神经退行性疾病，包括一系列受害组织或器官的结构或功能逐步恶化的疾病，如帕金森症（PD）、阿尔茨海默症（AD）、传染性海绵状脑病（TSE）、2型糖尿病和额颞叶痴呆（FTD）。
它们是由于特定的神经元群体逐渐缺失而导致的临床症状，是危害人类健康的一类与年龄相关联的重要退行性疾病。退行性疾病通常使患者逐步丧失认知能力、行为能力和日常的生活能力，给患者生理和心理带来极大的痛苦，同时给患者家庭和社会带来重大的负担。目前许多退行性疾病的发病机理尚未研究清楚，大多数疾病目前的治疗方法也是治标不治本，并且疗效还远远不能让人满意，因此阐释这些疾病的致病机理并找到治愈的方法尤其重要。
蛋白质是生命活动的执行者。生物体内纷繁复杂的蛋白质协调作用，共同完成多种生物学功能。人们发现，人类基因只能编码出3万～5万种不同的蛋白质和多肽，但生命体内纷繁复杂的生命过程的调控仅仅靠这样小数目的蛋白质和多肽远不能完成，而蛋白质翻译后修饰 （Post-translational modifications，PTMs）则极大增加了蛋白质的多样性。
蛋白质翻译后修饰主要是指mRNA被翻译成蛋白质后，蛋白质上的某些氨基酸发生了进一步共价修饰。而磷酸化 （phosphorylation）是生物界最普遍、最重要的一种蛋白质翻译后修饰方式。磷酸化通过改变蛋白质的构象、活性及与其他蛋白质之间的相互作用，对信号传导、基因表达、细胞分裂等生物学过程发挥重要的调控功能。蛋白质磷酸化发生异常会导致蛋白质结构和功能的异常变化，与退行性疾病的发生相关。
从分子的角度来看，神经退行性疾病的一个共同特征是蛋白质的错误折叠以及异常聚集形成淀粉样β-折叠丝状结构。虽然人们清楚地认识到蛋白质错误折叠和聚集是神经退行性疾病的病理特征，但蛋白质聚集及神经毒性的确切机制在很大程度上却是未知的。蛋白质聚集可以通过各种细胞事件调节，包括各种不同类型的压力、分子拥挤或局部微环境，如金属离子浓度。
此外，不同的翻译后修饰，如磷酸化、泛素化或类泛素化修饰，能改变蛋白质的构象和生物功能，也能影响蛋白质折叠和聚集，从而在神经退行性疾病中发挥关键作用。蛋白质聚集体是动态结构，允许小的可溶性物质相对容易地分离或附着在较大的蛋白质聚集体上。因此，蛋白质聚集体的溶解度、稳定性和大小是可变的。最初人们认为，大的不溶性蛋白质聚集体具有神经毒性，然而，目前有些研究表明，它们可能具有神经保护作用，而更小、更可溶的低聚物是那些造成神经毒性的物质。这个结论的研究共识还未达成，但无论蛋白质聚集本身是不是具有毒性，为了认识、诊断和治疗神经变性疾病，揭开其相关蛋白质聚集的机制都是必要的。
蛋白的错误折叠和聚集模型
目前已经发现了一些与退行性疾病密切相关的异常磷酸化的蛋白质。例如：
◆（1）阿尔茨海默症中，Tau 蛋白的异常磷酸化导致其聚集形成神经纤维缠结；Tau 蛋白的 O-GlcNAc 修饰与磷酸化互补调节蛋白质功能；Aβ多肽Ser8上的磷酸修饰能减弱胰岛素降解酶和血管紧缩素转化酶对 Aβ 的清除作用。Aβ 是一种由淀粉样前体蛋白（APP）连续水解得到的多肽。
◆（2）帕金森症相关的α-核突触蛋白（α-Synuclein，α-Syn）是一类与退行性疾病相关的重要蛋白质，帕金森症患者脑中沉积的 α-Syn 存在异常磷酸化。
