2慢性广泛性疼痛的脊髓机制
2.1谷氨酸的释放增加:兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨
酸在脊髓的伤害性刺激传导中起重要作用。慢性广泛性疼痛
时,脊髓背侧角的兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸的释放增
加[8]。酸性盐肌肉注射导致的慢性广泛性疼痛中,重复酸性
盐注射1周后,在脊髓的背侧角,兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬
氨酸的基础浓度升高,表明在脊髓水平有兴奋性神经递质持
续的释放增加,且谷氨酸和天冬氨酸浓度的增加水平与痛觉
过敏和中枢痛觉致敏的水平呈正相关[2]。
重复性酸性盐肌肉注射导致的非炎症性慢性广泛性疼痛
的模型中,阻断脊髓部位的谷氨酸受体,包括N-甲基-D-
天(门)冬氨酸(NMDA)受体和o-氨基羟甲基恶唑丙酸/红
藻氨酸盐受体,能改善痛觉过敏;单纯阻断NMDA受体,还可
以延缓痛觉过敏的发生,这一现象表明谷氨酸的释放增加在
重复性酸性盐注射导致的痛觉过敏中发挥重要作用[9]。纤维
肌痛的患者应用氯胺酮阻断NMDA受体,可缓解高渗盐水肌
肉注射引起的注射部位疼痛和牵涉痛[10]。然而, NMDA受
体兴奋剂右美沙芬不能加剧上述疼痛[11]。因此,除NMDA
受体之外,纤维肌痛可能另有机制。
2.2环磷腺苷(cAMP)通路的激活:脊髓cAMP通路的激
活对伤害性疼痛的上传非常重要。脊髓cAMP通路的激活引
起脊髓水平的机械性痛觉过敏,并加强脊髓丘脑束神经元对
有害的机械性冲动的反应[3]。当小鼠体内缺乏腺苷酸环化酶
1和腺苷酸环化酶8时,痛觉过敏不会发生[12]。阻断腺苷酸
环化酶或蛋白激酶A(PKA),同样能够避免酸性盐肌肉注射
或者辣椒辣素肌肉关节注射导致的机械性痛觉过敏[3,13,14]。
PKA的催化亚基核转移引起cAMP效应元件结合蛋白
(CREB)的丝氨酸133位点磷酸化。重复性酸性盐肌肉注射
后,双侧脊髓背侧角中的CREB和磷酸化CREB增加,阻断
cAMP通路能抑制磷酸化CREB的生成[13]。产生的磷酸化
CREB并非只存在于脊髓,也存在于脊髓丘脑束和其他神经
细胞[14],而且其生成具有时效依赖性,痛觉过敏发生后24小
时内磷酸化CREB增加,1周后磷酸化CREB恢复正常[13]。
而cAMP通路阻滞也具有时效依赖性,于深部痛觉过敏后24
小时内发生,1周后恢复[3,13]。由此,可得出结论:深部组织受
损后,cAMP通路发生时效性激活,从而引发痛觉过敏,此反
应与磷酸化CREB的基因转录激活有关。
其他蛋白激酶参与慢性广泛性疼痛与痛觉过敏也有报
道。PKC通路的激活剂巴豆油酯能够导致痛觉过敏,然而,脊
髓水平的PKC通路阻滞不能抑制重复性酸性盐注射导致的
非炎症性痛觉过敏,这一现象表明:非炎症性疼痛中,蛋白酶C通路的激活不发生在脊髓水平
[15]。
2.3神经胶质细胞的作用:中枢神经系统尤其是脊髓中,
神经胶质细胞对伤害性疼痛的信息处理有关键作用[16]。神
经胶质细胞上有多种神经递质受体,包括谷氨酸受体。在神
经性疾病和炎症引起的疼痛中,中枢神经系统的星形胶质细
胞和小胶质细胞都有被激活[17,18]。然而,重复酸性盐肌肉注
射引起的非炎症性疼痛中,痛觉过敏不能被的神经胶质细胞
代谢抑制剂白介素-1或白介素-10阻断,而且,免疫组化试
验显示:这种非炎症性疼痛中,在脊髓水平没有神经胶质细胞
激活[19]。因此神经胶质细胞在慢性广泛性疼痛中发挥的作
用尚未有定论。
3慢性广泛性疼痛的脊髓上机制:当机体内部的痛觉下
行抑制性通路与痛觉下行易化性通路的作用失去平衡,痛觉
的内部调节系统失控,就可能发生痛觉过敏。有证据显示:继
发性痛觉过敏与痛觉下行抑制性通路改变有关,具体改变的
部位集中在中枢的中缝大核和巨细胞核团[20,21]。非炎性慢性
广泛性疼痛试验中,在双侧中缝大核和巨细胞核团应用麻醉
药罗哌卡因24小时后,能够预防酸性盐注射引起的机械性痛
觉过敏;即使痛觉过敏已经发生,中缝大核和巨细胞核团的罗
哌卡因微注射也能够将其完全阻断。此结果表明:双侧中缝
大核和巨细胞核团对非炎症性慢性广泛性疼痛,尤其机械性
痛觉过敏有至关重要的作用[22]。临床实践也证明:纤维肌痛
患者的痛觉下行抑制性通路受到不同程度的抑制[7]。而痛觉
抑制性通路与痛觉易化性通路如何保持平衡有待进一步研
究。
4慢性广泛性疼痛的外周机制
4.1神经营养因子3的保护作用:神经营养因子家族包
括:神经生长因子,脑源性神经营养因子,神经营养因子3,神
经营养因子4/5。临床证明:纤维肌痛的患者常伴有神经生长
因子的增加[23]。神经生长因子等营养因子发挥作用时,必须
经由酪氨酸激酶受体再与其他受体低度结合,而酪氨酸激酶
的C亚单位与神经营养因子3高度亲和。酸性盐肌肉注射引
起的非炎症性慢性广泛性疼痛模型中,高表达神经营养因子
3的小鼠在重复酸性盐注射后,不产生痛觉过敏,即使普通小
鼠的痛觉过敏诱导过程中,肌肉注射神经营养因子3,也可以
阻止痛觉过敏的发生,但如果痛觉过敏已经发生,注射神经营
养因子3无效。因此神经营养因子3的保护作用发挥于痛觉
过敏的诱导过程中,但对已经发生的痛觉过敏没有保护作用。
而且,神经营养因子3发挥作用只限于肌肉注射,关节内或者
组织注射无效。这一结果说明,神经营养因子3起效必须依
