哮喘是冬、春季的常见病，氨茶碱是治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、阻塞性肺气肿和心源性哮喘的重要药物，已有近70年的历史，也是基层医院最常用的平喘药。氨茶碱平喘疗效确切，但用药安全范围狭窄，治疗浓度与中毒浓度非常接近，且个体差异较大，影响代谢的因素较多。因此，如何安全应用氨茶碱是临床普遍关注的问题。
谨慎联合用药
可降低茶碱血药浓度的药物
苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、异丙肾上腺素、硝苯吡啶、麻黄碱、呋塞米、保泰松、异烟肼、利福平、两性霉素B等药物，可诱导肝药酶，增加茶碱在体内的消除速率，降低血药浓度。氨茶碱与这些药物联用，应适当增加剂量。
可增加茶碱血药浓度的药物
有些药物可降低茶碱在体内的消除速率，致血药浓度增高，增加中毒的危险性。如地高辛、维拉帕米、地尔硫 、美西律、普罗帕酮、别嘌醇、西咪替丁、口服避孕药；抗菌药如大环内酯类的乙酰螺旋霉素、红霉素、罗红霉素、克拉霉素等，氟喹诺酮类的诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。应尽量避免氨茶碱与这些药物联用，如必须联用，氨茶碱用量应减至常用量的1/3～1/2。
结合患者年龄和心、肝、肾功能，最好结合血药浓度监测结果，适当调整氨茶碱剂量。
病例1：氨茶碱与左氧氟沙星联用
患者，男，64岁。3天前因受凉后出现咳嗽、咳淡黄色浓痰、气喘、伴发热。呼吸稍促，24次/分，双肺散在哮鸣音及少量湿啰音。X线胸片提示双肺纹理增粗、紊乱，双肺中野斑点状阴影。诊断：喘息性支气管炎；肺部感染。
药物治疗：给予氨茶碱注射液0.25g＋0.9%氯化钠注射液250 ml，2次/日，静滴；盐酸氨溴索片30 mg×24片，3次/日，1次/片，口服；0.2%乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液100 ml，2次/日，静滴。
第2天上午，静滴乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液时，患者无不适症状；静滴氨茶碱约30分钟时，患者出现恶心、呕吐，约40分钟时，出现烦躁不安、呼吸困难。立即停用氨茶碱，肌内注射地西泮注射液10 mg，静脉注射地塞米松磷酸钠注射液8 mg，静脉注射尼可刹米注射液0.25 g，并给予吸氧后逐渐缓解。同时，立即抽血监测茶碱血药浓度为38 μg/ml。
点评：该患者发热、咳嗽、咳浓痰，白细胞和中性粒细胞数增加，有应用抗菌药物的指征。肺部感染作为喘息性支气管炎发作的诱因或并发症，需要联合抗感染治疗。左氧氟沙星抗菌谱广、抗菌作用强。在控制肺部感染的同时，针对喘息性支气管炎，给予氨茶碱缓解喘息症状。应用氨溴索化痰，促进痰液排出，保持呼吸道畅通。
氨茶碱在体内释放出茶碱而发挥药理作用，茶碱在肝脏内被细胞色素P450酶系统代谢。左氧氟沙星与茶碱和细胞色素P450结合部位有竞争性抑制，使肝药酶活性下降，加之患者年龄较大，导致血浆半衰期延长，茶碱的肝消除率明显减少，血药浓度为38μg/ml，出现氨茶碱中毒症状。
建议：左氧氟沙星与氨茶碱联用时，后者应适当减量，并注意监测血药浓度，根据血药浓度调整剂量或延长给药时间间隔；或将乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液改为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(2:1)3 g＋5%葡萄糖注射液100 ml，2次/日。因为青霉素类、头孢哌酮钠舒巴坦钠等头孢菌素类抗菌药，对茶碱的代谢和血药浓度无明显影响，联用时，不必调整氨茶碱的剂量。
病例2： 氨茶碱与西咪替丁联用
患者，女，52岁。因上腹痛、反酸8天就诊，胃内镜示胃溃疡。既往有支气管哮喘病史4年，4天前患者受凉，气喘发作，正在自服氨茶碱片。诊断：胃溃疡；支气管哮喘。
