，有关新的分子靶向治疗的临床试验陆续在成人重度哮喘开展，部分药物有明确的临床疗效。
（一）已确立的哮喘药物治疗方法
１．激素低敏感性（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）：重度哮喘的定义中包括激素低敏感性，即在激素治疗下仍未控制，或在激素减量或停药后病情恶化。重度哮喘亦常被称为激素依赖性哮喘、顽固性哮喘或激素不敏感性哮喘。约３０％的成人重度哮喘，除了ＩＣＳ外还需要口服激素以维持一定程度的病情控制。肌肉注射曲安奈德可实现大剂量全身激素治疗，能够进一步改善哮喘控制，减少痰嗜酸粒细胞、提高ＦＥＶ，水平，说明对激素治疗的不敏感是相对的，而不是完全的激素抵抗。
在成人，激素低敏感性主要与不同的合并因素相关，例如肥胖、吸烟、维生素Ｄ水平减低，以及非嗜酸粒细胞性炎症（低Ｔｈ２型炎症）。以Ｔｈ２型细胞因子ＩＬ一５和ＩＬ一１３高表达为特征的嗜酸粒细胞或“高Ｔｈ２型”哮喘表型，通常提示对ＩＣＳ反应良好。在成人哮喘有一种非嗜酸粒细胞表型，针对轻一中度患者的队列研究显示这种亚型对激素的敏感性相对低下。
２０世纪９０年代，有研究观察了几种具有免疫抑制作用的制剂，如甲氨蝶呤（ＭＴＸ）、环孢素Ａ、金盐和静脉ＩｇＧ，在
空堡笙丝塑唑咝苤查！Ｑ！！生！Ｑ旦筮！！鲞筮！Ｑ塑垦！也』！！！！些曼！！Ｅ堕旦亟Ｑ！！！！竺！！！垒：！！！：！！：盟！：！Ｑ・７５１・
减少激素用量方面的疗效。尽管这些制剂可能会改善激素不敏感性，但疗效并不确定，且会带来明显的不良反应。
２．吸入和口服激素疗法：ＩＣＳ的剂量一疗效反应存在个体差异，有一定证据表明进一步加大ＩＣＳ剂量（超过２
０００
“ｇ／ｄ倍氯米松等效剂量）对重度哮喘可能更有效，包括减少全身激素用量。临床上常试用这种超大剂量ＩＣＳ或超细颗粒ＩＣＳ治疗重度哮喘，但支持这种疗法的证据并不多。
由于重度哮喘患者已经使用大剂量ＩＣＳ维持治疗，因此当标准的药物治疗不足时，常加用口服激素作为维持治疗。尽管有建议采用生物标志物指导激素应用，但根据痰嗜酸粒细胞和（或）ＦｅＮＯ水平指导治疗，在重度哮喘仍有争议。
全身激素与骨折和白内障风险增加相关，而大剂量ＩＣＳ与肾上腺抑制风险增加和儿童生长延迟相关。全身激素相关的体重增加可进一步对哮喘控制产生不利影响。因此，长期使用全身激素甚至大剂量ＩＣＳ时，应对体重、血压、血糖、眼和骨密度进行监测；在儿童还应包括生长状况。
３．短效和长效Ｂ－肾上腺素能支气管舒张剂：许多重度哮喘患者尽管接受ＩＣＳ联合短效和（或）长效支气管舒张剂治疗，仍存在持续的慢性气流阻塞。在联合ＬＡＢＡ的基础上逐步增加ＩＣＳ剂量，与单独使用ＩＣＳ相比，能进一步改善病情控制，包括重度哮喘患者。
Ｂ一受体激动剂使用增多可能会导致所谓矛盾性哮喘控制恶化。有关吸入Ｂ一受体激动剂和哮喘病死率相关性的报道，主要限于Ｂ．受体激动剂的使用超出了推荐的剂量范围。
４．缓释茶碱：在中度哮喘患者，ＩＣＳ基础上加用茶碱可改善哮喘控制。在一项关于吸烟的激素低敏感性哮喘患者的探索性研究中，茶碱联合低剂量ＩＣＳ能够改善峰流速和哮喘控制，提示茶碱可能会改善激素低敏感性。但在重度哮喘尚未开展这样的研究。
５．白三烯调节剂：在ＩＣＳ基础上加用孟鲁司特，在预防需全身激素治疗的急性发作或改善中度哮喘的症状方面，其疗效不如ＬＡＢＡ。三项关于成人中度至重度哮喘（未使用ＬＡＢＡ）的研究证实，ＩＣＳ联合白三烯调节剂对肺功能具有一定疗效。其中两项研究纳入的病例是阿司匹林过敏性哮喘，其中３５％的患者使用了全身激素。相反，在一项针对接受ＩＡＢＡ和ＩＣＳ治疗（有的同时口服激素）的成人重度哮喘的研究中，加用孟鲁司特在１４ｄ内未改善临床结局。阿司匹林过敏个体与非阿司匹林过敏者相比，是否对白三烯调节剂的反应性更好，目前尚无研究结论。
６．长效抗胆碱药：在中等至大剂量ＩＣＳ联合（或不联合）ＬＡＢＡ没能控制的中．重度哮喘患者，噻托溴铵能够改善肺功能和症状。在使用大剂量ＩＣＳ和ＬＡＢＡ的患者，加用噻托溴铵还可减少ＳＡＢＡ使用，降低严重发作风险。
（二）针对重度哮喘的特异性治疗方法
ＥＲＳ／ＡＴＳ专家组针对重度哮喘的管理和治疗，提出了７个重要的临床问题，其中２个涉及基于表型的重度哮喘处理，５个涉及治疗方法的选择。
问题（２）：对于重度哮喘患者应该采用痰嗜酸粒细胞计
万方数据
数指导的治疗吗（而不是只由临床标准指导的治疗）？
推荐意见（２）：对于成人重度哮喘，建议采用由临床标准和痰嗜酸粒细胞计数指导的治疗，而不是只由临床标准指导的治疗。对于儿童重度哮喘，建议采用仅由临床标准指导的治疗。
专家组认为，推荐在成人患者采用痰嗜酸粒细胞计数指导治疗，主要考虑到在某些患者通过嗜酸粒细胞计数调整治疗会带来临床获益，可避免不适当的治疗升级。对于儿童患者不推荐采用，主要考虑的是为了避免这种没有标准化、应用尚不广泛的干预措施，其次是结果的不确定性和有限的临床获益。专家组提出，这种方法只能在具有痰嗜酸粒细胞检测技术和经验的专业中心采用。有可能从中获益的是那些能够咯痰、存在嗜酸粒细胞增多、频繁发作的重度哮喘患者。
问题（３）：对于重度哮喘应该采用临床标准联合ＦｅＮＯ指导的治疗吗（而不是仅由临床标准指导的治疗）？
推荐意见（３）：建议临床医生不要采用ＦｅＮＯ指导成人或儿童重度哮喘的治疗。
专家组认为，这一建议主要考虑的是为了避免额外的医疗费用，其次是ＦｅＮＯ监测的获益存在不确定性。
问题（４）：在重度变应性哮喘患者应该使用抗ＩｇＥ单克隆抗体吗？
推荐意见（４）：对于重度变应性哮喘，建议在成人和儿童进行奥玛珠单抗（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）试验性治疗。