◆（3）亨廷顿症 （HD）则被发现与亨廷顿蛋白（Huntingtin）的异常聚集相关，已发现亨廷顿蛋白Thr3残基能够发生磷酸化，此修饰能增强蛋白质的聚集和神经毒性。
◆（4）肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）与超氧化物歧化酶 1（SOD1）、TAR DNA 结合蛋白 43（TDP-43）等蛋白质的功能异常化相关。SOD1 的 Thr2、Thr58、Ser59位点磷酸化，TDP-43 的Ser409和 Ser410位点磷酸化与家族型肌萎缩性脊髓侧索硬化症发病相关。
虽然人们研究发现蛋白磷酸化与其聚集和毒性有关，但翻译后修饰对疾病过程的明确作用仍然没有定论。例如，蛋白的磷酸化是聚集的起因还是结果，或是磷酸化具有神经毒性作用还是神经保护作用，还没有定论。此外，到目前为止只有少数的磷酸化位点在人体组织中得到了确认，所以可能还有其他与人类病理相关的有待确定的部位。Tau蛋白磷酸化在许多方面调节Tau蛋白的功能，而Tau蛋白的异常磷酸化具有神经毒性。Tau蛋白磷酸化和聚集之间的关系显然是复杂的，有证据表明，Tau蛋白磷酸化之前，阻止磷酸化不能影响它的聚集。
微量金属元素，如铜、铁、锌等，是生物体必需的，与碳、 氢、氧等相比含量稀少的金属元素类型。在生命活动过程中，这些金属元素的离子发挥着重要的作用，它们通常参与组成酶的活性中心，作为酶的辅基或辅因子，或是参与稳定蛋白质的空间构象，或是参与重要生化反应的过程。以锌离子为例，人类基因组上的蛋白，有3%～5%都可以结合锌离子，其中包括许多锌依赖的转录因子和酶等，生物体内的许多酶类，如磷脂酶C、铜/锌超氧化物歧化酶SOD1、碱性磷酸酶等都需要利用锌离子作为其辅基或辅因子。金属离子整合入蛋白或金属化发生在蛋白质翻译后，也可理解为一种特殊的翻译后修饰。
金属离子能够诱导蛋白质的聚集。有证据表明，许多神经退行性疾病相关蛋白，如阿尔茨海默氏症中的Aβ和Tau蛋白能够和金属离子直接作用导致聚集。我们的研究发现，锌离子能通过Tau蛋白上的两个半胱氨酸残基与Tau结合，进而促进Tau蛋白的聚集而产生神经细胞毒性，如果去除Tau蛋白与锌离子的结合能力，或是通过金属离子螯合剂降低动物体内的锌离子水平，则能很好地降低Tau蛋白的毒性和相应的神经退行性病变，且这个过程独立于Tau蛋白的异常磷酸化水平的变化，锌与Tau蛋白直接结合所引起的Tau蛋白聚集及其毒性和异常磷酸化所引起的Tau蛋白的聚集及其毒性是两个独立事件，两者都是Tau蛋白聚集与毒性的重要来源。除能与Tau蛋白直接结合外，锌离子还能通过影响蛋白激酶Erk、p70S6K等和蛋白磷酸酶PP2A的活性而引起Tau蛋白过度磷酸化水平的改变。
近来的研究发现，纤毛的缺陷也和退行性疾病密切相关。纤毛是突出于细胞表面的一种主要由细胞微管组成的结构。运动纤毛的功能显而易见，它参与细胞的运动，如精子的运动；或推动细胞周围液体的流动，如呼吸道上皮细胞纤毛的摆动具有清除呼吸道粘液的作用。而不动纤毛的功能从上世纪末才逐渐开始得到揭示，不动纤毛具有多种受体和离子通道，因此，可以感受外源的刺激，产生信号传导，从而影响细胞的分裂、动物的发育和器官的正常功能。