药物治疗：给予西咪替丁胶囊0.2 g×50粒，2粒/次，3次/日口服；氨茶碱片0.1 g×40片，2片/次，3次/日口服；硫酸沙丁胺醇气雾剂0.1 mg×200喷，必要时0.2 mg/次吸入。患者用药后，白天气喘症状较少发作，但每天夜间仍然发作明显，清晨常常憋醒。
点评：西咪替丁可使氨茶碱的清除率降低20%～30%，半衰期延长，血药浓度升高。因此，应适当减少氨茶碱的剂量，并监测其血药浓度。
另外，本例患者哮喘以夜间发作为主，氨茶碱片半衰期短，夜间血药浓度较低。应选择氨茶碱缓释片，可避免血药浓度的较大波动，能较长时间保持稳定的血药浓度，更有利于控制夜间发作，日剂量可比氨茶碱片减少约1/3。
建议：盐酸雷尼替丁对肝药酶的抑制作用较西咪替丁轻10倍，对氨茶碱的代谢几乎没有影响，本病例可用雷尼替丁代替西咪替丁。支气管扩张剂如沙美特罗等长效β2肾上腺素受体激动剂，作用可持续12小时，有利于控制夜间哮喘的发作。吸入糖皮质激素和长效β2肾上腺素受体激动剂联用，既能改善气道阻塞，又能减轻气道炎性反应。建议增加沙美特罗/丙酸氟替卡松气雾剂或吸入剂。
医师同意药师的建议，将处方更改为：盐酸雷尼替丁片0.15 g×20片，1片/次，2次/日口服；氨茶碱缓释片0.1 g×24片，2片/次，2次/日口服；沙美特罗/丙酸氟替卡松气雾剂3 mg/6 mg×120揿，每次3 mg/6 mg，2次/日吸入。第3天，患者来院复诊，自诉夜间哮喘未再发作，上腹痛好转。
正确选择给药途经及方法
氨茶碱的给药途经有口服、肌内注射或静脉注射、静滴、直肠给药。
口服给药应在餐后
氨茶碱碱性较强，片剂空腹口服时，对胃刺激性较大，进餐时或餐后服用可减轻胃肠道反应。肠溶片吸收缓慢，生物利用度极不规则，不宜选用。
不推荐肌内注射
肌内注射可刺激局部引起红肿、疼痛，不推荐使用。若必须肌内注射时，需与2%盐酸普鲁卡因注射液合用。
静脉注射应在低浓度下缓慢进行
静脉注射如果浓度高、推注速度快，可发生急性中毒，是引起猝死的主要原因。最好用5%或10%葡萄糖注射液稀释后，缓慢静滴。在发病急性期或者病情较重时，可静脉注射负荷剂量后，再缓慢静滴维持量，待病情缓解后改为口服。若病情较轻，则不必使用注射剂，直接口服片剂即可。
栓剂偶用于短期非急症
栓剂经直肠给药后，吸收缓慢，且可引起局部刺激、烧灼感，仅偶用于短期非急症治疗。
依年龄、性别、病理、生理等情况给予个体化剂量
影响茶碱代谢、消除的因素较多，个体差异较大，用药前应充分考虑患者的年龄、性别、病理、生理及影响茶碱血药浓度的药物因素，采用个体化给药，维持茶碱血药浓度在10～20μg/ml之间较为理想。
年龄、性别差异
＜12岁的儿童排泄和解毒功能尚不完善，血浆清除率低。老年患者肝、肾功能减退，对茶碱的清除慢，且女性较男性慢，也会影响茶碱在体内的代谢和消除过程。另外，老年患者体弱多病，可能同时服用很多药物，就容易引起中毒。故以上人群开始宜用小剂量，间隔6～8小时给药1次。
病理、生理因素
如发热性疾病、妊娠，可降低茶碱的血药浓度；而呼吸衰竭、肺炎、充血性心力衰竭、肝或肾功能不全、酸中毒，均可影响茶碱代谢，使其排泄减慢，增加其毒性作用，用药剂量应减小。
禁忌证
氨茶碱慎用于孕妇和哺乳期妇女。甲状腺功能亢进、低血压、休克、活动期消化性溃疡、急性心肌梗死患者应禁用氨茶碱。
加强用药监护
氨茶碱中毒的早期症状，主要是胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲不振、腹痛，亦可发生头晕、烦躁不安、发热、出汗、呕血、血尿、便血或柏油样便，严重者可出现惊厥、抽搐、失水、心悸、心律失常、血压下降、脑水肿，甚至引起呼吸及心跳停止而致死。
在用药过程中，应尽可能定期监测茶碱血浓度，如基层医院无监测条件，必须定时检查心电图、电解质及血气分析，严密细致地观察患者的临床征象。一旦出现中毒症状，应立即停药，予以对症处理。轻度中毒反应经停药后，症状可减轻。严重中毒者，应立即抢救，静脉补充大量液体，稀释过高的血药浓度，加速排泄；口服过量氨茶碱者还可洗胃，口服药用炭，或用缓泻剂。
