・综 述・
雄激素与原发性骨质疏松相互关系的研究综述
李异龙, 林燕萍
(福建中医学院骨伤系, 福建福州350108)
关键词:雄激素; 原发性骨质疏松
中图分类号:R274 文献标识码:A 文章编号:100425627(2006) 0120064203
1 雄激素与老年男性骨质疏松
男性和女性不一样, 生殖功能不发生突然的内分泌变化, 而是呈渐进性衰退, 但是男性睾酮(T ) 水平随增龄而下降却已无疑议[1]。近年来, 越来越多年男性, , , 浓度与尺桡骨中下1/3骨矿含量明显相关, 骨量的沉积和丢失与血清T 有同步的过程[2]。Kenny [3]等通过对65岁以上合并低T 水平的男子骨密度、生化指标及骨质疏松危险因子的调查发现, 其中52%的被调查者骨密度水平低于年轻人水平, 骨折危险度增加。J acqueline [4]等通过对437名老年男性居民的调查发现增龄性血清游离T 水平下降与腰椎和股骨颈骨密度水平下降明显相关。Morote [5]等和Deng [6]等发现前列腺癌患者经去雄激素治疗后有82%的患者出现骨量减少或骨质疏松。多位学者研究认为在老年男性中, 雄激素水平的下降伴随着骨质疏松的风险增高[7,8]。
动物实验亦提示雄激素与骨密度关系密切。Erben [9]等的实验证实老龄鼠随增龄骨密度下降, 主要表现为骨小梁的丢失, 去势后骨小梁丢失更加明显, 生化检查及形态计量学观察说明这一动物模型中骨丢失伴随着骨的高转换。梁晓萍[10]等发现去睾丸大鼠股骨颈骨密度及游离T 均明显低于同龄对照组。由于性激素水平下降, 骨分解代谢增高, 骨合成代谢降低, 处于负平衡状况, 致骨密度降低。2 雄激素与绝经后骨质疏松
Longcope [11]等发现女性体内雄激素水平在绝经前数年就开始下降。多位学者发现在妇女体内, 伴随着绝经, 肾上腺雄激素尤其是脱氢表雄酮硫酸
酯(D H EA 2S ) 水平将下降70%[12,13]。因此, 妇女在Tok [D H EA 2S 水平, 他们推。Ryoichi [15]等也发现了这现象, 他们在培养的人原代细胞中发现10-9～10-7M 水平的糖皮质激素可以提高P450芳香酶基因的表达,1,252(O H ) 2D 3没有此作用, 但可以增强或维持糖皮质激素诱导的这种表达, 而P450A ROM 基因上没有与1,252(O H ) 2D 3对应的效应片段。他们由此推测肾上腺雄激素, 如脱氢表雄酮(D H EA ) 对维持60～70岁的绝经后妇女的骨密度有重要作用。但是, 雄激素在多大程度上影响了绝经后妇女的骨密度或骨折的风险, 还有待今后进一步研究。3 雄激素对骨组织的调控途径
雄激素对骨代谢的调控机制仍不甚明了, 一直以来有2种意见, 一种意见认为雄激素通过雄激素受体直接作用于骨组织; 另一种意见认为雄激素仅是在芳香酶的作用下转化为雌激素而发挥生物学活性的。Vanderschueren [16]等发现, 雄激素可以直接通过雄激素受体(AR ) 调节作用于松质骨。Kawano [17]等用基因重组的办法使雄性大鼠的雄激素受体失活, 进而导致大鼠的骨丢失, 对8周龄的实验鼠的骨形态分析表明:骨丢失增加, 皮质骨变薄, 骨小梁数目减少, 伴随着骨转换和骨吸收的增强, 但骨外形并没有改变。Vandenp ut [18]研究发现雄激素治疗能够保护敲除雌激素受体α基因的去睾小鼠的骨量丢失。Schubert [19]发现T 能提高男性原发性性腺功能减退患者的骨密度。所有这些均证实了雄激素对骨骼影响的独立性, 雄激素可以促进成骨细胞分化。Chen [20]等通过体外实验
收稿日期:2005205207
) , 男,2003级骨伤专业硕士研究生, 主要从事骨质疏松症的基础与临床研究。作者简介:李异龙(1975—
