第３７卷第６期２００９年１２月
广州医学院学报
ＡＣＡＤＥＭＩＣＪＯＵＲＮＡＬＯＦＧＵＡＮＧＺＨＯＵＭＥＤＩＣＡＬＣＯＬＬＥＧＥ
Ｖ０１．３７Ｎｏ．６ＤｅＣ．２００９
・综述・
睫状神经营养因子研究进展
唐梅周
雪郑翔何武林
（四川大学华西组织与胚胎教研室，四川成都６１００４１）
关键词ＣＮＴＦ；ＣＮＴＦＲ；神经损伤修复
中图分类号：Ｒ３２９．２＋６文献标识码：Ａ文章编号：１００８．１８３６（２００９）０６－００７５－０４
睫状神经营养因子（ｃｉｌｉａｒｙ
ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ，
ＣＮＴＦ）自７０年代发现以来备受重视，最早由
Ｈｅｌｆａｎｄ等在１９７６年发现，１９８４年Ｂａｒｂｉｎ等从鸡睫状神经元提取获得，并于１９８９年获得ＣＮＴＦ
ｃＤＮＡ，
是一种在体外能促进鸡胚睫状神经元存活的蛋白质，属白细胞介素２６（ｉｎｔｅｒ—ｌｅｕｋｉｎ２６，ＩＬ２６）细胞因
子家族成员。ＣＮＴＦ具有多种功能，能促进多种神经细胞的存活，是第１个被发现的能维持在体和离体脊髓运动神经元的存活及突起生长的神经营养因子。ＣＮＴＦ可诱导多种神经细胞分化，减少神经细胞凋亡和促进轴突再生。近年发现，ＣＮＴＦ能够保
护因视网膜和视神经损伤而导致的变性神经元，
ＣＮＴＦ受体的位置和作用机制与瘦素的作用机制相似。本文对ＣＮＴＦ的研究进展作一综述。
１
１．１
图１睫状神经营养分子结构（ｎ螺旋束）
Ｆｉｇ．１
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｆａｃｔｏｒ
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｃｉｌｉａｒｙｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ
ＣＮＴＦ及其受体
ＣＮＴＦ和ＣＮＴＦＲ的分子结构
１．１．２
ｆａｌｐｈａｈｅｌｉｘｂｕｎｄｌｅｓ）
ＣＮＴＦＲ
ＣＮＴＦＲ分子质量５２×１０３（５２工
１。１．１人类ＣＮＴＦ（ｈＣＮＴＦ）ｈＣＮＴＦ分子质量为（２０～２４）×１０３（２０～２４ｋＤ），为酸性蛋白质，仅在
团ｋＤ），是由三个亚基（ＣＮＴＦＲ—Ｏｔ、ＬＩＦＲ一１３和
ｇｐｌ３０）构成的复合体，其中ＣＮＴＦＲ—Ｏｔ为ＣＮＴＦ结合蛋白，ｇｐｌ３０为ＩＬ－６的信号传递亚基，ＬＩＦＲ—Ｂ为白血病抑制因子受体，若将ＣＮＴＦ作用于缺乏ＬＩＦＲ一１３
而含有ｇｐｌ３０及ＣＮＴＦＲ．仅的细胞，这时细胞虽然可
第１７位有一个Ｃｙｓ，分子内无二硫键，也无Ｎ．糖基化位点和信号及肽，属于细胞内蛋白质而，非分泌蛋白质，由Ａ、Ｂ、ｃ、Ｄ四个反向平行的仪一螺旋束组成（图１）。其Ｃ端形成松散的转角和无规则卷曲，Ｂ
螺旋结构后段和ｃ螺旋结构可能形成蛋白质的疏水核心。
以开始信号的传递，但不能诱导酪氨酸磷酸化，说明
ＬＩＦＲ．Ｂ是其中一个亚基，用同样的方法证明了受体
亦含有ｇｐｌ３０。目前大多研究人员认为…，在ＣＮＴＦ发挥作用的经典信号传导途径中，ＣＮＴＦ与其受体仪亚基结合后再与细胞膜上亚基ｇｐｌ３０和ＬＩＦＲｌ３聚合形成受体复合物，激活膜内侧的ＪＡＫＴＹＫ激酶，从而使许多信号蛋白发生酪氨酸磷酸化，包括磷脂酶Ｃｒ（ＰＬＣｒ）、酪氨酸蛋白磷酸脂酶ＩＤ（ＰＤＰＩＤ）等，导
７５
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８－１８３６．２００９．０６．０２３作者简介：唐梅（１９８６，８一），女，本科。研究方向：神经系统的损伤与修复。
万方数据
广州医学院学报（ＪＧＺＭＣ）２００９，３７（６）
致ＳＴＡＴ３，ＳＴＡＴＳ８９９被激活，使丝苏氨酸磷酸化为
９０
ｋＤ形式，最后都移位至核内与ＤＮＡＳＴＡＴｇｌ结