赖肌肉内的酪氨酸激酶C[24]。
4.2 ASIC3通路:哺乳动物神经系统中有4种酸敏感离
子通道ASICl,ASIC2,ASIC3和ASIC4。在慢性广泛性疼痛
模型中, ASIC3与痛觉过敏和深部组织炎症关系密切。
ASIC3基因敲除小鼠试验中,重复性酸性盐注射或肌肉、关节
炎症均不能引起继发性痛觉过敏[25,26,27],而肌肉、关节的炎症
只能引起原发性痛觉过敏[27]。在炎症引起的慢性广泛性疼
痛中,外周肌肉组织的ASIC3再表达会导致ASIC3基因敲除
小鼠重新产生痛觉过敏[26]。ASIC3基因敲除小鼠不能发生
中枢致敏[25]。另有证据表明,关节炎症时,关节中的ASIC3
表达上调[27]。然而,ASICl基因敲除小鼠在试验中未发现如
上结果[25]。综上所述,深部组织损伤后,ASIC3对继发性痛
觉过敏和中枢致敏至关重要。
5总结:慢性广泛性疼痛是长期发作而且难以治愈的,给
患者和社会都带来了沉重的负担。慢性广泛性疼痛的发生与
多种中枢及外周因素的改变有关。中枢水平的改变主要表现
在脊髓上的伤害性感受调控系统失调,包括痛觉下行抑制性
通路失敏与痛觉下行易化性通路兴奋,易化性通路与抑制性
通路的的失衡在脊髓水平上表现为相应的改变,例如环磷
苷通路与谷氨酸的变化,导致中枢致敏与痛觉过敏。外周水
平上,ASIC3的激活是慢性广泛性疼痛发生的必要条件,神经
营养因子3能预防痛觉过敏的发生。随着对慢性广泛性疼痛
机制更深入的了解,将会有更多安全有效的治疗方式来控制
这种难治之症,进一步提高患者的生活质量。
痛觉过敏及其类型
皮肤或周围组织损伤可引起各种感觉敏感性增
强的疼痛称痛觉过敏。初级痛觉过敏产生于受损部
位,二级痛觉过敏产生于邻近未受损部位的组织、皮
肤或远距离及深部组织。通过
进一步研究痛觉过敏的产生机
制表明,初级痛觉过敏主要是由
于外周受损部位神经末梢伤害
性感受器不断受到刺激产生的,
而二级痛觉过敏为神经中枢尤
其是脊髓神经元兴奋性发生的
改变所致。两种痛觉过敏均是
由于化学物质刺激的结果,这些
化学物质由受损组织合成,在受
损部位积聚并释放。它们能刺
激Aδ(传导快痛的有髓纤维)和
C纤维(传导慢痛的无髓纤维)
上的伤害性刺激感受器而产生
痛觉过敏。持续不断的伤害性信息传入可增加中
枢神经元的兴奋性,导致二级痛觉过敏。根据测试
方法及组织对不同刺激的感受,痛觉过敏分为热痛
觉过敏和机械性痛觉过敏。前者指皮肤损伤后产
生持续性疼痛和痛觉过敏,原发性痛觉过敏发生在
组织损伤部位,表现为热刺激的反应增强;后者指
继发性痛觉过敏发生在损伤周围的正常组织,表现
为对机械刺激的反应增强,如轻触刺激诱发疼痛。
在实验室里对热刺激痛觉过敏观测,热板法是研究
动物对伤害性刺激反应的常用方法,但不太适用于
神经损伤后的动物。目前较常用的是Hargreaves发
明的热辐射刺激的方法。采用一定功率的辐射热,
从下向上照射动物脚底,测试回缩潜伏期(热刺激
·30
缩潜伏期),或采用后脚浸泡方法测试一定温度
下后脚回缩潜伏期。也有采用不同温度的热探头
刺激以观测后脚回缩阈值。对机械性痛觉过敏的
观测,一般可应用软毛刷或铅笔头轻触动物的皮毛
以测试动物对轻触觉刺激的反应。目前较常用的
方法是应用系列的Von Frey针丝压迫皮肤以产生
不同程度的压力(几毫克到几百克)。可用这种针
丝按照从小到大的顺序刺激动物脚底记录缩腿的
阈值(机械刺激回缩阈值)或以一定压力的Von
Frey针丝以一定频率的反复刺激测试后腿回缩频
率。动物对这些刺激常表现为缩脚、逃跑、嘶叫或
攻击性行为。
2 EAAs及其受体在痛觉过敏形成中的作用
2.1 EAAs及其分布 谷氨酸和天冬氨酸是哺乳动
物中枢神经系统中最重要的两种内源性EAAs,其中
谷氨酸水平最高,尤其在大脑皮质。脊髓中谷氨酸
水平虽明显低于脑内,但有特异性分布。Jeftinija
等[1]免疫组织化学研究表明,接受伤害性信息传入
的脊髓后角Ⅰ~Ⅲ板层内有大量的EAAs存在,位于
脊髓后根神节中的初级传入纤维胞体内均有EAAs
的分布,背根内的EAAs浓度为腹根的12~19倍。
2.2 EAAs受体 EAAs受体可分为离子型受体和
代谢型受体。前者包括N-甲基-D-天冬氨酸受体
(N-Methyl-D-Aspartate, NMDA)、α氨基羟甲基异唑
丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepro-
pionate,AMPA)和红藻氨酸型受体,这3种受体都属
于配体或化学门控离子通道。NMDA受体激活的一
个重要作用是钙离子内流进入突触后膜,进而引发
细胞内的一系列代谢变化。AMPA受体被激活后,可
使钠离子内流和钾离子外流,对钙离子通透性影响
不大,这一变化与许多兴奋性突触中的快速去极化
作用有关。代谢型受体激活后,可通过G蛋白的介
导激活磷脂酶C;磷脂酶C可水解磷脂酰肌醇,于是
产生二脂酰甘油和三磷酸肌醇;三磷酸肌醇动员内
质网中的钙离子释放,使细胞质内钙离子增多,从而
参与细胞内的信息转导。
2.3 热痛觉过敏及其受体 热痛觉过敏主要是
NMDA受体兴奋产生的。Meller等[2]研究表明,在
EAAs受体激动剂引起的大鼠甩尾热敏实验中,鞘内
应用NMDA受体激动剂能剂量依赖性地缩短大鼠甩
尾实验的潜伏期。激动其他离子型受体AMPA、使君
子氨酸和代谢性谷氨酸受体对大鼠甩尾实验潜伏期