证实T 可以通过AR 抑制大鼠破骨细胞的分化, 增加骨细胞和成骨样细胞中骨保护素(OP G ) mRNA 的表达。胰岛素样生长因子2I (IGF 2I ) 是长骨生长的一个必须因子, IGF 2I 在干骺端刺激软骨细胞的增殖和分泌, 在皮质及松质骨的形成中刺激成骨细胞的增殖、分化及Ⅰ型胶原的合成, 激活碱性磷酸酶的活性, 刺激骨钙素的产生, 抑制与成骨细胞有关的胶原障碍, 并促进肾脏产生1,252(O H ) 2D 3。近年研究表明雄激素对成骨细胞的增殖作用可能是通过上调胰岛素样生长因子受体而实现的。Di 2ana [21]等观察到在老年男性居民中, 骨密度的下降
性大鼠时发现, 在出生后第9周即出现骨吸收增加, 松质骨明显减少, 雌二醇补充治疗可完全改变上述过程, 未补充雌激素的雄性大鼠则在第32周表现出骨量的严重丢失及松质骨和皮质骨的大量减少。有学者报道雌激素受体α基因敲除及芳香化酶基因敲除的雄性小鼠均出现骨量减少[29,30]。Wu [31]用异黄酮对去睾小鼠模型进行干预, 发现异黄酮和E 2一样可以阻止模型鼠的骨量丢失。等报道了1例雌激素抵抗的28岁男性,
曾经有青春期发育延迟, 随后却迅速生长, 身高达204cm , 睾丸发育正常。检查发现该病人雌激素αSmit h
[32]
伴随着T 和IGF 2I 的下降, 他们推测增龄性的骨密度下降与T 和IGF 2I 水平下降有关。G ori [22]等发现雄激素可以在mRNA 水平上增加IGF 2I 的表
达。雄激素可以抑制骨的吸收。T , 。[23]过体外培养人对雄激素的响应性, 发现骨吸收能力与雄激素水平呈负相关, 并呈剂量依赖型, 并且经雄激素处理的
β分泌的增多。雄激素可鸟类破骨细胞伴随T GF 2
以通过雄激素特异性受体作用于骨髓基质细胞或成骨细胞, 抑制其促进破骨细胞分化的局部细胞因子的释放。而雄激素的缺乏则导致大鼠尿吡啶啉及脱氧吡啶啉分泌增加, 骨转换增加, 并破坏骨吸收与骨形成之间的动态平衡。白细胞介素26(IL 26) 不仅具有致炎抗炎的作用, 还能刺激破骨细胞活性, 调节骨质吸收。Hof bauer [24,25]等发现, 二氢睾酮(D H T ) 在mRNA 水平可抑制成骨细胞IL 26表达约70%～80%, T 可抑制成骨细胞IL 26表达约57%～62%, 而肾上腺来源的D H EA 则无此作用, 据此推测雄激素是通过抑制成骨细胞分泌IL 26来抑制骨吸收的。雄激素能增加骨骼肌的力量。Ra 2mamani [26]等对3～4月龄的Wistar 大鼠进行研
究, 发现雄激素促进骨骼肌糖原生成增加的同时抑制糖原分解。雄激素还可促进肠钙吸收和肾小管钙的重吸收, 用人工合成的雄激素类似物司坦唑(stanozol ) 治疗绝经后骨质疏松8～32个月, 尿钙排泄下降约32%[27]。4 雄激素与芳香酶
雄激素可以在P450芳香酶的作用下转化为雌激素, 即作为一种雌激素前体发挥生物学作用。芳香酶的活性已在男女骨组织及成骨样细胞中得到证实, 雄激素通过芳香化酶转换为雌激素的观点由来已久[28]。Miyaura [29]等观察芳香化酶缺乏的雄
受体基因突变, 血清学检查T , 雌激素、卵() ) 升高; 血骨钙。, 骨形态学检查, 骨量稀少, 骨密度降低, 同睾丸切除的男性表现一致。而对男转女的变性人研究发现, 只要补充雌激素, 就可以维持正常的骨量[33]。对成年雄性大鼠使用芳香化酶抑制剂4个月后观察发现, 尽管体内具有正常的雄激素水平, 松质骨骨量仍然明显减少, 并可形成与雄性大鼠睾丸切除后相同的骨质疏松[34]。进一步研究表明, 使用芳香化酶抑制剂的雄性大鼠, 血清IGF 2I 水平明显降低, 而切除睾丸的大鼠却无类似发现[35]。Ana [36]通过对324名平均年龄49岁的健康男性的研究发现,A R 水平的差异与骨密度无明显关系, 而C YP19水平与椎体和股骨颈骨密度的高低则显著相关。Meier [37]研究发现在增龄所致的雄激素部分缺乏的老年男性中, 给予重组人体绒毛膜促性腺激素(r HC G ) 可使成骨细胞胶原的合成与E 2水平的增高等比例增加, 而D H T 水平的改变不影响骨转换的水平, 且骨吸收的水平也不随D H T 或r HCG 的改变而改变。以上这些证据均表明, 雄激素在体内是通过芳香酶的作用下转化为雌激素而发挥生物学作用的。