合序列区结合，进一步调控细胞核内基因转录和蛋白合成旧１。与神经生长因子（ｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，
ＮＧＦ）受体不同的是ＣＮＴＦＲ缺少跨膜区，它是通过
糖基磷酸酰肌醇键（ｇｌｙｃｏｓｙｌ
ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ，ＧＰＩ
键）固定于膜上，这与ＩＬ受体家族相似，且ＧＰＩ可以被存在于细胞膜上的磷脂酶裂解，提示ＣＮＴＦＲ一仅不仅可以作为膜表面受体，而且可以被释放，以可溶形式存在。
１．２ＣＮＴＦ和ＣＮＴＦＲ的分布
１．２．１
ＣＮＴＦ的分布在中枢神经系统，ＣＮＴＦ浓
度低于周围神经系统中的浓度，其阳性细胞主要分布在大脑皮质、嗅球、小脑皮质下区，在视神经和嗅神经中ＣＮＴＦｍＲＮＡ的浓度较高，此外ＣＮＴＦ的合成量在脑损伤后迅速上升，可能是中枢神经系统的一个损伤修复因子。
在周围神经系统，ＣＮＴＦ主要分布在髓鞘／雪旺细胞。其浓度大约是５ｎｍｏＬ／ｋｇ，是ＮＧＦ的１００倍。ＣＮＴＦ的合成直接或间接接受来自轴突的信号调控。在出生前和新生鼠检测不到ＣＮＴＦｍＲＮＡ的存在，但在出生后第２周坐骨神经中的ＣＮＴＦ
ｍＲＮＡ
和蛋白质急剧增加。
１．２．２
ＣＮＴＦＲ的分布
睫状神经营养因子受体（ｃｉｌｉａｒｙ
ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＮＴＦＲ）在中枢
神经系统以小脑ＣＮＴＦＲ．仅ｍＲＮＡ水平最高，其他依次为后脑、中脑、丘脑、下丘脑、纹状体、海马、皮质和嗅球，且脑脊液中也存在可溶性ＣＮＴＦＲ－ｏ【。
在周围神经系统的交感神经节、副交感神经节中均存在ＣＮＴＦＲ。
在外周组织中以骨骼肌ＣＮＴＦＲ．ｄｍＲＮＡ水平最高，其次为皮肤、肺、肠、肾、肝、脾和胸腺。
２
ＣＮＴＦ生物活性
２．１营养神经元
ＣＮＴＦ的营养作用突出表现在对中枢和周围运动神经元的营养。神经损伤后见到雪旺细胞ＣＮＴＦ呈高水平表达，神经轴突逆转运ＣＮＴＦ增加，提示ＣＮＴＦ参与神经损伤后的修复、再生，损伤后ＣＮＴＦ反应性增高是细胞的保护性反应。此外，ＣＮＴＦ还影响交感神经元增殖、分化。周围神经系统的交感神经节、副交感神经节、感觉神经节均有ＣＮＴＦＲ一仪表达，因此被认为是ＣＮＴＦ的靶组织。新生大鼠脊
７６
万方数据
髓运动神经元胞体对轴突损伤反应敏感，容易导致胞体变性、死亡，但生后３周这种易感性明显减弱，可能与此时雪旺细胞ＣＮＴＦｍＲＮＡ和蛋白质水平较高有关。Ｓｌｅｅｍａｎ等旧１发现具有失活ＣＮＴＦ基因纯合子小鼠早期发育正常，只是到了成年之后方表现出运动神经元的大量丧失，导致肌肉的萎缩，提示ＣＮＴＦ不是神经元早期发育所必需的。利用同源重组技术修饰ＣＮＴＦ基因使其失活，也可导致动物先天性运动神经元变性、死亡Ｍｏ。
２．２影响非神经组织
ＣＮＴＦ属于细胞因子大家族的成员，它对非神经组织生理、病理过程也具有调节作用。体外实验证实，ＣＮＴＦ能够微弱抑制外周血单核细胞产生ＩＬ．８和前列腺素Ｅ２，当加入ＣＮＴＦＲ一仪后ＣＮＴＦ的这种抑制作用大大加强∞ｊ。另外，ＣＮＴＦ能抑制胚胎多能干细胞的分化ＭＪ，也可诱导肝细胞表达急性反应
蛋白‘７｜。
目前所知神经营养因子与神经元的关系并非一一对应，一种神经营养因子可作用多种神经元，一种神经元接受多种营养因子的营养、调节，而且神经营养因子之间存在协同作用。培养的运动神经元基质中加人脑衍生神经营养因子（ｂｒａｉｎ—ｄｅｒｉｖｅｄ
ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ
ｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ）或ＣＮＴＦ均能使胞内乙
酰胆碱转移酶（ｃｈｏｌｉｎｅａｃｅｔｙｌ
ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＣＨＡＴ）水
平升高，联合应用作用更加明显。进一步研究发现单独使用ＢＤＮＦ或ＣＮＴＦ均不能阻止Ｗｏｂｂｌｅｒ突变鼠神经肌肉进行性退化，但两种因子联合应用却能阻止其发病旧Ｊ。近年来越来越多的研究表明，ＣＮＴＦ与ＮＧＦ之间也存在一定的协同作用，如ＣＮＴＦ与ＮＧＦ均可促进培养细胞的ＣＨＡＴ活性，ＣＮＴＦ还可创建的新型神经再生小室探讨ＮＧＦ与ＣＮＴＦ促进周围神经再生的协同作用，研究结果观察到此协同明显优于单独用药侧，再生神经纤维粗细均匀，有髓与无髓的比例适宜，且排列也趋于合理。此外，通过对再生神经的轴浆运输功能的研究观察到联合用药明ＮＧＦ与ＣＮＴＦ对促进周围神经的组织形态和功能的恢复均具有较为明显的协同作用。
总之无论对中枢还是对外周神经，ＣＮＴＦ与２．３营养的协同作用
增强ＮＧＦ促进ＰＣＩ２成活效应旧Ｊ。李强¨叫等利用作用表现为联合用药侧再生神经纤维的组织形态学侧的再生神经轴浆运输功能明显强于其对照侧。说ＮＧＦ之间均存在协同作用。１１Ｉ。
第６期唐梅，等．睫状神经营养因子研究进展
２．４对肌肉的作用
有人认为ＣＮＴＦ是一种神经源性的肌肉营养因
子，这种神经和肌肉双重效应极有可能在运动神经元疾病、肌肉退行性病变和神经肌肉损伤的治疗上
发挥重大作用。最近研究表明ＣＮＴＦ对肌肉起直接
营养作用，它不仅维持正常骨骼肌的形态和功能，而且能增加肌纤维数目、减少骨骼肌由于去神经支配、
衰老和长期无负荷造成的肌萎缩、肌肉力量下降和肌肉性质的变化。邓小华¨２ｏ等对ＣＮＴＦ去神经引起的肌肉萎缩的治疗作用做了研究，结果表明：坐骨
神经离断后２０ｄ，损伤侧后肢严重残疾，腓肠肌收缩
性能显著下降，肌肉湿重和蛋白含量明显丢失，肌纤维横截面积也比正常侧大大缩小，外源给予ＣＮＴＦ可以显著改善这种去神经所致的骨骼肌萎缩和功能
障碍。
３研究进展
３．１
ＣＮＴＦ成为减肥药研究的重要靶点之一ＣＮＴＦ类似物可以模仿瘦素在下丘脑的效应，
成为减肥药研究的重要靶点之一。正在开发的这类药物如美国Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ公司的Ａｘｏｋｉｎｅ。该药为
ＣＮＴＦ经基因工程改造后制成，在瘦素抵抗的动物
模型中，显示出快速降低体质量的作用。但一项关键性临床试验结果显示，有２／３的受试者对该药产生耐药性。毕华、袁力勇等人最近的研究表明其能够使实验小鼠的体重降低，脂肪指数下降，具有良好
的减肥作用。因此，其在神经肌肉系统和肥胖及其
相关疾病的治疗中具有重要意义，具有广阔的临床应用价值。
３．２
ＣＮＴＦ在视神经损伤修复中的作用
陈鲤敏等¨副研究了ＣＮＴＦ在视神经损伤和再
生中的作用。周围神经移植联合球内注射腺相关病毒载体介导的ＣＮＴＦ能显著增强成年大鼠损伤的视神经再生，并促进视网膜神经节细胞（ｒｅｔｎａｌ
ｇａｎｇｌｉｏｎ
ｃｅｌｌｓ，ＲＧＣｓ）轴突跨过视神经断面生长，甚
至越过视交叉。因视神经作为中枢神经系统的一部
分，其损伤后再生的研究受到广泛重视。周洪伟１１４１等在探讨ＣＮＴＦ对纯化培养ＲＧＣｓ突起再生的影响中表明ＣＮＴＦ能够明显促进体外培养的ＲＧＣｓ的突起再生，其浓度和突起率存在量效关系，在一定浓度范围内，高浓度ＣＮＴＦ可较早促进突起再生。虽然目前的研究已经证实视神经损伤后具有再生能力，
但其确切的机制仍不明确。ＣＮＴＦ作为一种肯定有
万方数据
效促进神经再生的营养因子，阐明其在中枢神经再
生中的作用为治疗视神经损伤、青光眼、视神经炎等
引起的视神经损害等疾病具有积极的意义。
３．３
ＣＮＴＦ对面神经再生的影响
针对面神经组成的多元化和以运动神经纤维为主的特点，应用ＣＮＴＦ促进面神经再生应当具有很大的临床价值，然而目前这方面的研究还很少见。
佟仲伟¨５。等研究了在面神经损伤的局部应用外源