无影响。激动NMDA受体可在最大程度上使热敏刺
激导致大鼠出现甩尾动作的潜伏期缩短30%,且
NMDA激动剂的浓度低到10~15 mol时仍有效。上
述效应可被选择性NMDA受体拮抗剂2-氨基-5-膦酰
基戊酸减弱,但不能被事先给予的AMPA或代谢型
受体拮抗剂所阻断。激动NMDA受体后热痛觉过敏
出现的潜伏期缩短(最短提前1~2 min,动物忍耐时
间缩短5~10 min)。并且在鞘内重复应用激动剂
后,上述现象重复出现。
2.4 机械性痛觉过敏及其受体 机械性痛觉过敏
需要AMPA与代谢型受体的共同激活。使君子氨酸
既可激活AMPA受体,又可激活代谢型受体,可剂量
依赖性地降低大鼠甩尾实验的机械刺激的阈值。鞘
内单独应用AMPA或代谢性谷氨酸受体,不能改变
机械性刺激大鼠抬高脚掌实验的阈值,但AMPA与
代谢性谷氨酸受体以1∶1混合应用可模拟出使君子
氨酸一样的作用。最大可减小机械性刺激阈值的
75%,且联合应用AMPA和代谢性谷氨酸受体的浓
度低于10~12mol时仍有效。Meller等[3]研究表明,
激动使君子氨酸或共同激动AMPA和代谢型受体产
生的机械性痛觉过敏,可被选择性的AMPA受体拮
抗剂二硝基喹酮和代谢型受体拮抗剂2-氨基-3-膦酰
丙酸剂量依赖性地减弱。
Guan等[4]研究表明,炎性痛觉过敏大鼠延髓吻
段腹内侧区的EAAs神经传递是按时间依赖性增加
的。EAAs受体激动剂超过一定剂量痛觉过敏反而
下降。Fujita等[5]研究表明,在疏松结扎大鼠下牙槽
神经的痛觉过敏模型上,三叉神经核尾侧EAAs水平
升高,牙齿触痛敏感性增加。Schmidt等[6]研究表
明,NMDA受体拮抗剂地卓西平马来酸盐可降低痛
觉过敏,但可增加大鼠脑脊液里EAAs的含量,后者
可被鸟嘌呤核苷所反转。Yan等[7]研究表明,维持
脊髓水平的EAAs和抑制性氨基酸的平衡是防止慢
性持续性疼痛的一个新线索。Wong等[8]研究表明,
抑制NMDA受体可抑制EAAs的兴奋作用,降低鞘
内注射百日咳毒素大鼠吗啡诱导的抗伤害作用。
3 PKC在痛觉过敏中的作用
PKC广泛存在于组织细胞,为一单体蛋白多肽
链,以无活性形式存在于细胞质中。目前发现哺乳
类动物至少有7种亚型,在脑及脊髓中以γ亚型最
多。PKC具有同工酶及分布广泛的特性,使不同的
第一信使都可启动该信号转导途径。因此,这条信
号转导途径在各种生命活动中发挥广泛而重要的
作用。
Martin等[9]研究表明,大鼠足底注射弗氏佐剂可
引起脊神经元PKC上调并促进伤害性反应。Wajima
等[10]研究表明,鞘内注射PKC抑制剂双吲哚亚醯
铵,可减少足底注射甲醛溶液引起的搔抓反应。Dina
等[11]研究表明,慢性乙醇饮食喂养大鼠引起的痛觉
过敏可被鞘内注射PKC抑制剂所减弱。Miletic
·31·医学综述2011年1月第17卷第1期MedicalRecapitulate, Jan 2011,Vo.l 17,No. 1 12]研究表明,结扎坐骨神经引起热痛觉过敏PKC
水平明显增高。Li等[13]研究表明,鞘内注射灯盏花
素乙、1-(5-异喹啉磺酰基)-2-甲基哌嗪等PKC抑制
剂可以减弱足底注射蜂毒引起的搔抓反应及对侧热
痛觉过敏。Palecek等[14]研究表明, PKC兴奋剂对酞
酸、佛波醇脂可增强机械性痛觉过敏。鞘内应用神
经节苷脂(一种PKC抑制剂)可降低伤害性痛觉行
为。以上事实表明, PKC参与了痛觉过敏的
形成[15, 16]。
然而,Wu等[17]研究表明,灯盏花素乙可降低鞘
内注射百日咳毒素大鼠吗啡诱导的抗伤害作用及
EAAs的水平。Oe等[18]研究表明,激动慢性疼痛或
痛觉过敏大鼠脊髓里PKC可减弱该动物模型吗啡诱
导的奖赏效应(亦称“正强化效应”,指在反应后出现
的能够增强那一反应的效应)。Sweitzer等[19]研究
表明,PKCε、γ(PKC亚型)的抗伤害作用在大鼠脊髓
里有明显的调节作用,类似疼痛患者停用吗啡后表
现出对刺激敏感性增强或夸大痛觉反应的现象。
Lee等[20]研究表明,选择性地阻断神经末梢代谢性
谷氨酸受体5、PKCε、γ受体,可以为慢性肌肉疼痛如
颞颌关节紊乱症的治疗提供新思路。Chiu等[21]研
究表明,大鼠脊髓在NMDA调控下由可卡因和安非
他明调节转录肽产生的伤害性反应增强是通过PKC
和蛋白激酶A信号通道完成的。
4 NO参与了热痛觉过敏
NO在神经组织中是一种新型的生物信使分子。
近来研究表明,NO在热痛觉过敏中起着关键性的作
用。在甲醛溶液足底注射、外周结扎坐骨神经法所
致的疼痛模型上,经腹腔注射、侧脑室或口服给小鼠
一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)抑制剂
NG-硝基-左旋精氨酸甲酯,均表现出明显而持久的
抗伤害作用。
此外,Lam等[22]研究表明,NO供体亚硝基化合
物鞘内注射后,可明显地缩短结扎坐骨神经后痛觉
过敏产生的时间,此种对热痛觉过敏发展的加速效
应可被血红蛋白完全抑制,但亚甲蓝对这种加速无
影响。这一结果提示,NO也可通过一氧化氮-环磷
酸鸟苷以外的通路来发挥效应。
Chacur等[23]研究表明,在选择切断大鼠坐骨神
经的疼痛模型上,伤害性刺激导致的脊髓内神经元
型一氧化氮合酶( neuronal nitric oxide synthase,
nNOS)增加可使NO在病变的神经末梢内增多。