专家组认为，这一建议主要考虑到某些重度变应性哮喘患者可从奥玛珠单抗治疗中获益。考虑试用奥玛珠单抗的重度哮喘成人和儿童（年龄Ｉ＞６岁），应具有经证实的ＩｇＥ依赖性变应性哮喘、尽管采用了最佳的药物和非药物治疗以及脱离过敏原后，病情仍未控制，而且血清ＩｇＥ水平在３０—７００ＩＵ／ｍｌ。主治医师应对治疗反应进行全面评估，包括哮喘控制的改善、发作的减少、非计划就诊减少、生活质量改善等。如果在治疗４个月后仍无反应，继续使用将不可能有益。
问题（５）：ＭＴＸ应该用于重度哮喘的治疗吗？
推荐意见（５）：建议临床医生不要在重度哮喘成人或儿童应用ＭＴＸ。
专家组指出，该建议主要考虑的是为了避免ＭＴＸ的不良反应，至于减少全身激素剂量的可能获益则是次要考虑。关于ＭＴＸ的随机临床试验只在成人患者进行过。由于其不良反应和监测需要，建议ＭＴＸ的临床应用只限于专业性中心，而且只用于需每日口服激素治疗的患者。如果决定使用ＭＴＸ，推荐在实施治疗前后进行胸片、全血计数（包括分类和血小板计数）、肝功能、血清肌酐检测及肺功能Ｄ。．ＣＯ测定。
问题（６）：大环内酯类抗生素该用于重度哮喘患者吗？推荐意见（６）：建议医生不要在重度哮喘成人和儿童应用大环内酯类抗生素来治疗哮喘。
专家组指出，该建议考虑的重点是防止大环内酯类抗生素耐药，其次是治疗获益的不确定性。专家组提出，该建议只适用于哮喘本身的治疗，不适用于其他指征，例如应用大环内酯类抗生素治疗支气管炎、鼻窦炎或其他细菌感染。
・７５２・
史堡缱燕塑哩堕盘查！Ｑ！兰生！Ｑ旦筮！！鲞筮！Ｑ塑￡！也』！！！！堡堕！！Ｐ堕旦堡：Ｑ！！尘竺！！！兰：！！！：！！：盟！：！！
问题（７）：抗真菌药应该用于重度哮喘患者吗？
推荐意见（７）：建议抗真菌药用于重度哮喘伴反复发作的变应性支气管肺曲霉病（ＡＢＰＡ）患者。建议不要用抗真菌药治疗不伴有ＡＢＰＡ的重度哮喘患者，无论其是否存在真菌致敏（即皮肤挑刺试验阳性或血清真菌特异性ＩｇＥ阳性）。
专家组指出，推荐在合并ＡＢＰＡ的重度哮喘患者使用抗真菌药，主要是考虑到抗真菌治疗可能会减少急性发作风险和改善症状，至于药物不良反应和相互作用、医疗费用增加，则是次要问题。而推荐不要在不合并ＡＢＰＡ的重度哮喘患者（无论是否致敏）使用抗真菌药，则是强调了避免不良反应、抗真菌药与其他药物相互作用以及增加医疗费用的重要性，其次是临床获益的不确定性。
专家组指出，该建议只适用于哮喘治疗，而不适用于抗真菌治疗的其他指征，例如侵袭性真菌感染的治疗。因为抗真菌治疗有时可出现严重不良反应（例如肝毒性），医师应熟悉这些药物的特性，遵守相关的不良反应监测警示，遵守建议的用药时间限制。
问题（８）：支气管热成形术应该用于重度哮喘患者吗？推荐意见（８）：推荐热成形术只在机构审查委员会批准的独立性系统登记或临床研究中在重度哮喘成人进行。
针对热成形术的推荐意见是该指南中唯一的一个“强推荐”，但证据质量仍属“很低”。该建议的主要考虑是避免不良反应和医疗费用增加，以及尚不清楚哪些患者将从中获益；其次考虑的是症状和生活质量改善的不确定性。
专家组指出，热成形术潜在的获益和伤害都存在较大的可能性，而且这种新的侵袭性干预疗法其长期结局尚属未知。将来需要实施经过特别设计的研究以明确其对客观的主要结局（例如急性加重率）的影响，以及对肺功能的长期效应。该疗法对哪些患者（表型）具有更好的效果，对重度阻塞性哮喘（ＦＥＶ，占预计值％＜６０％）或使用全身激素的患者效果如何，其长期获益和安全性等，都需要研究回答。
（三）以分子为靶点的实验性重度哮喘治疗
慢性重度哮喘具有不同的内在机制，临床表现多样，这提示进行表型分型和个体化治疗可能会改善疾病结局并避免药物不良反应。抗ＩｇＥ治疗开启了重度哮喘的特异性治疗时代，尽管预测哪些个体会对治疗有反应仍存在问题。近期以特异性哮喘炎症通路为靶点的实验性生物学疗法已有阳性结果的报道，并据此确定了一些免疫炎症表型（表４）。尽管抗ＩＬ－５单抗（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）对于未加选择的中度哮喘患者没有益处，但对于持续性痰嗜酸粒细胞增多的重度哮喘患者，２种抗ＩＬ－５单抗（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ和ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）均被证实不但改善症状和肺功能，还减少急性发作和Ｅｌ服激素的使用。另一项研究则发现ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ能减少成人和青少年哮喘患者的急性发作率，但不能改善ＦＥＶ．和生活质量。一种ＩＬ．１３单抗（１ｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）被证实能改善重度哮喘患者的ＦＥＶ．，但没有影响急性发作率和哮喘症状。事后分析发现该抗体在Ｔｈ２炎症水平较高的一组患者（血清ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ升高），则改善使用支气管舒张剂后的ＦＥＶ．。另外两种生物学疗法也显示
万方数据
出一定疗效，但没有针对选择靶点进行特异性的表型分型。一种是酪氨酸激酶抑制剂ｍａｓｔｉｎｉｂ，靶点是干细胞因子和血小板衍生生长因子，研究发现在成人重度哮喘能够减少口服激素剂量，同时改善哮喘控制，但对肺功能无效果。Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ是一种针对活化淋巴细胞ＩＬ一２受体仅链的人源化ＩｇＧ．单抗，在ＩＣＳ未能控制的中～重度哮喘成人，能够改善ＦＥＶ．和哮喘控制。其他正在进行临床试验的分子靶向疗法还有很多（表４），将来有望为改善基于表型的重度哮喘治疗提供更多选择。