性ＣＮＴＦ来探讨ＣＮＴＦ对损伤后面神经再生的影响。在实验中，实验兔的面神经组成与人相似，均含
运动、副交感等多种纤维，并且运动纤维为面神经的
主要成份，故选用ＣＮＴＦ这一主要支持运动神经元的存活、促进运动神经纤维再生的神经营养因子来改善损伤面神经的修复过程。结果表明，ＣＮＴＦ能加速损伤面神经再生。ＴｈｃｅｎｅｎＬｌ刮认为ＣＮＴＦ能减少新生鼠面神经切断后运动神经元死亡，促进成年
鼠运动神经纤维在终板区发芽，维持运动神经元的
功能；许家军等人Ⅲｏ发现，ＣＮＴＦ能明显促进周围神经运动轴突再生，但促进感觉轴突再生的作用则不
明显；同时神经损伤后，远侧段神经ＣＮＴＦ明显减
少，补充外源性ＣＮＴＦ，正好满足再生轴突的需求，
因而促进神经再生。最后结果证实，局部应用外
源性ＣＮＴＦ可促进损伤面神经再生，临床上可广泛
应用。
３．４
ＣＮＴＦ的医用研究
随着研究不断深入，已逐步认识到ＣＮＴＦ的医用价值，并已开始应用于临床。ＣＮＴＦ目前主要应用于治疗运动神经元疾病如肌萎缩侧索硬化
（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ
Ｌａｔｅｒａｌ
Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＬＳ）。动物实验研
究显示，ＣＮＴＦ有良好的促运动神经元生长作用，对外伤后运动神经元胞体的变性、死亡显示出明显的用；Ｓｅｎｄｔｎｅｒ－ｌ引发现，ＣＮＴＦ能够提高纯合子ｐｍｎＰｌ：，ｍｌｌ小鼠面神经运动神经核神经元数量和膈神经的神经轴突数量。但临床应用的效果却并不令人满意，一组临床研究显示，７３０例ＡＬＳ病人分３组
分别给予ＣＮＴＦ
３０
Ｉｘｇ／ｋｇ、１５
Ｉｘｇ／ｋｇ及安慰剂。每
周３次皮下注射，治疗９个月，结果显示：死亡率、并发症和肌肉挛缩在治疗组与对照组无明显差异【１９］。另一研究发现，５７０例ＡＬＳ病人经０．５、２、５¨ｇ／（ｋｇ・ｄ）ｒｈＣＮＴＦ治疗６个月后，不但病情无明显好转且不良反应明显，咳嗽、体重下降、死亡率增高，并由此导致治疗终止。为了解决上述问题，有人将一微
囊（内装有能分泌ＣＮＴＦ的活细胞、其膜为半透膜）
７７
广州医学院学报（ＪＧＺＭＣ）２００９，３７（６）
植入病变局部，可提高局部ＣＮＴＦ浓度，降低血药浓度、减轻副作用。４展望
近年来对神经营养因子的研究已广泛开展，然而ＣＮＴＦ的作用机理至今未明。但是毫无疑问，研究ＣＮＴＦ促进神经再生的作用，对提高神经的再生速度和再生质量具有重要的理论意义和临床价值。动物实验结果大大丰富了对ＣＮＴＦ作用的认识，也为其用于治疗神经损伤描绘出可喜的前景，同时也表明ＣＮＴＦ作为药物治疗神经损伤，促进神经再生和功能恢复是有希望的。有学者发现外周神经损伤时，肌肉组织ＣＮＴＦ受体的表达增加数十倍，可溶性的ＣＮＴＦＲ一仅和ＣＮＴＦ形成复合物大大增多，从而利于组织修复。ＣＮＴＦ对面神经损伤后修复的作用研究还很少，也成为今后研究的方向。
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ｎｏｔ
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７８
万方数据
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［１９］ＡＬＳ
ＣＮＴＦ
ＴｒｅａｔｍｅｎｔＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．Ａ
ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ
Ｐｌａｃｅｂｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｌｉｎｉｃａｌ
ｔｒｉａｌ
ｏｆ
ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ
ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎ
ｃｉｌｉａｒｙｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ（ｒｈＣＮＴＦ）
ｉｎａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９６，４６：
１２４４．１２４９．
（收稿日期：２００９．０９．０１）
（本文编辑：关键）
［７ｊ［８］Ｗｏｎｇ
第３７卷第６期２００９年１２月
广州医学院学报
ＡＣＡＤＥＭＩＣＪＯＵＲＮＡＬＯＦＧＵＡＮＧＺＨＯＵＭＥＤＩＣＡＬＣＯＬＬＥＧＥ
Ｖ０１．３７Ｎｏ．６ＤｅＣ．２００９
・综述・
睫状神经营养因子研究进展
唐梅周
雪郑翔何武林
（四川大学华西组织与胚胎教研室，四川成都６１００４１）
关键词ＣＮＴＦ；ＣＮＴＦＲ；神经损伤修复
中图分类号：Ｒ３２９．２＋６文献标识码：Ａ文章编号：１００８．１８３６（２００９）０６－００７５－０４
睫状神经营养因子（ｃｉｌｉａｒｙ
ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ，
ＣＮＴＦ）自７０年代发现以来备受重视，最早由
Ｈｅｌｆａｎｄ等在１９７６年发现，１９８４年Ｂａｒｂｉｎ等从鸡睫状神经元提取获得，并于１９８９年获得ＣＮＴＦ
ｃＤＮＡ，
是一种在体外能促进鸡胚睫状神经元存活的蛋白质，属白细胞介素２６（ｉｎｔｅｒ—ｌｅｕｋｉｎ２６，ＩＬ２６）细胞因
子家族成员。ＣＮＴＦ具有多种功能，能促进多种神经细胞的存活，是第１个被发现的能维持在体和离体脊髓运动神经元的存活及突起生长的神经营养因子。ＣＮＴＦ可诱导多种神经细胞分化，减少神经细胞凋亡和促进轴突再生。近年发现，ＣＮＴＦ能够保
护因视网膜和视神经损伤而导致的变性神经元，
ＣＮＴＦ受体的位置和作用机制与瘦素的作用机制相似。本文对ＣＮＴＦ的研究进展作一综述。
１
１．１
图１睫状神经营养分子结构（ｎ螺旋束）
Ｆｉｇ．１
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｆａｃｔｏｒ
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｃｉｌｉａｒｙｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ
ＣＮＴＦ及其受体
ＣＮＴＦ和ＣＮＴＦＲ的分子结构
１．１．２
ｆａｌｐｈａｈｅｌｉｘｂｕｎｄｌｅｓ）
ＣＮＴＦＲ
ＣＮＴＦＲ分子质量５２×１０３（５２工
１。１．１人类ＣＮＴＦ（ｈＣＮＴＦ）ｈＣＮＴＦ分子质量为（２０～２４）×１０３（２０～２４ｋＤ），为酸性蛋白质，仅在
团ｋＤ），是由三个亚基（ＣＮＴＦＲ—Ｏｔ、ＬＩＦＲ一１３和
ｇｐｌ３０）构成的复合体，其中ＣＮＴＦＲ—Ｏｔ为ＣＮＴＦ结合蛋白，ｇｐｌ３０为ＩＬ－６的信号传递亚基，ＬＩＦＲ—Ｂ为白血病抑制因子受体，若将ＣＮＴＦ作用于缺乏ＬＩＦＲ一１３
而含有ｇｐｌ３０及ＣＮＴＦＲ．仅的细胞，这时细胞虽然可
第１７位有一个Ｃｙｓ，分子内无二硫键，也无Ｎ．糖基化位点和信号及肽，属于细胞内蛋白质而，非分泌蛋白质，由Ａ、Ｂ、ｃ、Ｄ四个反向平行的仪一螺旋束组成（图１）。其Ｃ端形成松散的转角和无规则卷曲，Ｂ
螺旋结构后段和ｃ螺旋结构可能形成蛋白质的疏水核心。
以开始信号的传递，但不能诱导酪氨酸磷酸化，说明
ＬＩＦＲ．Ｂ是其中一个亚基，用同样的方法证明了受体