Chen等[24]研究表明,在弗氏佐剂所致热痛觉过敏的
大鼠上,NOS升高使细胞因子(如肿瘤坏死子α)表
达上调。Hervera等[25]研究表明,末梢应用NO供体
亚硝基化合物可能会在阿片受体激动剂引起的大鼠
慢性疼痛中起到局部抗伤害作用。这为局部抗炎性
疼痛治疗提供了可能性。Kolesnikov等[26]研究表
明,在甲醛溶液致痛的大鼠的脊髓内, nNOS的亚型
(nNOS-2)作用相反,能减轻痛觉。这说明nNOS的
复杂性可能与nNOS的剪接变异体有关。Garrido-
Suárez等[27]研究表明,在角叉菜胶致炎性痛的大鼠
模型上,电刺激所致痛觉过敏可以被左旋精氨酸环
鸟苷酸通路所拮抗。
5 兴奋性氮基酸及其受体与PKC、NO之间的关系
Price等[28]研究表明,NMDA所产生的热痛觉过
敏,可被鞘内注射NG-硝基-左旋精氨酸甲酯所抑制。
鞘内注射左旋精氨酸可产生快速短暂的剂量依赖性
的热痛觉过敏状态,此种热痛觉过敏出现的时程、幅
度都与NMDA所诱发的热痛觉过敏相似。这种现象
提示,NO在NMDA受体活动引起的痛觉过敏过程中
发挥着重要作用。
Dohrn等[29]研究表明,NMDA受体与NOS可共
存于同一神经元。大鼠前脑神经核团中, nNOS神经
元所表达的NMDA受体信使核mRNA要比非nNOS
神经元多。外周神经核团与大鼠三叉神经核团中,
NOS阳性神经元也比非NOS神经元表达的mRNA
要多。原位杂交结合光镜证实NOS可以和NMDA
受体共存于同一神经元中,进一步免疫电镜双标志
法证实NMDA受体与NOS之间的微神经联系,证实
功能型NMDA受体亚型可以和nNOS共存于成年大
鼠视觉皮层的树突和轴突末梢。这些结果为NMDA
受体与NOS乃至NO之间发生相互作用提供了结构
基础。
Collingridge等[30]研究表明,在致痛觉过敏因素
的作用下,NMDA或其他EAAs受体被激活,表达上
调,引起钙离子内流,使细胞内钙离子浓度升高。细
胞内钙升高可激活NOS,使其表达增多,活性增高,
进而使NO的生成增多。NO作为细胞内信使通过环
磷酸鸟苷等途径进一步引起一系列变化而导致痛觉
过敏。同时NO生成也可影响NMDA等EAAs受体
的功能。在培养的大鼠脑神经元中, NO可调节
NMDA受体,激活并引发细胞内钙离子浓度的增加。
至于PKC与NOS之间,郭新华等[31, 32]研究表
明,PKC激动剂佛波醇脂和抑制剂灯盏花素乙分别
能促进或抑制NOS的生成。Jung等[33]研究表明,
NOS抑制剂NG-硝基-左旋精氨酸甲酯、NO敏感的鸟
苷酸环化酶抑制剂1H-[1, 2, 4]二唑[4, 3-a]喹唑
啉-1-酮和PKC抑制剂GF109203X可明显降低甲醛
溶液所致的炎性疼痛。
6 小 结
组织损伤或伤害性刺激可导致持续性疼痛和痛
·32·医学综述2011年1月第17卷第1期MedicalRecapitulate, Jan 2011,Vo.l 17,No. 1 过敏。EAAs的释放和EAAs受体的激活以及与之
相对应的细胞内变化,在痛觉过敏形成中发挥了重
要作用。热痛觉过敏的形成主要是NMDA受体的激
活和PKC、NO、环磷酸鸟苷级联反应的形成;机械性
痛觉过敏的形成主要是AMPA与代谢性受体激活和
随之的磷脂酶A2和环氧合酶的激活。NMDA、PKC
与NO可相互作用,这种作用在痛觉过敏中发挥重要
作用。
目前常用的药物主要有：①卡马西平：作为经典
的抗惊厥药物，卡马西平可以应用于治疗痛性痉挛和
其他阵发性疼痛。文献报道，卡马西平还可以有效缓
解Lhermitte征。常用剂量是300~600 mg/d，部分患者
用量可以增加到1200~1600 mg/d。应用卡马西平期
间，应注意观察可能出现的白细胞计数下降及药疹等
不良反应。奥卡西平因其安全性较高，可作为卡马西
平的替代用药。②巴氯酚：巴氯芬是一种γ-氨酪酸
(GABA)衍生物。GABA是神经系统冲动传导的主要
抑制剂，通过作用于脊髓的GABA受体，巴氯酚可以
有效地抑制神经反射的传递，从而发挥解痉作用。5~
120 mg/d可减轻肌强直程度和急性痉挛发作的频度与
严重性，应缓慢增量直至最大耐受量。副作用有短暂
镇静、恶心、情绪抑郁、眩晕和意识模糊，男性患者
可能出现小便失禁，严重时可出现抽搐和幻觉，需停
药。在与地西泮合用时，巴氯酚的日剂量应控制在6~
40 mg；对于其疗程，多个研究所的结果均倾向于短
疗程，一般在11 d~5周之间。巴氯酚在脊髓水平发挥
其抗痉挛作用，因其水溶性较差，所以难以在脑脊液
中达到很高的药物浓度，加大口服剂量又可能加重不 良反应，因此，巴氯酚鞘内给药成为一种新的治疗方 法。由微量泵控制的持续鞘内给药可以维持有效的药 物浓度并避免潜在的不良反应。③苯二氮类药物： 苯二氮类药物通过抑制肌肉和皮肤感受器的神经冲 动发挥降低肌紧张度的作用，同时可以增强GABA的 抑制性作用。在与巴氯酚等药物进行的对比研究中， 苯二氮类药物的不良反应比较明显，主要是镇静作 用和肌无力。曾有患者因不良反应而退出临床研究。 ④肾上腺皮质激素：甲基强地松龙、地塞米松可以通 过抑制炎症过程，缓解组织水肿等机制达到缓解疼痛 症状的目的，治疗过程中要注意可能出现的骨质疏 松、电解质紊乱、应激性溃疡等不良反应。 疼痛是脊髓炎性脱髓鞘病患者的常见症状。正确
认识患者疼痛类型及原因，及时给予相应的个体化治 疗，有助于改善患者预后、提高生活质量。