表４重度哮喘潜在的表型靶向治疗
参考文献
［１］Ｃｈｕｎｇ
ＫＦ，Ｇｏｄａｒｄ
Ｐ，Ａｄｅｌｒｏｔｈ
Ｅ，ｅｔ
ａ１．Ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ／ｔｈｅｒａｐｙ—
ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｓｔｈｍａ：ｔｈｅｎｅｅｄｆｏｒ
ａｎ
ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄａｐｐｒｏａｃｈ
ｔｏ
ｄｅｆｉｎｅ
ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，
ｅｖａｌｕａｔｅｒｉｓｋ
ｆａｃｔｏｒｓ，
ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄ
ｆｉｎｄ
ｎｏｖｅｌ
ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．ＥＲＳ
Ｔａｓｋ
Ｆｏｒｃｅ
Ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ／Ｔｈｅｒａｐｙ．ＲｅｓｉｓｔａｎｔＡｓｔｈｍａ．ＥｕｒｏｐｅａｎＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＳｏｃｉｅｔｙ
［Ｊ］．Ｅｕｒ
ＲｅｓｐｉｒＪ，１９９９，１３：１１９８－１２０８．［２］Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ
ｏｆ
ｔｈｅＡＴＳｗｏｒｋｓｈｏｐ
ｏｎ
ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｓｔｈｍａ：ｃｕｒｒｅｎｔ
ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ．ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｕｎａｎｓｗｅｒｅｄ
ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．ＡｍｅｒｉｃａｎＴｈｏｒａｃｉｃ
Ｓｏｃｉｅｔｙ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔ
Ｃａｒｅ
Ｍｅｄ，
２０００，１６２：２３４１－２３５１．
［３］孙永昌．关于重度支气管哮喘的概念和病理生理特征［Ｊ］．中
华结核和呼吸杂志，２００３，２６：１７２—１７４．［４］孙永昌．中性粒细胞在重症支气管哮喘患者气道炎症和气道
重塑中的可能作用［Ｊ］．中华结核和呼吸杂志，２００４，２７：８５３—
８５５．
［５］ＣｈｕｎｇＫＦ，Ｗｅｎｚｅｌ
ＳＥ，Ｂｒｏｚｅｋ
ＪＬ，ｅｔａ１．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥＲＳ／ＡＴＳ
ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ
ｏｎ
ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｅｖｅｒｅ
ａｓｔｈｍａ
［Ｊ］．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒ
Ｊ，２０１４，４３：３４３－３７３．
［６］Ｂｒｎｓｓｅｌｌｅ
ＧＧ，ＫｒａｆｔＭ．Ｔｒｕｓｔｗｏｒｔｈｙｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ
ｏｎ
ｓｅｖｅｒｅ
ａｓｔｈｍａ
ｔｈａｎｋｓ
ｔｏ
ｔｈｅＥＲＳ
ａｎｄＡＴＳ［Ｊ］．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，２０１４，４３：３１５—
３】８．
（收稿日期：２０１４－０３－２４）
（本文编辑：吕小东）
・７４８・
主垡结丝塑壁咝盘查垫！垒生！Ｑ旦箜！！鲞筮！Ｑ翅鱼！也』！！！！堡垦塑Ｐ适旦堡：Ｑ！！！！笪！Ｑ！堡：！！！：！！：盟！：！Ｑ
．诊疗方案．
重度哮喘的定义、评估和治疗：欧洲呼吸学会／美国胸科学会国际指南简介
予Ｊ、永昌
目前大多数支气管哮喘（简称哮喘）患者经现有药物治疗后可达到病情控制，但临床上仍有部分病例（５％一１０％）治疗困难，即所谓的重度哮喘或难治性哮喘（ｓｅｖｅｒｅ／
ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ
专家组指出，该指南目标读者是管理成人和儿童重度哮喘的呼吸医学和变态反应学专家，对普通内科医生、儿科医生、初级保健医生、其他健康医疗专业人员和政策制定者也有参考价值。有关方面也可以本指南为基础，制定适合当地情况的指南。
笔者以为该指南全面反映了重度哮喘研究的最新成果，有助于我国专科医生在临床工作中认识和提高重度哮喘的诊断和管理水平，因此就其主要内容予以介绍。对于评估和治疗的推荐意见，指南是以问题的形式提出的，总计８个问题和推荐意见，笔者将按原文形式予以摘录，以客观地反映指南的精神。
一、关于重度哮喘的定义
ＥＲＳ／ＡＴＳ专家组关于重度哮喘的定义见表１。重度哮喘的诊断过程分为以下３个阶段。
１．确定哮喘诊断并识别出难治性哮喘：重度哮喘定义中不可或缺的一步是除外那些表现为“难治性”哮喘、但对其中的混杂因素进行合理的诊断和（或）治疗后可极大地改善病情的病例（见“评估”部分）。因此指南推荐，表现为“难治性哮喘”的患者应首先由哮喘专家对其哮喘诊断予以证实并进行评估和管理达３个月以上。