亦含有ｇｐｌ３０。目前大多研究人员认为…，在ＣＮＴＦ发挥作用的经典信号传导途径中，ＣＮＴＦ与其受体仪亚基结合后再与细胞膜上亚基ｇｐｌ３０和ＬＩＦＲｌ３聚合形成受体复合物，激活膜内侧的ＪＡＫＴＹＫ激酶，从而使许多信号蛋白发生酪氨酸磷酸化，包括磷脂酶Ｃｒ（ＰＬＣｒ）、酪氨酸蛋白磷酸脂酶ＩＤ（ＰＤＰＩＤ）等，导
７５
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８－１８３６．２００９．０６．０２３作者简介：唐梅（１９８６，８一），女，本科。研究方向：神经系统的损伤与修复。
万方数据
广州医学院学报（ＪＧＺＭＣ）２００９，３７（６）
致ＳＴＡＴ３，ＳＴＡＴＳ８９９被激活，使丝苏氨酸磷酸化为
９０
ｋＤ形式，最后都移位至核内与ＤＮＡＳＴＡＴｇｌ结
合序列区结合，进一步调控细胞核内基因转录和蛋白合成旧１。与神经生长因子（ｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，
ＮＧＦ）受体不同的是ＣＮＴＦＲ缺少跨膜区，它是通过
糖基磷酸酰肌醇键（ｇｌｙｃｏｓｙｌ
ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ，ＧＰＩ
键）固定于膜上，这与ＩＬ受体家族相似，且ＧＰＩ可以被存在于细胞膜上的磷脂酶裂解，提示ＣＮＴＦＲ一仅不仅可以作为膜表面受体，而且可以被释放，以可溶形式存在。
１．２ＣＮＴＦ和ＣＮＴＦＲ的分布
１．２．１
ＣＮＴＦ的分布在中枢神经系统，ＣＮＴＦ浓
度低于周围神经系统中的浓度，其阳性细胞主要分布在大脑皮质、嗅球、小脑皮质下区，在视神经和嗅神经中ＣＮＴＦｍＲＮＡ的浓度较高，此外ＣＮＴＦ的合成量在脑损伤后迅速上升，可能是中枢神经系统的一个损伤修复因子。
在周围神经系统，ＣＮＴＦ主要分布在髓鞘／雪旺细胞。其浓度大约是５ｎｍｏＬ／ｋｇ，是ＮＧＦ的１００倍。ＣＮＴＦ的合成直接或间接接受来自轴突的信号调控。在出生前和新生鼠检测不到ＣＮＴＦｍＲＮＡ的存在，但在出生后第２周坐骨神经中的ＣＮＴＦ
ｍＲＮＡ
和蛋白质急剧增加。
１．２．２
ＣＮＴＦＲ的分布
睫状神经营养因子受体（ｃｉｌｉａｒｙ
ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＮＴＦＲ）在中枢
神经系统以小脑ＣＮＴＦＲ．仅ｍＲＮＡ水平最高，其他依次为后脑、中脑、丘脑、下丘脑、纹状体、海马、皮质和嗅球，且脑脊液中也存在可溶性ＣＮＴＦＲ－ｏ【。
在周围神经系统的交感神经节、副交感神经节中均存在ＣＮＴＦＲ。
在外周组织中以骨骼肌ＣＮＴＦＲ．ｄｍＲＮＡ水平最高，其次为皮肤、肺、肠、肾、肝、脾和胸腺。
２
ＣＮＴＦ生物活性
２．１营养神经元
ＣＮＴＦ的营养作用突出表现在对中枢和周围运动神经元的营养。神经损伤后见到雪旺细胞ＣＮＴＦ呈高水平表达，神经轴突逆转运ＣＮＴＦ增加，提示ＣＮＴＦ参与神经损伤后的修复、再生，损伤后ＣＮＴＦ反应性增高是细胞的保护性反应。此外，ＣＮＴＦ还影响交感神经元增殖、分化。周围神经系统的交感神经节、副交感神经节、感觉神经节均有ＣＮＴＦＲ一仪表达，因此被认为是ＣＮＴＦ的靶组织。新生大鼠脊
７６
万方数据
髓运动神经元胞体对轴突损伤反应敏感，容易导致胞体变性、死亡，但生后３周这种易感性明显减弱，可能与此时雪旺细胞ＣＮＴＦｍＲＮＡ和蛋白质水平较高有关。Ｓｌｅｅｍａｎ等旧１发现具有失活ＣＮＴＦ基因纯合子小鼠早期发育正常，只是到了成年之后方表现出运动神经元的大量丧失，导致肌肉的萎缩，提示ＣＮＴＦ不是神经元早期发育所必需的。利用同源重组技术修饰ＣＮＴＦ基因使其失活，也可导致动物先天性运动神经元变性、死亡Ｍｏ。
２．２影响非神经组织
ＣＮＴＦ属于细胞因子大家族的成员，它对非神经组织生理、病理过程也具有调节作用。体外实验证实，ＣＮＴＦ能够微弱抑制外周血单核细胞产生ＩＬ．８和前列腺素Ｅ２，当加入ＣＮＴＦＲ一仪后ＣＮＴＦ的这种抑制作用大大加强∞ｊ。另外，ＣＮＴＦ能抑制胚胎多能干细胞的分化ＭＪ，也可诱导肝细胞表达急性反应