2慢性广泛性疼痛的脊髓机制
2.1谷氨酸的释放增加:兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨
酸在脊髓的伤害性刺激传导中起重要作用。慢性广泛性疼痛
时,脊髓背侧角的兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸的释放增
加[8]。酸性盐肌肉注射导致的慢性广泛性疼痛中,重复酸性
盐注射1周后,在脊髓的背侧角,兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬
氨酸的基础浓度升高,表明在脊髓水平有兴奋性神经递质持
续的释放增加,且谷氨酸和天冬氨酸浓度的增加水平与痛觉
过敏和中枢痛觉致敏的水平呈正相关[2]。
重复性酸性盐肌肉注射导致的非炎症性慢性广泛性疼痛
的模型中,阻断脊髓部位的谷氨酸受体,包括N-甲基-D-
天(门)冬氨酸(NMDA)受体和o-氨基羟甲基恶唑丙酸/红
藻氨酸盐受体,能改善痛觉过敏;单纯阻断NMDA受体,还可
以延缓痛觉过敏的发生,这一现象表明谷氨酸的释放增加在
重复性酸性盐注射导致的痛觉过敏中发挥重要作用[9]。纤维
肌痛的患者应用氯胺酮阻断NMDA受体,可缓解高渗盐水肌
肉注射引起的注射部位疼痛和牵涉痛[10]。然而, NMDA受
体兴奋剂右美沙芬不能加剧上述疼痛[11]。因此,除NMDA
受体之外,纤维肌痛可能另有机制。
2.2环磷腺苷(cAMP)通路的激活:脊髓cAMP通路的激
活对伤害性疼痛的上传非常重要。脊髓cAMP通路的激活引
起脊髓水平的机械性痛觉过敏,并加强脊髓丘脑束神经元对
有害的机械性冲动的反应[3]。当小鼠体内缺乏腺苷酸环化酶
1和腺苷酸环化酶8时,痛觉过敏不会发生[12]。阻断腺苷酸
环化酶或蛋白激酶A(PKA),同样能够避免酸性盐肌肉注射
或者辣椒辣素肌肉关节注射导致的机械性痛觉过敏[3,13,14]。
PKA的催化亚基核转移引起cAMP效应元件结合蛋白
(CREB)的丝氨酸133位点磷酸化。重复性酸性盐肌肉注射
后,双侧脊髓背侧角中的CREB和磷酸化CREB增加,阻断
cAMP通路能抑制磷酸化CREB的生成[13]。产生的磷酸化
CREB并非只存在于脊髓,也存在于脊髓丘脑束和其他神经
细胞[14],而且其生成具有时效依赖性,痛觉过敏发生后24小
时内磷酸化CREB增加,1周后磷酸化CREB恢复正常[13]。
而cAMP通路阻滞也具有时效依赖性,于深部痛觉过敏后24
小时内发生,1周后恢复[3,13]。由此,可得出结论:深部组织受
损后,cAMP通路发生时效性激活,从而引发痛觉过敏,此反
应与磷酸化CREB的基因转录激活有关。
其他蛋白激酶参与慢性广泛性疼痛与痛觉过敏也有报
道。PKC通路的激活剂巴豆油酯能够导致痛觉过敏,然而,脊
髓水平的PKC通路阻滞不能抑制重复性酸性盐注射导致的
非炎症性痛觉过敏,这一现象表明:非炎症性疼痛中,蛋白酶C通路的激活不发生在脊髓水平
[15]。
2.3神经胶质细胞的作用:中枢神经系统尤其是脊髓中,
神经胶质细胞对伤害性疼痛的信息处理有关键作用[16]。神
经胶质细胞上有多种神经递质受体,包括谷氨酸受体。在神
经性疾病和炎症引起的疼痛中,中枢神经系统的星形胶质细
胞和小胶质细胞都有被激活[17,18]。然而,重复酸性盐肌肉注
射引起的非炎症性疼痛中,痛觉过敏不能被的神经胶质细胞
代谢抑制剂白介素-1或白介素-10阻断,而且,免疫组化试
验显示:这种非炎症性疼痛中,在脊髓水平没有神经胶质细胞
激活[19]。因此神经胶质细胞在慢性广泛性疼痛中发挥的作
用尚未有定论。
3慢性广泛性疼痛的脊髓上机制:当机体内部的痛觉下
行抑制性通路与痛觉下行易化性通路的作用失去平衡,痛觉
的内部调节系统失控,就可能发生痛觉过敏。有证据显示:继
发性痛觉过敏与痛觉下行抑制性通路改变有关,具体改变的
部位集中在中枢的中缝大核和巨细胞核团[20,21]。非炎性慢性
广泛性疼痛试验中,在双侧中缝大核和巨细胞核团应用麻醉
药罗哌卡因24小时后,能够预防酸性盐注射引起的机械性痛
觉过敏;即使痛觉过敏已经发生,中缝大核和巨细胞核团的罗
哌卡因微注射也能够将其完全阻断。此结果表明:双侧中缝
大核和巨细胞核团对非炎症性慢性广泛性疼痛,尤其机械性
痛觉过敏有至关重要的作用[22]。临床实践也证明:纤维肌痛
患者的痛觉下行抑制性通路受到不同程度的抑制[7]。而痛觉
抑制性通路与痛觉易化性通路如何保持平衡有待进一步研
究。
4慢性广泛性疼痛的外周机制
4.1神经营养因子3的保护作用:神经营养因子家族包
括:神经生长因子,脑源性神经营养因子,神经营养因子3,神
经营养因子4/5。临床证明:纤维肌痛的患者常伴有神经生长
因子的增加[23]。神经生长因子等营养因子发挥作用时,必须
经由酪氨酸激酶受体再与其他受体低度结合,而酪氨酸激酶
的C亚单位与神经营养因子3高度亲和。酸性盐肌肉注射引
起的非炎症性慢性广泛性疼痛模型中,高表达神经营养因子
3的小鼠在重复酸性盐注射后,不产生痛觉过敏,即使普通小
鼠的痛觉过敏诱导过程中,肌肉注射神经营养因子3,也可以
阻止痛觉过敏的发生,但如果痛觉过敏已经发生,注射神经营
养因子3无效。因此神经营养因子3的保护作用发挥于痛觉
过敏的诱导过程中,但对已经发生的痛觉过敏没有保护作用。
而且,神经营养因子3发挥作用只限于肌肉注射,关节内或者
组织注射无效。这一结果说明,神经营养因子3起效必须依