２．把重度哮喘从相对较轻的哮喘中鉴别出来：当哮喘的诊断得到证实、合并症得到诊治后，重度哮喘的定义为“需要大剂量吸入糖皮质激素（简称激素）另加一种控制药物［和（或）全身激素］以防止其变成‘未控制’哮喘，或在这种治疗下仍表现为‘未控制’哮喘”。这一定义包括那些曾充分试用过上述治疗但因无反应而停药的病例。对于６岁以上患者，“金标准或国际指南推荐的治疗”是大剂量吸入激
ａｓｔｈｍａ），其最佳管理方法和内在发病机制尚不清
楚。在１９９９年和２０００年，关于重度／难治性哮喘的第一个专家共识分别在《欧洲呼吸杂志》和《美国呼吸与危重医学杂志》发表‘１“。当时笔者对这一共识的主要内容及重度哮喘的气道炎症进行了介绍’３…。
２００９年来自ＥＲＳ和ＡＴＳ的２３位在哮喘（特别是重度哮喘）管理和研究方面具有丰富经验的专家组成了一个联合工作组，对重度哮喘的定义进行更新并提出评估和治疗建议。这份全新的ＥＲＳ／ＡＴＳ国际指南已于近日发表在《欧洲呼吸杂志》’５Ｊ。同时刊登的一篇述评指出’６Ｊ，新的重度哮喘指南具有以下优点：（１）为“重度哮喘”和“未控制哮喘”制定了清晰的定义，强调了对现有药物治疗反应性差是重度哮喘的特征，这一简单的定义容易在临床实践中采用；（２）对重度哮喘表型（分型）进行了详尽的叙述，强调了重度哮喘是一种异质性综合征；（３）对新的治疗技术（如支气管热成形术）进行了详尽评述。另外，专家组不但考虑到有关重度哮喘随机对照试验中药物的疗效和安全性结果，还考虑到临床观察性研究的疗效、成本／效益和长期安全性证据。由于观察性研究资料不足，专家组将大多数推荐的证据质量定为“低”或“很低”，推荐的强度是“视情况而定（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ）”而非“强有力的（ｓｔｒｏｎｇｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ）”。作者进一步指出，应该通过专科学会、年度学术会议、杂志、网站及其他传播方式，传播该指南，并在临床实践中实施，以期改善重度哮喘患者的健康状况。
表１年龄＞／６岁患者重度哮喘的定义
在过去１年中需要ＧＩＮＡ指南建议的４～５级哮喘药物治疗（大剂量ＩＣＳ联合ＩＡＢＡ或白三烯调节剂／茶碱）、或全身激素治疗Ｉ＞５０％的时间，以防止变成“未控制”哮喘，或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。未控制哮喘需至少符合以下一项：
１）症状控制差：ＡＣＱ评分一直＞１．５，ＡＣＴ评分＜２０（或ＧＩＮＡ指南为“非良好控制”）；２）频繁重度发作：在过去１年中接受全身激素治疗／＞２次（每次超过３ｄ）；３）严重发作：在过去１年中至少１次住院、入住ＩＣＵ或机械通气；
４）气流受限：适当停用支气管舒张剂后，ＦＥＶｌ占预计值％＜８０％（同时ＦＥＶ，／ＦＶＣ降低至＜正常值下限）。得到控制的哮喘在上述大剂量ＩＣＳ或全身激素（或联合生物制剂）减量时恶化。
注：ＧＩＮＡ：全球哮喘创议；ＩＣＳ：吸入激素；ＬＡＢＡ：长效１３２受体激动剂；ＡＣＱ：哮喘控制问卷；ＡＣＴ：哮喘控制测试
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－０９３９．２０１４．１０．０１２
作者单位：１００７３０首都医科大学附属北京同仁医院呼吸科，Ｅｍａｉｌ：ｓｕｎｙ＠ｃｃｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
万方数据
主堡缝堕塑唑咝苤壹！Ｑ！垒生！Ｑ旦箜！！鲞筮！Ｑ塑堡！也』！！！！望堕！Ｐ亟堕！：Ｑ！丛塑！！！垒：ｙ！！：！！：盟！：！Ｑ・７４９・
素（ＩＣＳ）联合长效Ｂ：一受体激动剂（ＬＡＢＡ）、白三烯调节剂、茶碱和（或）长期全身激素作为基本治疗。对于成人患者，大剂量ＩＣＳ是指：丙酸倍氯米松≥１０００斗ｇ（干粉吸入剂或氟氯化碳定量吸人剂）或５００Ｉｘｇ（氢氟烷烃定量吸入剂）、布地耐德／＞８００斗ｇ、环索耐德Ｉ＞３２０斗ｇ、氟替卡松Ｉ＞５００斗ｇ、糠酸莫米松１＞８００ｔｘｇ、曲安奈德１＞２
０００ｔｘｇ。
３．确定重度哮喘是否得到控制：未控制哮喘的判断标准见表１，４项中符合１项即可诊断。没有满足未控制哮喘标准的患者，如果在激素减量时哮喘恶化，也符合重度哮喘的定义。符合这一定义，预示着患者具有高度的未来风险，包括来自疾病本身的风险（发作和肺功能丧失）以及药物不良反应的风险。
二、表型（流行病学、发病机制、病理生物学、结构和生理学）
越来越多的研究证据表明，重度哮喘不是一种单一的疾病，其在临床表现、生理学特征和结局等方面具有复杂的多样性。哮喘表型概念的提出是为了更好地体现和了解这种异质性。表型（分型）将生物学和临床特征加以整合，包括分子、细胞、形态和功能的特征，以及以患者为中心的特征，其目标是改善治疗措施。这些重度哮喘表型最终能否用于临床，将由其治疗结果来确定（见评估一节）。该指南用较大的篇幅对重度哮喘的表型进行了详尽叙述，包括表型与聚类、自然史和危险因素、遗传学和表观遗传学、炎症和适应性免疫、呼吸道感染、先天免疫通路的活化、结构异常及生理学等诸多内容。限于篇幅所限，在此不详细介绍。
三、评估
这一部分的要点是难控制性（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ・ｔｏ—ｃｏｎｔｒ０１）哮喘的评估，内容包括：（１）确定“难治性哮喘”患者确实患有哮喘的有关评估；（２）对混杂因素和合并症的合理评估；（３）初步确定可能对优化治疗有用的表型。