纤毛的缺陷和多种疾病以及发育异常相关，包括肾囊肿、肥胖、骨骼发育异常、内脏反转、男性不育、视网膜色素退行性疾病等。纤毛几乎存在于人体的每个细胞中，包括大脑细胞。大脑细胞的纤毛可影响神经细胞的分化和命运，细胞的迁移等，从而影响大脑的功能。
人们发现异常的亨廷顿蛋白在大脑纤毛中大量积累，影响了纤毛的形态和信号传导，从而引出一个有趣的问题：亨廷顿疾病是否有可能通过纤毛的功能缺陷而导致疾病的发生呢?有证据表明纤毛和老年痴呆有一定的关联，在一种老年痴呆症小鼠中，发现海马齿状回细胞的纤毛长度变短，推测纤毛形态的改变影响了纤毛的正常功能，从而参与了老年痴呆症的发生过程。视网膜色素变性症也是一种退行性疾病，部分病人的病因是视网膜色素细胞的纤毛的缺陷造成的。由于纤毛的组装和功能与蛋白质的翻译后修饰密切相关，因此，研究纤毛相关的蛋白质翻译后修饰如磷酸化也是非常必要的。
翻译后修饰对蛋白特性有较大的改变，探索不同的翻译后修饰对于了解疾病十分重要。研究神经退行性疾病相关蛋白的翻译后修饰可能会大大影响我们对神经退行性疾病相关的不同蛋白的生物学认识，了解这一过程将有益于新的治疗策略的发展。
致谢： 感谢国家973计划项目“退行性疾病相关重要蛋白质翻译后修饰的化学生物学研究”（项目编号：2013CB910700）子课题“蛋白质翻译后修饰的调控机制”（课题编号：2013CB910703）的支持。
专家简介
罗施中：北京化工大学教授。
周兵：清华大学教授。
潘俊敏：清华大学教授，本课题负责人。
>>>本文为原创，转载请回复。
神经退行性疾病，包括一系列受害组织或器官的结构或功能逐步恶化的疾病，如帕金森症（PD）、阿尔茨海默症（AD）、传染性海绵状脑病（TSE）、2型糖尿病和额颞叶痴呆（FTD）。
它们是由于特定的神经元群体逐渐缺失而导致的临床症状，是危害人类健康的一类与年龄相关联的重要退行性疾病。退行性疾病通常使患者逐步丧失认知能力、行为能力和日常的生活能力，给患者生理和心理带来极大的痛苦，同时给患者家庭和社会带来重大的负担。目前许多退行性疾病的发病机理尚未研究清楚，大多数疾病目前的治疗方法也是治标不治本，并且疗效还远远不能让人满意，因此阐释这些疾病的致病机理并找到治愈的方法尤其重要。
蛋白质是生命活动的执行者。生物体内纷繁复杂的蛋白质协调作用，共同完成多种生物学功能。人们发现，人类基因只能编码出3万～5万种不同的蛋白质和多肽，但生命体内纷繁复杂的生命过程的调控仅仅靠这样小数目的蛋白质和多肽远不能完成，而蛋白质翻译后修饰 （Post-translational modifications，PTMs）则极大增加了蛋白质的多样性。
蛋白质翻译后修饰主要是指mRNA被翻译成蛋白质后，蛋白质上的某些氨基酸发生了进一步共价修饰。而磷酸化 （phosphorylation）是生物界最普遍、最重要的一种蛋白质翻译后修饰方式。磷酸化通过改变蛋白质的构象、活性及与其他蛋白质之间的相互作用，对信号传导、基因表达、细胞分裂等生物学过程发挥重要的调控功能。蛋白质磷酸化发生异常会导致蛋白质结构和功能的异常变化，与退行性疾病的发生相关。