赖肌肉内的酪氨酸激酶C[24]。
4.2 ASIC3通路:哺乳动物神经系统中有4种酸敏感离
子通道ASICl,ASIC2,ASIC3和ASIC4。在慢性广泛性疼痛
模型中, ASIC3与痛觉过敏和深部组织炎症关系密切。
ASIC3基因敲除小鼠试验中,重复性酸性盐注射或肌肉、关节
炎症均不能引起继发性痛觉过敏[25,26,27],而肌肉、关节的炎症
只能引起原发性痛觉过敏[27]。在炎症引起的慢性广泛性疼
痛中,外周肌肉组织的ASIC3再表达会导致ASIC3基因敲除
小鼠重新产生痛觉过敏[26]。ASIC3基因敲除小鼠不能发生
中枢致敏[25]。另有证据表明,关节炎症时,关节中的ASIC3
表达上调[27]。然而,ASICl基因敲除小鼠在试验中未发现如
上结果[25]。综上所述,深部组织损伤后,ASIC3对继发性痛
觉过敏和中枢致敏至关重要。
5总结:慢性广泛性疼痛是长期发作而且难以治愈的,给
患者和社会都带来了沉重的负担。慢性广泛性疼痛的发生与
多种中枢及外周因素的改变有关。中枢水平的改变主要表现
在脊髓上的伤害性感受调控系统失调,包括痛觉下行抑制性
通路失敏与痛觉下行易化性通路兴奋,易化性通路与抑制性
通路的的失衡在脊髓水平上表现为相应的改变,例如环磷
苷通路与谷氨酸的变化,导致中枢致敏与痛觉过敏。外周水
平上,ASIC3的激活是慢性广泛性疼痛发生的必要条件,神经
营养因子3能预防痛觉过敏的发生。随着对慢性广泛性疼痛
机制更深入的了解,将会有更多安全有效的治疗方式来控制
这种难治之症,进一步提高患者的生活质量。
痛觉过敏及其类型
皮肤或周围组织损伤可引起各种感觉敏感性增
强的疼痛称痛觉过敏。初级痛觉过敏产生于受损部
位,二级痛觉过敏产生于邻近未受损部位的组织、皮
肤或远距离及深部组织。通过
进一步研究痛觉过敏的产生机
制表明,初级痛觉过敏主要是由
于外周受损部位神经末梢伤害
性感受器不断受到刺激产生的,
而二级痛觉过敏为神经中枢尤
其是脊髓神经元兴奋性发生的
改变所致。两种痛觉过敏均是
由于化学物质刺激的结果,这些
化学物质由受损组织合成,在受
损部位积聚并释放。它们能刺
激Aδ(传导快痛的有髓纤维)和
C纤维(传导慢痛的无髓纤维)
上的伤害性刺激感受器而产生
痛觉过敏。持续不断的伤害性信息传入可增加中
枢神经元的兴奋性,导致二级痛觉过敏。根据测试
方法及组织对不同刺激的感受,痛觉过敏分为热痛
觉过敏和机械性痛觉过敏。前者指皮肤损伤后产
生持续性疼痛和痛觉过敏,原发性痛觉过敏发生在
组织损伤部位,表现为热刺激的反应增强;后者指
继发性痛觉过敏发生在损伤周围的正常组织,表现
为对机械刺激的反应增强,如轻触刺激诱发疼痛。
在实验室里对热刺激痛觉过敏观测,热板法是研究
动物对伤害性刺激反应的常用方法,但不太适用于
神经损伤后的动物。目前较常用的是Hargreaves发
明的热辐射刺激的方法。采用一定功率的辐射热,
从下向上照射动物脚底,测试回缩潜伏期(热刺激
·30
缩潜伏期),或采用后脚浸泡方法测试一定温度
下后脚回缩潜伏期。也有采用不同温度的热探头
刺激以观测后脚回缩阈值。对机械性痛觉过敏的
观测,一般可应用软毛刷或铅笔头轻触动物的皮毛
以测试动物对轻触觉刺激的反应。目前较常用的
方法是应用系列的Von Frey针丝压迫皮肤以产生
不同程度的压力(几毫克到几百克)。可用这种针
丝按照从小到大的顺序刺激动物脚底记录缩腿的
阈值(机械刺激回缩阈值)或以一定压力的Von
Frey针丝以一定频率的反复刺激测试后腿回缩频
率。动物对这些刺激常表现为缩脚、逃跑、嘶叫或
攻击性行为。
2 EAAs及其受体在痛觉过敏形成中的作用
2.1 EAAs及其分布 谷氨酸和天冬氨酸是哺乳动
物中枢神经系统中最重要的两种内源性EAAs,其中
谷氨酸水平最高,尤其在大脑皮质。脊髓中谷氨酸
水平虽明显低于脑内,但有特异性分布。Jeftinija
等[1]免疫组织化学研究表明,接受伤害性信息传入
的脊髓后角Ⅰ~Ⅲ板层内有大量的EAAs存在,位于
脊髓后根神节中的初级传入纤维胞体内均有EAAs
的分布,背根内的EAAs浓度为腹根的12~19倍。
2.2 EAAs受体 EAAs受体可分为离子型受体和
代谢型受体。前者包括N-甲基-D-天冬氨酸受体
(N-Methyl-D-Aspartate, NMDA)、α氨基羟甲基异唑
丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepro-
pionate,AMPA)和红藻氨酸型受体,这3种受体都属
于配体或化学门控离子通道。NMDA受体激活的一
个重要作用是钙离子内流进入突触后膜,进而引发
细胞内的一系列代谢变化。AMPA受体被激活后,可
使钠离子内流和钾离子外流,对钙离子通透性影响
不大,这一变化与许多兴奋性突触中的快速去极化
作用有关。代谢型受体激活后,可通过G蛋白的介
导激活磷脂酶C;磷脂酶C可水解磷脂酰肌醇,于是
产生二脂酰甘油和三磷酸肌醇;三磷酸肌醇动员内
质网中的钙离子释放,使细胞质内钙离子增多,从而
参与细胞内的信息转导。
2.3 热痛觉过敏及其受体 热痛觉过敏主要是
NMDA受体兴奋产生的。Meller等[2]研究表明,在
EAAs受体激动剂引起的大鼠甩尾热敏实验中,鞘内
应用NMDA受体激动剂能剂量依赖性地缩短大鼠甩
尾实验的潜伏期。激动其他离子型受体AMPA、使君
子氨酸和代谢性谷氨酸受体对大鼠甩尾实验潜伏期