１．明确患有哮喘（第１步）：对于哮喘的诊断，主诊医师应持一定的怀疑态度，并进一步明确病史和检查结果是否真的符合哮喘。据报道，非哮喘性疾病误诊为未控制性哮喘高达１２％一３０％。评估应从细致的病史采集开始，重点是哮喘症状，包括呼吸困难（及其与运动的关系）、咳嗽、喘息、胸闷和夜间憋醒。此外，应了解疾病发作的触发因素，以及可能影响病情的环境或职业因素。与肥胖相关的症状有时可被误以为是哮喘所致，尤其是急诊。在儿童和成人，可能误诊为哮喘或与哮喘相关的疾病见表２。由于确认可逆性气流受限是哮喘诊断的一部分，在肺功能检查时应同时记录使用支气管舒张剂前后的吸气和呼气环。为了更好地评价可逆性，有时需要停药。完整的肺功能测试包括弥散功能和支气管激发试验，可根据患者具体情况来进行，特别在病史、体格检查和肺量计结果不一致时，应提高对其他诊断的警惕性。
问题（１）：对于具有重度哮喘症状的患者，如果没有已知的特殊检查指征［根据病史、症状和（或）其他检查结果］，应常规进行胸部高分辨率ＣＴ（ＨＲＣＴ）吗？
万方数据
表２可表现为“哮喘”的疾病
儿童
功能异常性呼吸／声带功能异常支气管炎
反复（微）误吸、反流、吞咽功能异常早产及相关肺疾病囊性纤维化
先天性或获得性免疫缺陷中央气道阻塞／压迫异物
气管支气管软化类癌或其他肿瘤纵隔肿物／肿大淋巴结先天性心脏病间质性肺病结缔组织病成人
功能异常性呼吸困难／声带功能异常慢性阻塞性肺疾病过度通气伴惊恐发作闭塞性支气管炎充血性心力衰竭
药物不良反应（例如血管紧张素转化酶抑制剂）支气管扩张／囊性纤维化超敏性肺炎
高嗜酸粒细胞综合征肺栓塞
疱疹病毒性气管支气管炎
支气管内病变／异物（例如淀粉样变、类癌、气管缩窄）变应性支气管肺曲霉病（ＡＢＰＡ）获得性气管支气管软化
变应性血管炎与肉芽肿病（Ｃｈｕｒｇ－Ｓｔｒａｕｓｓ综合征）
推荐意见（１）：在成人和儿童重度哮喘患者，如果根据病史、症状和（或）前期检查结果没有胸部ＨＲＣＴ的特异指征，建议胸部ＨＲＣＴ只在临床表现不典型的情况下进行。
专家组认为，这一推荐意见突出了发现其他诊断和合并症的重要性，而避免胸部ＨＲＣＴ的潜在并发症和高额费用则是一个次要问题。重度哮喘的不典型表现包括黏液产生过度、肺功能快速下降、肺一氧化碳弥散量（Ｄ。．ＣＯ）降低等。
２．评估合并症和促成因素（第２步）：难控制性哮喘和重度哮喘常与并存疾病相关（表３）。所有患者都应评估治疗依从性，报道显示，不依从性可高达３２％～５６％。吸人装置使用不当亦属常见。客观证明患者用药的依从性，仍存在一定困难。评估口服药物的依从性，可检测血清泼尼松龙或茶碱水平、观察全身激素的不良反应以及血清皮质醇水平抑制情况。但检测吸人激素依从性的方法，例如测量药物容器的重量、压力触发或电子计数器等，在临床上尚未广泛应用。如果发现依从性差，应让患者对药物做出知情选择，提出个体化干预和管理措施。药物费用可能会对依从性产生较大影响。青少年治疗依从性降低的风险较高，而且危险行为（吸烟、使用非法药品）较为常见，致使儿童哮喘的濒死性发作风险加大。
・７５０・
坚坐筮弦麴竖咝苤壹！！！！生！！旦筮！！鲞箜！Ｑ翅堡！也』！！！！堡垦！！Ｐ堡旦堡：Ｑ！！！！竺！！！堡：ｙ！！：！！：盟！：！！
表３重度哮喘的合并症和促成因素
鼻－鼻窦炎／（成人）鼻息肉
心理因素：个性特征、症状感知、焦虑及抑郁声带功能异常肥胖
吸烟／吸烟相关疾病
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征高通气综合征
激素影响：月经前期、初潮、停经、甲状腺疾病胃食管反流病（症状性）
药物：阿司匹林、非甾体类抗炎药、Ｂ一肾上腺能阻滞剂及ＡＣＥＩ
注：ＡＣＥＩ：血管紧张素转化酶抑制剂
特应性（ａｔｏｐｙ）和变态反应（ａｌｌｅｒｇｙ）与哮喘相关。然而大多数流行病学研究结果显示，重度哮喘与特应性／变态反应的相关性比轻度哮喘弱，皮试反应阳性的比例比轻度哮喘低。特应性与哮喘严重度的相关性在儿童更强。对于所有患者，明确特异性ＩｇＥ（皮肤挑刺试验或血清检测）和过敏原暴露与症状之间有无关联，可有助于识别促进哮喘症状和发作的因素。
伴发鼻一鼻窦炎的比例可高达７５％～８０％。鼻息肉见于少数成人患者，在哮喘儿童并不常见。
胃食管反流（ＧＯＲ）见于６０％一８０％的患者，临床试验结果显示，抗反流治疗对哮喘控制效果并不明显。尽管鼻窦炎和胃食道反流病（ＧＯＲＤ）治疗对重度哮喘的影响还不清楚，但当这些合并症存在时，应采取相应治疗。ＧＯＲＤ和鼻一鼻窦炎都会加重声带功能异常。此外，ＧＯＲＤ和鼻一鼻窦炎本身引起的症状有时类似哮喘。
肥胖也是与难治性哮喘相关的一个常见合并症。吸烟可使哮喘难以控制。吸烟可改变气道炎症，使其对激素治疗的反应性降低。环境烟草暴露也与不良的哮喘结局相关。测量尿液或唾液中的可替宁（Ｃｏｔｉｎｉｎｅ，尼古丁在体内的代谢产物）可发现被动烟草暴露的证据。
焦虑和抑郁在重度哮喘成人常见，约２５％～４９％，但常存在诊断不足问题，因此推荐进行适当的心理评估和专家转诊。但心理治疗对哮喘结局的益处尚未明确，最近的一项荟萃分析评价了包括不同的放松和行为技术在内的心理干预对成人和儿童哮喘的影响，也没能显示确切的疗效获益。
除了与哮喘相关的合并症外，在长期重度或难控制性哮喘，应对治疗相关的合并症进行评估，尤其是与大剂量吸人和全身激素相关的并发症。
３．识别哮喘表型（第３步）：哮喘，特别是重度哮喘，已被认为是一种异质性疾病，并非对现行的治疗都有相似的反应或具有相同的临床病程。虽然目前还没有被广泛接受的特异性哮喘表型的定义，但识别特定表型的一些特征，将有助于预测不同的自然病史，而且可能会最终促成靶向治疗或其他更有效的治疗方法。目前认为，在进行激素治疗和特异性靶向（例如抗ＩｇＥ、抗ＩＬ－５和抗ＩＬ一１３抗体）治疗时，嗜酸粒细胞炎症、变应，陛／Ｔｈ２型免疫反应以及肥胖，可能是有帮助的特征或表型。
万方数据