蛋白‘７｜。
目前所知神经营养因子与神经元的关系并非一一对应，一种神经营养因子可作用多种神经元，一种神经元接受多种营养因子的营养、调节，而且神经营养因子之间存在协同作用。培养的运动神经元基质中加人脑衍生神经营养因子（ｂｒａｉｎ—ｄｅｒｉｖｅｄ
ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ
ｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ）或ＣＮＴＦ均能使胞内乙
酰胆碱转移酶（ｃｈｏｌｉｎｅａｃｅｔｙｌ
ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＣＨＡＴ）水
平升高，联合应用作用更加明显。进一步研究发现单独使用ＢＤＮＦ或ＣＮＴＦ均不能阻止Ｗｏｂｂｌｅｒ突变鼠神经肌肉进行性退化，但两种因子联合应用却能阻止其发病旧Ｊ。近年来越来越多的研究表明，ＣＮＴＦ与ＮＧＦ之间也存在一定的协同作用，如ＣＮＴＦ与ＮＧＦ均可促进培养细胞的ＣＨＡＴ活性，ＣＮＴＦ还可创建的新型神经再生小室探讨ＮＧＦ与ＣＮＴＦ促进周围神经再生的协同作用，研究结果观察到此协同明显优于单独用药侧，再生神经纤维粗细均匀，有髓与无髓的比例适宜，且排列也趋于合理。此外，通过对再生神经的轴浆运输功能的研究观察到联合用药明ＮＧＦ与ＣＮＴＦ对促进周围神经的组织形态和功能的恢复均具有较为明显的协同作用。
总之无论对中枢还是对外周神经，ＣＮＴＦ与２．３营养的协同作用
增强ＮＧＦ促进ＰＣＩ２成活效应旧Ｊ。李强¨叫等利用作用表现为联合用药侧再生神经纤维的组织形态学侧的再生神经轴浆运输功能明显强于其对照侧。说ＮＧＦ之间均存在协同作用。１１Ｉ。
第６期唐梅，等．睫状神经营养因子研究进展
２．４对肌肉的作用
有人认为ＣＮＴＦ是一种神经源性的肌肉营养因
子，这种神经和肌肉双重效应极有可能在运动神经元疾病、肌肉退行性病变和神经肌肉损伤的治疗上
发挥重大作用。最近研究表明ＣＮＴＦ对肌肉起直接
营养作用，它不仅维持正常骨骼肌的形态和功能，而且能增加肌纤维数目、减少骨骼肌由于去神经支配、
衰老和长期无负荷造成的肌萎缩、肌肉力量下降和肌肉性质的变化。邓小华¨２ｏ等对ＣＮＴＦ去神经引起的肌肉萎缩的治疗作用做了研究，结果表明：坐骨
神经离断后２０ｄ，损伤侧后肢严重残疾，腓肠肌收缩
性能显著下降，肌肉湿重和蛋白含量明显丢失，肌纤维横截面积也比正常侧大大缩小，外源给予ＣＮＴＦ可以显著改善这种去神经所致的骨骼肌萎缩和功能
障碍。
３研究进展
３．１
ＣＮＴＦ成为减肥药研究的重要靶点之一ＣＮＴＦ类似物可以模仿瘦素在下丘脑的效应，
成为减肥药研究的重要靶点之一。正在开发的这类药物如美国Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ公司的Ａｘｏｋｉｎｅ。该药为
ＣＮＴＦ经基因工程改造后制成，在瘦素抵抗的动物
模型中，显示出快速降低体质量的作用。但一项关键性临床试验结果显示，有２／３的受试者对该药产生耐药性。毕华、袁力勇等人最近的研究表明其能够使实验小鼠的体重降低，脂肪指数下降，具有良好
的减肥作用。因此，其在神经肌肉系统和肥胖及其
相关疾病的治疗中具有重要意义，具有广阔的临床应用价值。
３．２
ＣＮＴＦ在视神经损伤修复中的作用
陈鲤敏等¨副研究了ＣＮＴＦ在视神经损伤和再
生中的作用。周围神经移植联合球内注射腺相关病毒载体介导的ＣＮＴＦ能显著增强成年大鼠损伤的视神经再生，并促进视网膜神经节细胞（ｒｅｔｎａｌ
ｇａｎｇｌｉｏｎ
ｃｅｌｌｓ，ＲＧＣｓ）轴突跨过视神经断面生长，甚
至越过视交叉。因视神经作为中枢神经系统的一部