无影响。激动NMDA受体可在最大程度上使热敏刺
激导致大鼠出现甩尾动作的潜伏期缩短30%,且
NMDA激动剂的浓度低到10~15 mol时仍有效。上
述效应可被选择性NMDA受体拮抗剂2-氨基-5-膦酰
基戊酸减弱,但不能被事先给予的AMPA或代谢型
受体拮抗剂所阻断。激动NMDA受体后热痛觉过敏
出现的潜伏期缩短(最短提前1~2 min,动物忍耐时
间缩短5~10 min)。并且在鞘内重复应用激动剂
后,上述现象重复出现。
2.4 机械性痛觉过敏及其受体 机械性痛觉过敏
需要AMPA与代谢型受体的共同激活。使君子氨酸
既可激活AMPA受体,又可激活代谢型受体,可剂量
依赖性地降低大鼠甩尾实验的机械刺激的阈值。鞘
内单独应用AMPA或代谢性谷氨酸受体,不能改变
机械性刺激大鼠抬高脚掌实验的阈值,但AMPA与
代谢性谷氨酸受体以1∶1混合应用可模拟出使君子
氨酸一样的作用。最大可减小机械性刺激阈值的
75%,且联合应用AMPA和代谢性谷氨酸受体的浓
度低于10~12mol时仍有效。Meller等[3]研究表明,
激动使君子氨酸或共同激动AMPA和代谢型受体产
生的机械性痛觉过敏,可被选择性的AMPA受体拮
抗剂二硝基喹酮和代谢型受体拮抗剂2-氨基-3-膦酰
丙酸剂量依赖性地减弱。
Guan等[4]研究表明,炎性痛觉过敏大鼠延髓吻
段腹内侧区的EAAs神经传递是按时间依赖性增加
的。EAAs受体激动剂超过一定剂量痛觉过敏反而
下降。Fujita等[5]研究表明,在疏松结扎大鼠下牙槽
神经的痛觉过敏模型上,三叉神经核尾侧EAAs水平
升高,牙齿触痛敏感性增加。Schmidt等[6]研究表
明,NMDA受体拮抗剂地卓西平马来酸盐可降低痛
觉过敏,但可增加大鼠脑脊液里EAAs的含量,后者
可被鸟嘌呤核苷所反转。Yan等[7]研究表明,维持
脊髓水平的EAAs和抑制性氨基酸的平衡是防止慢
性持续性疼痛的一个新线索。Wong等[8]研究表明,
抑制NMDA受体可抑制EAAs的兴奋作用,降低鞘
内注射百日咳毒素大鼠吗啡诱导的抗伤害作用。
3 PKC在痛觉过敏中的作用
PKC广泛存在于组织细胞,为一单体蛋白多肽
链,以无活性形式存在于细胞质中。目前发现哺乳
类动物至少有7种亚型,在脑及脊髓中以γ亚型最
多。PKC具有同工酶及分布广泛的特性,使不同的
第一信使都可启动该信号转导途径。因此,这条信
号转导途径在各种生命活动中发挥广泛而重要的
作用。
Martin等[9]研究表明,大鼠足底注射弗氏佐剂可
引起脊神经元PKC上调并促进伤害性反应。Wajima
等[10]研究表明,鞘内注射PKC抑制剂双吲哚亚醯
铵,可减少足底注射甲醛溶液引起的搔抓反应。Dina
等[11]研究表明,慢性乙醇饮食喂养大鼠引起的痛觉
过敏可被鞘内注射PKC抑制剂所减弱。Miletic
·31·医学综述2011年1月第17卷第1期MedicalRecapitulate, Jan 2011,Vo.l 17,No. 1 12]研究表明,结扎坐骨神经引起热痛觉过敏PKC
水平明显增高。Li等[13]研究表明,鞘内注射灯盏花
素乙、1-(5-异喹啉磺酰基)-2-甲基哌嗪等PKC抑制
剂可以减弱足底注射蜂毒引起的搔抓反应及对侧热
痛觉过敏。Palecek等[14]研究表明, PKC兴奋剂对酞
酸、佛波醇脂可增强机械性痛觉过敏。鞘内应用神
经节苷脂(一种PKC抑制剂)可降低伤害性痛觉行
为。以上事实表明, PKC参与了痛觉过敏的
形成[15, 16]。
然而,Wu等[17]研究表明,灯盏花素乙可降低鞘
内注射百日咳毒素大鼠吗啡诱导的抗伤害作用及
EAAs的水平。Oe等[18]研究表明,激动慢性疼痛或
痛觉过敏大鼠脊髓里PKC可减弱该动物模型吗啡诱
导的奖赏效应(亦称“正强化效应”,指在反应后出现
的能够增强那一反应的效应)。Sweitzer等[19]研究
表明,PKCε、γ(PKC亚型)的抗伤害作用在大鼠脊髓
里有明显的调节作用,类似疼痛患者停用吗啡后表
现出对刺激敏感性增强或夸大痛觉反应的现象。
Lee等[20]研究表明,选择性地阻断神经末梢代谢性
谷氨酸受体5、PKCε、γ受体,可以为慢性肌肉疼痛如
颞颌关节紊乱症的治疗提供新思路。Chiu等[21]研
究表明,大鼠脊髓在NMDA调控下由可卡因和安非
他明调节转录肽产生的伤害性反应增强是通过PKC
和蛋白激酶A信号通道完成的。
4 NO参与了热痛觉过敏
NO在神经组织中是一种新型的生物信使分子。
近来研究表明,NO在热痛觉过敏中起着关键性的作
用。在甲醛溶液足底注射、外周结扎坐骨神经法所
致的疼痛模型上,经腹腔注射、侧脑室或口服给小鼠
一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)抑制剂
NG-硝基-左旋精氨酸甲酯,均表现出明显而持久的
抗伤害作用。
此外,Lam等[22]研究表明,NO供体亚硝基化合
物鞘内注射后,可明显地缩短结扎坐骨神经后痛觉
过敏产生的时间,此种对热痛觉过敏发展的加速效
应可被血红蛋白完全抑制,但亚甲蓝对这种加速无
影响。这一结果提示,NO也可通过一氧化氮-环磷
酸鸟苷以外的通路来发挥效应。
Chacur等[23]研究表明,在选择切断大鼠坐骨神
经的疼痛模型上,伤害性刺激导致的脊髓内神经元
型一氧化氮合酶( neuronal nitric oxide synthase,
nNOS)增加可使NO在病变的神经末梢内增多。