通过临床、遗传和统计学研究方法可识别出多种哮喘表型，例如早发型变应性表型、晚发型肥胖表型（主要为女性）、晚发型嗜酸粒细胞表型。哮喘发病年龄（分为儿童或成年）与变应性、肺嗜酸粒细胞和鼻窦疾病的差异存在关联。确定嗜酸粒细胞炎症的水平或Ｔｈ２炎症的水平（或缺乏），对于评估依从性、发作风险、预测激素反应性，或许对于预测靶向治疗（例如抗ＩＬ一５或抗ＩＬ一１３）的反应性，都具有潜在益处。成年发病的肥胖性哮喘表型，与儿童期发病的肥胖性、过敏性哮喘相比，可能对减低体重具有更好的反应性。通过询问起病年龄、评价体重指数、检测肺嗜酸粒细胞水平（通常为诱导痰）、评估变应性、是否伴随Ｔｈ２型炎症标志物升高，均有助于识别上述不同的表型。Ｔｈ２型标志物包括已广泛
使用的ＦｅＮＯ、血清ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ测定（目前只限于研究应用）、血嗜酸粒细胞计数等。
特应性的标志物包括ＦｅＮＯ和血清ＩｇＥ水平升高，提示存在Ｔｈ２型反应驱动的气道炎症，对于儿童重度哮喘具有鉴别价值。除了血嗜酸粒细胞外，生物标志物检测或需要专业设备、培训，或需要特殊的方法，临床应用受到限制；而且这些标志物在识别有临床意义的、能够指导治疗选择的哮喘表型方面的用途，仍需要进一步证实。
四、治疗
关于重度哮喘的处理，ＥＲＳ／ＡＴＳ专家组分别对传统治疗药物和一些最新疗法提出了应用建议和评价，同时还对将来以表型特征为基础的治疗进行了展望。传统的控制药物，如ＬＡＢＡ、白三烯调节剂和茶碱，在重度哮喘的疗效尚缺乏充分的研究证据；其实，重度哮喘的定义中就说明需要这些药物联合使用以维持控制或达到控制，提示上述药物对这类患者的疗效低下。近年来，有关新的分子靶向治疗的临床试验陆续在成人重度哮喘开展，部分药物有明确的临床疗效。
（一）已确立的哮喘药物治疗方法
１．激素低敏感性（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）：重度哮喘的定义中包括激素低敏感性，即在激素治疗下仍未控制，或在激素减量或停药后病情恶化。重度哮喘亦常被称为激素依赖性哮喘、顽固性哮喘或激素不敏感性哮喘。约３０％的成人重度哮喘，除了ＩＣＳ外还需要口服激素以维持一定程度的病情控制。肌肉注射曲安奈德可实现大剂量全身激素治疗，能够进一步改善哮喘控制，减少痰嗜酸粒细胞、提高ＦＥＶ，水平，说明对激素治疗的不敏感是相对的，而不是完全的激素抵抗。
在成人，激素低敏感性主要与不同的合并因素相关，例如肥胖、吸烟、维生素Ｄ水平减低，以及非嗜酸粒细胞性炎症（低Ｔｈ２型炎症）。以Ｔｈ２型细胞因子ＩＬ一５和ＩＬ一１３高表达为特征的嗜酸粒细胞或“高Ｔｈ２型”哮喘表型，通常提示对ＩＣＳ反应良好。在成人哮喘有一种非嗜酸粒细胞表型，针对轻一中度患者的队列研究显示这种亚型对激素的敏感性相对低下。
２０世纪９０年代，有研究观察了几种具有免疫抑制作用的制剂，如甲氨蝶呤（ＭＴＸ）、环孢素Ａ、金盐和静脉ＩｇＧ，在
空堡笙丝塑唑咝苤查！Ｑ！！生！Ｑ旦筮！！鲞筮！Ｑ塑垦！也』！！！！些曼！！Ｅ堕旦亟Ｑ！！！！竺！！！垒：！！！：！！：盟！：！Ｑ・７５１・
减少激素用量方面的疗效。尽管这些制剂可能会改善激素不敏感性，但疗效并不确定，且会带来明显的不良反应。
２．吸入和口服激素疗法：ＩＣＳ的剂量一疗效反应存在个体差异，有一定证据表明进一步加大ＩＣＳ剂量（超过２
０００
“ｇ／ｄ倍氯米松等效剂量）对重度哮喘可能更有效，包括减少全身激素用量。临床上常试用这种超大剂量ＩＣＳ或超细颗粒ＩＣＳ治疗重度哮喘，但支持这种疗法的证据并不多。
由于重度哮喘患者已经使用大剂量ＩＣＳ维持治疗，因此当标准的药物治疗不足时，常加用口服激素作为维持治疗。尽管有建议采用生物标志物指导激素应用，但根据痰嗜酸粒细胞和（或）ＦｅＮＯ水平指导治疗，在重度哮喘仍有争议。
全身激素与骨折和白内障风险增加相关，而大剂量ＩＣＳ与肾上腺抑制风险增加和儿童生长延迟相关。全身激素相关的体重增加可进一步对哮喘控制产生不利影响。因此，长期使用全身激素甚至大剂量ＩＣＳ时，应对体重、血压、血糖、眼和骨密度进行监测；在儿童还应包括生长状况。
３．短效和长效Ｂ－肾上腺素能支气管舒张剂：许多重度哮喘患者尽管接受ＩＣＳ联合短效和（或）长效支气管舒张剂治疗，仍存在持续的慢性气流阻塞。在联合ＬＡＢＡ的基础上逐步增加ＩＣＳ剂量，与单独使用ＩＣＳ相比，能进一步改善病情控制，包括重度哮喘患者。
Ｂ一受体激动剂使用增多可能会导致所谓矛盾性哮喘控制恶化。有关吸入Ｂ一受体激动剂和哮喘病死率相关性的报道，主要限于Ｂ．受体激动剂的使用超出了推荐的剂量范围。
４．缓释茶碱：在中度哮喘患者，ＩＣＳ基础上加用茶碱可改善哮喘控制。在一项关于吸烟的激素低敏感性哮喘患者的探索性研究中，茶碱联合低剂量ＩＣＳ能够改善峰流速和哮喘控制，提示茶碱可能会改善激素低敏感性。但在重度哮喘尚未开展这样的研究。
５．白三烯调节剂：在ＩＣＳ基础上加用孟鲁司特，在预防需全身激素治疗的急性发作或改善中度哮喘的症状方面，其疗效不如ＬＡＢＡ。三项关于成人中度至重度哮喘（未使用ＬＡＢＡ）的研究证实，ＩＣＳ联合白三烯调节剂对肺功能具有一定疗效。其中两项研究纳入的病例是阿司匹林过敏性哮喘，其中３５％的患者使用了全身激素。相反，在一项针对接受ＩＡＢＡ和ＩＣＳ治疗（有的同时口服激素）的成人重度哮喘的研究中，加用孟鲁司特在１４ｄ内未改善临床结局。阿司匹林过敏个体与非阿司匹林过敏者相比，是否对白三烯调节剂的反应性更好，目前尚无研究结论。
６．长效抗胆碱药：在中等至大剂量ＩＣＳ联合（或不联合）ＬＡＢＡ没能控制的中．重度哮喘患者，噻托溴铵能够改善肺功能和症状。在使用大剂量ＩＣＳ和ＬＡＢＡ的患者，加用噻托溴铵还可减少ＳＡＢＡ使用，降低严重发作风险。
（二）针对重度哮喘的特异性治疗方法