从分子的角度来看，神经退行性疾病的一个共同特征是蛋白质的错误折叠以及异常聚集形成淀粉样β-折叠丝状结构。虽然人们清楚地认识到蛋白质错误折叠和聚集是神经退行性疾病的病理特征，但蛋白质聚集及神经毒性的确切机制在很大程度上却是未知的。蛋白质聚集可以通过各种细胞事件调节，包括各种不同类型的压力、分子拥挤或局部微环境，如金属离子浓度。
此外，不同的翻译后修饰，如磷酸化、泛素化或类泛素化修饰，能改变蛋白质的构象和生物功能，也能影响蛋白质折叠和聚集，从而在神经退行性疾病中发挥关键作用。蛋白质聚集体是动态结构，允许小的可溶性物质相对容易地分离或附着在较大的蛋白质聚集体上。因此，蛋白质聚集体的溶解度、稳定性和大小是可变的。最初人们认为，大的不溶性蛋白质聚集体具有神经毒性，然而，目前有些研究表明，它们可能具有神经保护作用，而更小、更可溶的低聚物是那些造成神经毒性的物质。这个结论的研究共识还未达成，但无论蛋白质聚集本身是不是具有毒性，为了认识、诊断和治疗神经变性疾病，揭开其相关蛋白质聚集的机制都是必要的。
蛋白的错误折叠和聚集模型
目前已经发现了一些与退行性疾病密切相关的异常磷酸化的蛋白质。例如：
◆（1）阿尔茨海默症中，Tau 蛋白的异常磷酸化导致其聚集形成神经纤维缠结；Tau 蛋白的 O-GlcNAc 修饰与磷酸化互补调节蛋白质功能；Aβ多肽Ser8上的磷酸修饰能减弱胰岛素降解酶和血管紧缩素转化酶对 Aβ 的清除作用。Aβ 是一种由淀粉样前体蛋白（APP）连续水解得到的多肽。
◆（2）帕金森症相关的α-核突触蛋白（α-Synuclein，α-Syn）是一类与退行性疾病相关的重要蛋白质，帕金森症患者脑中沉积的 α-Syn 存在异常磷酸化。
◆（3）亨廷顿症 （HD）则被发现与亨廷顿蛋白（Huntingtin）的异常聚集相关，已发现亨廷顿蛋白Thr3残基能够发生磷酸化，此修饰能增强蛋白质的聚集和神经毒性。
◆（4）肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）与超氧化物歧化酶 1（SOD1）、TAR DNA 结合蛋白 43（TDP-43）等蛋白质的功能异常化相关。SOD1 的 Thr2、Thr58、Ser59位点磷酸化，TDP-43 的Ser409和 Ser410位点磷酸化与家族型肌萎缩性脊髓侧索硬化症发病相关。
虽然人们研究发现蛋白磷酸化与其聚集和毒性有关，但翻译后修饰对疾病过程的明确作用仍然没有定论。例如，蛋白的磷酸化是聚集的起因还是结果，或是磷酸化具有神经毒性作用还是神经保护作用，还没有定论。此外，到目前为止只有少数的磷酸化位点在人体组织中得到了确认，所以可能还有其他与人类病理相关的有待确定的部位。Tau蛋白磷酸化在许多方面调节Tau蛋白的功能，而Tau蛋白的异常磷酸化具有神经毒性。Tau蛋白磷酸化和聚集之间的关系显然是复杂的，有证据表明，Tau蛋白磷酸化之前，阻止磷酸化不能影响它的聚集。
微量金属元素，如铜、铁、锌等，是生物体必需的，与碳、 氢、氧等相比含量稀少的金属元素类型。在生命活动过程中，这些金属元素的离子发挥着重要的作用，它们通常参与组成酶的活性中心，作为酶的辅基或辅因子，或是参与稳定蛋白质的空间构象，或是参与重要生化反应的过程。以锌离子为例，人类基因组上的蛋白，有3%～5%都可以结合锌离子，其中包括许多锌依赖的转录因子和酶等，生物体内的许多酶类，如磷脂酶C、铜/锌超氧化物歧化酶SOD1、碱性磷酸酶等都需要利用锌离子作为其辅基或辅因子。金属离子整合入蛋白或金属化发生在蛋白质翻译后，也可理解为一种特殊的翻译后修饰。