综上所述, 研究表明雄激素是在芳香酶的作用下转化为雌激素而发挥生物学作用的, 然而有不少研究表明雄激素对骨代谢的调节有多种途径, 可能是:①直接与雄激素受体结合, 如T 和二氢睾酮。
α②在52还原酶作用下变成二氢睾酮后与A R 结合, 芳香化转变成雌激素, 然后与雌激素受体结合。但是这些途径的具体作用机理还有待进一步揭示。
参考文献:
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动物实验亦提示雄激素与骨密度关系密切。Erben [9]等的实验证实老龄鼠随增龄骨密度下降, 主要表现为骨小梁的丢失, 去势后骨小梁丢失更加明显, 生化检查及形态计量学观察说明这一动物模型中骨丢失伴随着骨的高转换。梁晓萍[10]等发现去睾丸大鼠股骨颈骨密度及游离T 均明显低于同龄对照组。由于性激素水平下降, 骨分解代谢增高, 骨合成代谢降低, 处于负平衡状况, 致骨密度降低。2 雄激素与绝经后骨质疏松
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酯(D H EA 2S ) 水平将下降70%[12,13]。因此, 妇女在Tok [D H EA 2S 水平, 他们推。Ryoichi [15]等也发现了这现象, 他们在培养的人原代细胞中发现10-9～10-7M 水平的糖皮质激素可以提高P450芳香酶基因的表达,1,252(O H ) 2D 3没有此作用, 但可以增强或维持糖皮质激素诱导的这种表达, 而P450A ROM 基因上没有与1,252(O H ) 2D 3对应的效应片段。他们由此推测肾上腺雄激素, 如脱氢表雄酮(D H EA ) 对维持60～70岁的绝经后妇女的骨密度有重要作用。但是, 雄激素在多大程度上影响了绝经后妇女的骨密度或骨折的风险, 还有待今后进一步研究。3 雄激素对骨组织的调控途径
雄激素对骨代谢的调控机制仍不甚明了, 一直以来有2种意见, 一种意见认为雄激素通过雄激素受体直接作用于骨组织; 另一种意见认为雄激素仅是在芳香酶的作用下转化为雌激素而发挥生物学活性的。Vanderschueren [16]等发现, 雄激素可以直接通过雄激素受体(AR ) 调节作用于松质骨。Kawano [17]等用基因重组的办法使雄性大鼠的雄激素受体失活, 进而导致大鼠的骨丢失, 对8周龄的实验鼠的骨形态分析表明:骨丢失增加, 皮质骨变薄, 骨小梁数目减少, 伴随着骨转换和骨吸收的增强, 但骨外形并没有改变。Vandenp ut [18]研究发现雄激素治疗能够保护敲除雌激素受体α基因的去睾小鼠的骨量丢失。Schubert [19]发现T 能提高男性原发性性腺功能减退患者的骨密度。所有这些均证实了雄激素对骨骼影响的独立性, 雄激素可以促进成骨细胞分化。Chen [20]等通过体外实验
收稿日期:2005205207
) , 男,2003级骨伤专业硕士研究生, 主要从事骨质疏松症的基础与临床研究。作者简介:李异龙(1975—
证实T 可以通过AR 抑制大鼠破骨细胞的分化, 增加骨细胞和成骨样细胞中骨保护素(OP G ) mRNA 的表达。胰岛素样生长因子2I (IGF 2I ) 是长骨生长的一个必须因子, IGF 2I 在干骺端刺激软骨细胞的增殖和分泌, 在皮质及松质骨的形成中刺激成骨细胞的增殖、分化及Ⅰ型胶原的合成, 激活碱性磷酸酶的活性, 刺激骨钙素的产生, 抑制与成骨细胞有关的胶原障碍, 并促进肾脏产生1,252(O H ) 2D 3。近年研究表明雄激素对成骨细胞的增殖作用可能是通过上调胰岛素样生长因子受体而实现的。Di 2ana [21]等观察到在老年男性居民中, 骨密度的下降