ＥＲＳ／ＡＴＳ专家组针对重度哮喘的管理和治疗，提出了７个重要的临床问题，其中２个涉及基于表型的重度哮喘处理，５个涉及治疗方法的选择。
问题（２）：对于重度哮喘患者应该采用痰嗜酸粒细胞计
万方数据
数指导的治疗吗（而不是只由临床标准指导的治疗）？
推荐意见（２）：对于成人重度哮喘，建议采用由临床标准和痰嗜酸粒细胞计数指导的治疗，而不是只由临床标准指导的治疗。对于儿童重度哮喘，建议采用仅由临床标准指导的治疗。
专家组认为，推荐在成人患者采用痰嗜酸粒细胞计数指导治疗，主要考虑到在某些患者通过嗜酸粒细胞计数调整治疗会带来临床获益，可避免不适当的治疗升级。对于儿童患者不推荐采用，主要考虑的是为了避免这种没有标准化、应用尚不广泛的干预措施，其次是结果的不确定性和有限的临床获益。专家组提出，这种方法只能在具有痰嗜酸粒细胞检测技术和经验的专业中心采用。有可能从中获益的是那些能够咯痰、存在嗜酸粒细胞增多、频繁发作的重度哮喘患者。
问题（３）：对于重度哮喘应该采用临床标准联合ＦｅＮＯ指导的治疗吗（而不是仅由临床标准指导的治疗）？
推荐意见（３）：建议临床医生不要采用ＦｅＮＯ指导成人或儿童重度哮喘的治疗。
专家组认为，这一建议主要考虑的是为了避免额外的医疗费用，其次是ＦｅＮＯ监测的获益存在不确定性。
问题（４）：在重度变应性哮喘患者应该使用抗ＩｇＥ单克隆抗体吗？
推荐意见（４）：对于重度变应性哮喘，建议在成人和儿童进行奥玛珠单抗（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）试验性治疗。
专家组认为，这一建议主要考虑到某些重度变应性哮喘患者可从奥玛珠单抗治疗中获益。考虑试用奥玛珠单抗的重度哮喘成人和儿童（年龄Ｉ＞６岁），应具有经证实的ＩｇＥ依赖性变应性哮喘、尽管采用了最佳的药物和非药物治疗以及脱离过敏原后，病情仍未控制，而且血清ＩｇＥ水平在３０—７００ＩＵ／ｍｌ。主治医师应对治疗反应进行全面评估，包括哮喘控制的改善、发作的减少、非计划就诊减少、生活质量改善等。如果在治疗４个月后仍无反应，继续使用将不可能有益。
问题（５）：ＭＴＸ应该用于重度哮喘的治疗吗？
推荐意见（５）：建议临床医生不要在重度哮喘成人或儿童应用ＭＴＸ。
专家组指出，该建议主要考虑的是为了避免ＭＴＸ的不良反应，至于减少全身激素剂量的可能获益则是次要考虑。关于ＭＴＸ的随机临床试验只在成人患者进行过。由于其不良反应和监测需要，建议ＭＴＸ的临床应用只限于专业性中心，而且只用于需每日口服激素治疗的患者。如果决定使用ＭＴＸ，推荐在实施治疗前后进行胸片、全血计数（包括分类和血小板计数）、肝功能、血清肌酐检测及肺功能Ｄ。．ＣＯ测定。
问题（６）：大环内酯类抗生素该用于重度哮喘患者吗？推荐意见（６）：建议医生不要在重度哮喘成人和儿童应用大环内酯类抗生素来治疗哮喘。
专家组指出，该建议考虑的重点是防止大环内酯类抗生素耐药，其次是治疗获益的不确定性。专家组提出，该建议只适用于哮喘本身的治疗，不适用于其他指征，例如应用大环内酯类抗生素治疗支气管炎、鼻窦炎或其他细菌感染。
・７５２・
史堡缱燕塑哩堕盘查！Ｑ！兰生！Ｑ旦筮！！鲞筮！Ｑ塑￡！也』！！！！堡堕！！Ｐ堕旦堡：Ｑ！！尘竺！！！兰：！！！：！！：盟！：！！
问题（７）：抗真菌药应该用于重度哮喘患者吗？
推荐意见（７）：建议抗真菌药用于重度哮喘伴反复发作的变应性支气管肺曲霉病（ＡＢＰＡ）患者。建议不要用抗真菌药治疗不伴有ＡＢＰＡ的重度哮喘患者，无论其是否存在真菌致敏（即皮肤挑刺试验阳性或血清真菌特异性ＩｇＥ阳性）。
专家组指出，推荐在合并ＡＢＰＡ的重度哮喘患者使用抗真菌药，主要是考虑到抗真菌治疗可能会减少急性发作风险和改善症状，至于药物不良反应和相互作用、医疗费用增加，则是次要问题。而推荐不要在不合并ＡＢＰＡ的重度哮喘患者（无论是否致敏）使用抗真菌药，则是强调了避免不良反应、抗真菌药与其他药物相互作用以及增加医疗费用的重要性，其次是临床获益的不确定性。
专家组指出，该建议只适用于哮喘治疗，而不适用于抗真菌治疗的其他指征，例如侵袭性真菌感染的治疗。因为抗真菌治疗有时可出现严重不良反应（例如肝毒性），医师应熟悉这些药物的特性，遵守相关的不良反应监测警示，遵守建议的用药时间限制。
问题（８）：支气管热成形术应该用于重度哮喘患者吗？推荐意见（８）：推荐热成形术只在机构审查委员会批准的独立性系统登记或临床研究中在重度哮喘成人进行。
针对热成形术的推荐意见是该指南中唯一的一个“强推荐”，但证据质量仍属“很低”。该建议的主要考虑是避免不良反应和医疗费用增加，以及尚不清楚哪些患者将从中获益；其次考虑的是症状和生活质量改善的不确定性。
专家组指出，热成形术潜在的获益和伤害都存在较大的可能性，而且这种新的侵袭性干预疗法其长期结局尚属未知。将来需要实施经过特别设计的研究以明确其对客观的主要结局（例如急性加重率）的影响，以及对肺功能的长期效应。该疗法对哪些患者（表型）具有更好的效果，对重度阻塞性哮喘（ＦＥＶ，占预计值％＜６０％）或使用全身激素的患者效果如何，其长期获益和安全性等，都需要研究回答。
（三）以分子为靶点的实验性重度哮喘治疗