金属离子能够诱导蛋白质的聚集。有证据表明，许多神经退行性疾病相关蛋白，如阿尔茨海默氏症中的Aβ和Tau蛋白能够和金属离子直接作用导致聚集。我们的研究发现，锌离子能通过Tau蛋白上的两个半胱氨酸残基与Tau结合，进而促进Tau蛋白的聚集而产生神经细胞毒性，如果去除Tau蛋白与锌离子的结合能力，或是通过金属离子螯合剂降低动物体内的锌离子水平，则能很好地降低Tau蛋白的毒性和相应的神经退行性病变，且这个过程独立于Tau蛋白的异常磷酸化水平的变化，锌与Tau蛋白直接结合所引起的Tau蛋白聚集及其毒性和异常磷酸化所引起的Tau蛋白的聚集及其毒性是两个独立事件，两者都是Tau蛋白聚集与毒性的重要来源。除能与Tau蛋白直接结合外，锌离子还能通过影响蛋白激酶Erk、p70S6K等和蛋白磷酸酶PP2A的活性而引起Tau蛋白过度磷酸化水平的改变。
近来的研究发现，纤毛的缺陷也和退行性疾病密切相关。纤毛是突出于细胞表面的一种主要由细胞微管组成的结构。运动纤毛的功能显而易见，它参与细胞的运动，如精子的运动；或推动细胞周围液体的流动，如呼吸道上皮细胞纤毛的摆动具有清除呼吸道粘液的作用。而不动纤毛的功能从上世纪末才逐渐开始得到揭示，不动纤毛具有多种受体和离子通道，因此，可以感受外源的刺激，产生信号传导，从而影响细胞的分裂、动物的发育和器官的正常功能。
纤毛的缺陷和多种疾病以及发育异常相关，包括肾囊肿、肥胖、骨骼发育异常、内脏反转、男性不育、视网膜色素退行性疾病等。纤毛几乎存在于人体的每个细胞中，包括大脑细胞。大脑细胞的纤毛可影响神经细胞的分化和命运，细胞的迁移等，从而影响大脑的功能。
人们发现异常的亨廷顿蛋白在大脑纤毛中大量积累，影响了纤毛的形态和信号传导，从而引出一个有趣的问题：亨廷顿疾病是否有可能通过纤毛的功能缺陷而导致疾病的发生呢?有证据表明纤毛和老年痴呆有一定的关联，在一种老年痴呆症小鼠中，发现海马齿状回细胞的纤毛长度变短，推测纤毛形态的改变影响了纤毛的正常功能，从而参与了老年痴呆症的发生过程。视网膜色素变性症也是一种退行性疾病，部分病人的病因是视网膜色素细胞的纤毛的缺陷造成的。由于纤毛的组装和功能与蛋白质的翻译后修饰密切相关，因此，研究纤毛相关的蛋白质翻译后修饰如磷酸化也是非常必要的。
翻译后修饰对蛋白特性有较大的改变，探索不同的翻译后修饰对于了解疾病十分重要。研究神经退行性疾病相关蛋白的翻译后修饰可能会大大影响我们对神经退行性疾病相关的不同蛋白的生物学认识，了解这一过程将有益于新的治疗策略的发展。
致谢： 感谢国家973计划项目“退行性疾病相关重要蛋白质翻译后修饰的化学生物学研究”（项目编号：2013CB910700）子课题“蛋白质翻译后修饰的调控机制”（课题编号：2013CB910703）的支持。
专家简介
罗施中：北京化工大学教授。
周兵：清华大学教授。
潘俊敏：清华大学教授，本课题负责人。
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