性大鼠时发现, 在出生后第9周即出现骨吸收增加, 松质骨明显减少, 雌二醇补充治疗可完全改变上述过程, 未补充雌激素的雄性大鼠则在第32周表现出骨量的严重丢失及松质骨和皮质骨的大量减少。有学者报道雌激素受体α基因敲除及芳香化酶基因敲除的雄性小鼠均出现骨量减少[29,30]。Wu [31]用异黄酮对去睾小鼠模型进行干预, 发现异黄酮和E 2一样可以阻止模型鼠的骨量丢失。等报道了1例雌激素抵抗的28岁男性,
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伴随着T 和IGF 2I 的下降, 他们推测增龄性的骨密度下降与T 和IGF 2I 水平下降有关。G ori [22]等发现雄激素可以在mRNA 水平上增加IGF 2I 的表
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以通过雄激素特异性受体作用于骨髓基质细胞或成骨细胞, 抑制其促进破骨细胞分化的局部细胞因子的释放。而雄激素的缺乏则导致大鼠尿吡啶啉及脱氧吡啶啉分泌增加, 骨转换增加, 并破坏骨吸收与骨形成之间的动态平衡。白细胞介素26(IL 26) 不仅具有致炎抗炎的作用, 还能刺激破骨细胞活性, 调节骨质吸收。Hof bauer [24,25]等发现, 二氢睾酮(D H T ) 在mRNA 水平可抑制成骨细胞IL 26表达约70%～80%, T 可抑制成骨细胞IL 26表达约57%～62%, 而肾上腺来源的D H EA 则无此作用, 据此推测雄激素是通过抑制成骨细胞分泌IL 26来抑制骨吸收的。雄激素能增加骨骼肌的力量。Ra 2mamani [26]等对3～4月龄的Wistar 大鼠进行研
究, 发现雄激素促进骨骼肌糖原生成增加的同时抑制糖原分解。雄激素还可促进肠钙吸收和肾小管钙的重吸收, 用人工合成的雄激素类似物司坦唑(stanozol ) 治疗绝经后骨质疏松8～32个月, 尿钙排泄下降约32%[27]。4 雄激素与芳香酶
雄激素可以在P450芳香酶的作用下转化为雌激素, 即作为一种雌激素前体发挥生物学作用。芳香酶的活性已在男女骨组织及成骨样细胞中得到证实, 雄激素通过芳香化酶转换为雌激素的观点由来已久[28]。Miyaura [29]等观察芳香化酶缺乏的雄
受体基因突变, 血清学检查T , 雌激素、卵() ) 升高; 血骨钙。, 骨形态学检查, 骨量稀少, 骨密度降低, 同睾丸切除的男性表现一致。而对男转女的变性人研究发现, 只要补充雌激素, 就可以维持正常的骨量[33]。对成年雄性大鼠使用芳香化酶抑制剂4个月后观察发现, 尽管体内具有正常的雄激素水平, 松质骨骨量仍然明显减少, 并可形成与雄性大鼠睾丸切除后相同的骨质疏松[34]。进一步研究表明, 使用芳香化酶抑制剂的雄性大鼠, 血清IGF 2I 水平明显降低, 而切除睾丸的大鼠却无类似发现[35]。Ana [36]通过对324名平均年龄49岁的健康男性的研究发现,A R 水平的差异与骨密度无明显关系, 而C YP19水平与椎体和股骨颈骨密度的高低则显著相关。Meier [37]研究发现在增龄所致的雄激素部分缺乏的老年男性中, 给予重组人体绒毛膜促性腺激素(r HC G ) 可使成骨细胞胶原的合成与E 2水平的增高等比例增加, 而D H T 水平的改变不影响骨转换的水平, 且骨吸收的水平也不随D H T 或r HCG 的改变而改变。以上这些证据均表明, 雄激素在体内是通过芳香酶的作用下转化为雌激素而发挥生物学作用的。
综上所述, 研究表明雄激素是在芳香酶的作用下转化为雌激素而发挥生物学作用的, 然而有不少研究表明雄激素对骨代谢的调节有多种途径, 可能是:①直接与雄激素受体结合, 如T 和二氢睾酮。
α②在52还原酶作用下变成二氢睾酮后与A R 结合, 芳香化转变成雌激素, 然后与雌激素受体结合。但是这些途径的具体作用机理还有待进一步揭示。
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