慢性重度哮喘具有不同的内在机制，临床表现多样，这提示进行表型分型和个体化治疗可能会改善疾病结局并避免药物不良反应。抗ＩｇＥ治疗开启了重度哮喘的特异性治疗时代，尽管预测哪些个体会对治疗有反应仍存在问题。近期以特异性哮喘炎症通路为靶点的实验性生物学疗法已有阳性结果的报道，并据此确定了一些免疫炎症表型（表４）。尽管抗ＩＬ－５单抗（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）对于未加选择的中度哮喘患者没有益处，但对于持续性痰嗜酸粒细胞增多的重度哮喘患者，２种抗ＩＬ－５单抗（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ和ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）均被证实不但改善症状和肺功能，还减少急性发作和Ｅｌ服激素的使用。另一项研究则发现ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ能减少成人和青少年哮喘患者的急性发作率，但不能改善ＦＥＶ．和生活质量。一种ＩＬ．１３单抗（１ｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）被证实能改善重度哮喘患者的ＦＥＶ．，但没有影响急性发作率和哮喘症状。事后分析发现该抗体在Ｔｈ２炎症水平较高的一组患者（血清ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ升高），则改善使用支气管舒张剂后的ＦＥＶ．。另外两种生物学疗法也显示
万方数据
出一定疗效，但没有针对选择靶点进行特异性的表型分型。一种是酪氨酸激酶抑制剂ｍａｓｔｉｎｉｂ，靶点是干细胞因子和血小板衍生生长因子，研究发现在成人重度哮喘能够减少口服激素剂量，同时改善哮喘控制，但对肺功能无效果。Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ是一种针对活化淋巴细胞ＩＬ一２受体仅链的人源化ＩｇＧ．单抗，在ＩＣＳ未能控制的中～重度哮喘成人，能够改善ＦＥＶ．和哮喘控制。其他正在进行临床试验的分子靶向疗法还有很多（表４），将来有望为改善基于表型的重度哮喘治疗提供更多选择。
表４重度哮喘潜在的表型靶向治疗
参考文献
［１］Ｃｈｕｎｇ
ＫＦ，Ｇｏｄａｒｄ
Ｐ，Ａｄｅｌｒｏｔｈ
Ｅ，ｅｔ
ａ１．Ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ／ｔｈｅｒａｐｙ—
ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｓｔｈｍａ：ｔｈｅｎｅｅｄｆｏｒ
ａｎ
ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄａｐｐｒｏａｃｈ
ｔｏ
ｄｅｆｉｎｅ
ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，
ｅｖａｌｕａｔｅｒｉｓｋ
ｆａｃｔｏｒｓ，
ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄ
ｆｉｎｄ
ｎｏｖｅｌ
ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．ＥＲＳ
Ｔａｓｋ
Ｆｏｒｃｅ
Ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ／Ｔｈｅｒａｐｙ．ＲｅｓｉｓｔａｎｔＡｓｔｈｍａ．ＥｕｒｏｐｅａｎＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＳｏｃｉｅｔｙ
［Ｊ］．Ｅｕｒ
ＲｅｓｐｉｒＪ，１９９９，１３：１１９８－１２０８．［２］Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ
ｏｆ
ｔｈｅＡＴＳｗｏｒｋｓｈｏｐ
ｏｎ
ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｓｔｈｍａ：ｃｕｒｒｅｎｔ
ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ．ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｕｎａｎｓｗｅｒｅｄ
ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．ＡｍｅｒｉｃａｎＴｈｏｒａｃｉｃ
Ｓｏｃｉｅｔｙ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔ
Ｃａｒｅ
Ｍｅｄ，
２０００，１６２：２３４１－２３５１．
［３］孙永昌．关于重度支气管哮喘的概念和病理生理特征［Ｊ］．中
华结核和呼吸杂志，２００３，２６：１７２—１７４．［４］孙永昌．中性粒细胞在重症支气管哮喘患者气道炎症和气道
重塑中的可能作用［Ｊ］．中华结核和呼吸杂志，２００４，２７：８５３—
８５５．
［５］ＣｈｕｎｇＫＦ，Ｗｅｎｚｅｌ
ＳＥ，Ｂｒｏｚｅｋ
ＪＬ，ｅｔａ１．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥＲＳ／ＡＴＳ
ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ
ｏｎ
ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｅｖｅｒｅ
ａｓｔｈｍａ
［Ｊ］．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒ
Ｊ，２０１４，４３：３４３－３７３．
［６］Ｂｒｎｓｓｅｌｌｅ
ＧＧ，ＫｒａｆｔＭ．Ｔｒｕｓｔｗｏｒｔｈｙｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ
ｏｎ
ｓｅｖｅｒｅ
ａｓｔｈｍａ
ｔｈａｎｋｓ
ｔｏ
ｔｈｅＥＲＳ
ａｎｄＡＴＳ［Ｊ］．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，２０１４，４３：３１５—
３】８．
（收稿日期：２０１４－０３－２４）
（本文编辑：吕小东）