分，其损伤后再生的研究受到广泛重视。周洪伟１１４１等在探讨ＣＮＴＦ对纯化培养ＲＧＣｓ突起再生的影响中表明ＣＮＴＦ能够明显促进体外培养的ＲＧＣｓ的突起再生，其浓度和突起率存在量效关系，在一定浓度范围内，高浓度ＣＮＴＦ可较早促进突起再生。虽然目前的研究已经证实视神经损伤后具有再生能力，
但其确切的机制仍不明确。ＣＮＴＦ作为一种肯定有
万方数据
效促进神经再生的营养因子，阐明其在中枢神经再
生中的作用为治疗视神经损伤、青光眼、视神经炎等
引起的视神经损害等疾病具有积极的意义。
３．３
ＣＮＴＦ对面神经再生的影响
针对面神经组成的多元化和以运动神经纤维为主的特点，应用ＣＮＴＦ促进面神经再生应当具有很大的临床价值，然而目前这方面的研究还很少见。
佟仲伟¨５。等研究了在面神经损伤的局部应用外源
性ＣＮＴＦ来探讨ＣＮＴＦ对损伤后面神经再生的影响。在实验中，实验兔的面神经组成与人相似，均含
运动、副交感等多种纤维，并且运动纤维为面神经的
主要成份，故选用ＣＮＴＦ这一主要支持运动神经元的存活、促进运动神经纤维再生的神经营养因子来改善损伤面神经的修复过程。结果表明，ＣＮＴＦ能加速损伤面神经再生。ＴｈｃｅｎｅｎＬｌ刮认为ＣＮＴＦ能减少新生鼠面神经切断后运动神经元死亡，促进成年
鼠运动神经纤维在终板区发芽，维持运动神经元的
功能；许家军等人Ⅲｏ发现，ＣＮＴＦ能明显促进周围神经运动轴突再生，但促进感觉轴突再生的作用则不
明显；同时神经损伤后，远侧段神经ＣＮＴＦ明显减
少，补充外源性ＣＮＴＦ，正好满足再生轴突的需求，
因而促进神经再生。最后结果证实，局部应用外
源性ＣＮＴＦ可促进损伤面神经再生，临床上可广泛
应用。
３．４
ＣＮＴＦ的医用研究
随着研究不断深入，已逐步认识到ＣＮＴＦ的医用价值，并已开始应用于临床。ＣＮＴＦ目前主要应用于治疗运动神经元疾病如肌萎缩侧索硬化
（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ
Ｌａｔｅｒａｌ
Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＬＳ）。动物实验研
究显示，ＣＮＴＦ有良好的促运动神经元生长作用，对外伤后运动神经元胞体的变性、死亡显示出明显的用；Ｓｅｎｄｔｎｅｒ－ｌ引发现，ＣＮＴＦ能够提高纯合子ｐｍｎＰｌ：，ｍｌｌ小鼠面神经运动神经核神经元数量和膈神经的神经轴突数量。但临床应用的效果却并不令人满意，一组临床研究显示，７３０例ＡＬＳ病人分３组
分别给予ＣＮＴＦ
３０
Ｉｘｇ／ｋｇ、１５
Ｉｘｇ／ｋｇ及安慰剂。每
周３次皮下注射，治疗９个月，结果显示：死亡率、并发症和肌肉挛缩在治疗组与对照组无明显差异【１９］。另一研究发现，５７０例ＡＬＳ病人经０．５、２、５¨ｇ／（ｋｇ・ｄ）ｒｈＣＮＴＦ治疗６个月后，不但病情无明显好转且不良反应明显，咳嗽、体重下降、死亡率增高，并由此导致治疗终止。为了解决上述问题，有人将一微
囊（内装有能分泌ＣＮＴＦ的活细胞、其膜为半透膜）
７７
广州医学院学报（ＪＧＺＭＣ）２００９，３７（６）
植入病变局部，可提高局部ＣＮＴＦ浓度，降低血药浓度、减轻副作用。４展望
近年来对神经营养因子的研究已广泛开展，然而ＣＮＴＦ的作用机理至今未明。但是毫无疑问，研究ＣＮＴＦ促进神经再生的作用，对提高神经的再生速度和再生质量具有重要的理论意义和临床价值。动物实验结果大大丰富了对ＣＮＴＦ作用的认识，也为其用于治疗神经损伤描绘出可喜的前景，同时也表明ＣＮＴＦ作为药物治疗神经损伤，促进神经再生和功能恢复是有希望的。有学者发现外周神经损伤时，肌肉组织ＣＮＴＦ受体的表达增加数十倍，可溶性的ＣＮＴＦＲ一仅和ＣＮＴＦ形成复合物大大增多，从而利于组织修复。ＣＮＴＦ对面神经损伤后修复的作用研究还很少，也成为今后研究的方向。
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