Chen等[24]研究表明,在弗氏佐剂所致热痛觉过敏的
大鼠上,NOS升高使细胞因子(如肿瘤坏死子α)表
达上调。Hervera等[25]研究表明,末梢应用NO供体
亚硝基化合物可能会在阿片受体激动剂引起的大鼠
慢性疼痛中起到局部抗伤害作用。这为局部抗炎性
疼痛治疗提供了可能性。Kolesnikov等[26]研究表
明,在甲醛溶液致痛的大鼠的脊髓内, nNOS的亚型
(nNOS-2)作用相反,能减轻痛觉。这说明nNOS的
复杂性可能与nNOS的剪接变异体有关。Garrido-
Suárez等[27]研究表明,在角叉菜胶致炎性痛的大鼠
模型上,电刺激所致痛觉过敏可以被左旋精氨酸环
鸟苷酸通路所拮抗。
5 兴奋性氮基酸及其受体与PKC、NO之间的关系
Price等[28]研究表明,NMDA所产生的热痛觉过
敏,可被鞘内注射NG-硝基-左旋精氨酸甲酯所抑制。
鞘内注射左旋精氨酸可产生快速短暂的剂量依赖性
的热痛觉过敏状态,此种热痛觉过敏出现的时程、幅
度都与NMDA所诱发的热痛觉过敏相似。这种现象
提示,NO在NMDA受体活动引起的痛觉过敏过程中
发挥着重要作用。
Dohrn等[29]研究表明,NMDA受体与NOS可共
存于同一神经元。大鼠前脑神经核团中, nNOS神经
元所表达的NMDA受体信使核mRNA要比非nNOS
神经元多。外周神经核团与大鼠三叉神经核团中,
NOS阳性神经元也比非NOS神经元表达的mRNA
要多。原位杂交结合光镜证实NOS可以和NMDA
受体共存于同一神经元中,进一步免疫电镜双标志
法证实NMDA受体与NOS之间的微神经联系,证实
功能型NMDA受体亚型可以和nNOS共存于成年大
鼠视觉皮层的树突和轴突末梢。这些结果为NMDA
受体与NOS乃至NO之间发生相互作用提供了结构
基础。
Collingridge等[30]研究表明,在致痛觉过敏因素
的作用下,NMDA或其他EAAs受体被激活,表达上
调,引起钙离子内流,使细胞内钙离子浓度升高。细
胞内钙升高可激活NOS,使其表达增多,活性增高,
进而使NO的生成增多。NO作为细胞内信使通过环
磷酸鸟苷等途径进一步引起一系列变化而导致痛觉
过敏。同时NO生成也可影响NMDA等EAAs受体
的功能。在培养的大鼠脑神经元中, NO可调节
NMDA受体,激活并引发细胞内钙离子浓度的增加。
至于PKC与NOS之间,郭新华等[31, 32]研究表
明,PKC激动剂佛波醇脂和抑制剂灯盏花素乙分别
能促进或抑制NOS的生成。Jung等[33]研究表明,
NOS抑制剂NG-硝基-左旋精氨酸甲酯、NO敏感的鸟
苷酸环化酶抑制剂1H-[1, 2, 4]二唑[4, 3-a]喹唑
啉-1-酮和PKC抑制剂GF109203X可明显降低甲醛
溶液所致的炎性疼痛。
6 小 结
组织损伤或伤害性刺激可导致持续性疼痛和痛
·32·医学综述2011年1月第17卷第1期MedicalRecapitulate, Jan 2011,Vo.l 17,No. 1 过敏。EAAs的释放和EAAs受体的激活以及与之
相对应的细胞内变化,在痛觉过敏形成中发挥了重
要作用。热痛觉过敏的形成主要是NMDA受体的激
活和PKC、NO、环磷酸鸟苷级联反应的形成;机械性
痛觉过敏的形成主要是AMPA与代谢性受体激活和
随之的磷脂酶A2和环氧合酶的激活。NMDA、PKC
与NO可相互作用,这种作用在痛觉过敏中发挥重要
作用。
目前常用的药物主要有：①卡马西平：作为经典
的抗惊厥药物，卡马西平可以应用于治疗痛性痉挛和
其他阵发性疼痛。文献报道，卡马西平还可以有效缓
解Lhermitte征。常用剂量是300~600 mg/d，部分患者
用量可以增加到1200~1600 mg/d。应用卡马西平期
间，应注意观察可能出现的白细胞计数下降及药疹等
不良反应。奥卡西平因其安全性较高，可作为卡马西
平的替代用药。②巴氯酚：巴氯芬是一种γ-氨酪酸
(GABA)衍生物。GABA是神经系统冲动传导的主要
抑制剂，通过作用于脊髓的GABA受体，巴氯酚可以
有效地抑制神经反射的传递，从而发挥解痉作用。5~
120 mg/d可减轻肌强直程度和急性痉挛发作的频度与
严重性，应缓慢增量直至最大耐受量。副作用有短暂
镇静、恶心、情绪抑郁、眩晕和意识模糊，男性患者
可能出现小便失禁，严重时可出现抽搐和幻觉，需停
药。在与地西泮合用时，巴氯酚的日剂量应控制在6~
40 mg；对于其疗程，多个研究所的结果均倾向于短
疗程，一般在11 d~5周之间。巴氯酚在脊髓水平发挥
其抗痉挛作用，因其水溶性较差，所以难以在脑脊液
中达到很高的药物浓度，加大口服剂量又可能加重不 良反应，因此，巴氯酚鞘内给药成为一种新的治疗方 法。由微量泵控制的持续鞘内给药可以维持有效的药 物浓度并避免潜在的不良反应。③苯二氮类药物： 苯二氮类药物通过抑制肌肉和皮肤感受器的神经冲 动发挥降低肌紧张度的作用，同时可以增强GABA的 抑制性作用。在与巴氯酚等药物进行的对比研究中， 苯二氮类药物的不良反应比较明显，主要是镇静作 用和肌无力。曾有患者因不良反应而退出临床研究。 ④肾上腺皮质激素：甲基强地松龙、地塞米松可以通 过抑制炎症过程，缓解组织水肿等机制达到缓解疼痛 症状的目的，治疗过程中要注意可能出现的骨质疏 松、电解质紊乱、应激性溃疡等不良反应。 疼痛是脊髓炎性脱髓鞘病患者的常见症状。正确
认识患者疼痛类型及原因，及时给予相应的个体化治 疗，有助于改善患者预后、提高生活质量。