给基层医师的安全用药建议
茶碱有效血药浓度为5～15 μg/ml，10～20μg/ml为最佳治疗浓度，在此范围内哮喘症状缓解，肺功能改善明显，较少出现中毒症状。超过20～25μg/ml时，多数患者可能发生中毒反应，血药浓度越高，中毒症状越严重。
血药浓度监测是指导安全用药的理想方法，但需一定的技术和设备条件，尚难以在基层医院开展。基层医生可根据患者的病情，采用如下的经验用药方法。
●对病情不严重的患者，也可单独口服氨茶碱缓释片，1～2次/日，0.2～0.3 g/次，可保持较平稳有效的血药浓度，有利于控制夜间哮喘的发作。
●口服给药时，不宜并用静脉给药，否则易造成血药浓度过高。急性哮喘发作需静脉应用氨茶碱时，应停止口服氨茶碱。
●对中、青年患者且无心、肝、肾功能不良，无酸碱失衡，无合并应用影响茶碱代谢的药物，24小时氨茶碱总剂量以不超过0.75～1.0 g为宜。
●若3天内未用过氨茶碱，口服起始剂量可用0.125～0.15 g，3～4次/日，如无毒性反应再逐渐增量，直至出现满意疗效。如急性发作或病情较重，首剂可用负荷剂量0.25 g加50%葡萄糖注射液40～50 ml，稀释混匀后缓慢静脉推注，时间不得少于10分钟；或以负荷剂量0.25 g加5%葡萄糖注射液100 ml，在30分钟内静滴完毕，以尽快达到较为可靠的有效血药浓度。然后，再一次性给予0.25～0.5 g剂量维持恒速静滴，时间应不少于4～8小时。若3天内用过氨茶碱，静脉推注剂量宜用0.125 g，然后用维持量恒速缓慢静滴。
●对老年患者，或有心、肝、肾功能不良，或有酸碱失衡，或合并应用影响茶碱代谢的药物，24小时总剂量以不超过0.4～0.5 g为宜。若已规律用过氨茶碱，最好直接用维持量静滴。
需要注意的是，少数基层医生将氨茶碱中毒的临床表现误判为哮喘本身的并发症，盲目增加氨茶碱的用药剂量和次数，反而加重中毒。此外，部分患者口服小剂量氨茶碱，可出现恶心、呕吐等胃肠道反应，继续用药后，这些症状可自行消失。
作者湖北省黄冈市中心医院药剂科 张广求
江西省九江市第一人民医院 张筱萌
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哮喘是冬、春季的常见病，氨茶碱是治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、阻塞性肺气肿和心源性哮喘的重要药物，已有近70年的历史，也是基层医院最常用的平喘药。氨茶碱平喘疗效确切，但用药安全范围狭窄，治疗浓度与中毒浓度非常接近，且个体差异较大，影响代谢的因素较多。因此，如何安全应用氨茶碱是临床普遍关注的问题。
谨慎联合用药
可降低茶碱血药浓度的药物
苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、异丙肾上腺素、硝苯吡啶、麻黄碱、呋塞米、保泰松、异烟肼、利福平、两性霉素B等药物，可诱导肝药酶，增加茶碱在体内的消除速率，降低血药浓度。氨茶碱与这些药物联用，应适当增加剂量。
可增加茶碱血药浓度的药物
有些药物可降低茶碱在体内的消除速率，致血药浓度增高，增加中毒的危险性。如地高辛、维拉帕米、地尔硫 、美西律、普罗帕酮、别嘌醇、西咪替丁、口服避孕药；抗菌药如大环内酯类的乙酰螺旋霉素、红霉素、罗红霉素、克拉霉素等，氟喹诺酮类的诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。应尽量避免氨茶碱与这些药物联用，如必须联用，氨茶碱用量应减至常用量的1/3～1/2。
结合患者年龄和心、肝、肾功能，最好结合血药浓度监测结果，适当调整氨茶碱剂量。
病例1：氨茶碱与左氧氟沙星联用
患者，男，64岁。3天前因受凉后出现咳嗽、咳淡黄色浓痰、气喘、伴发热。呼吸稍促，24次/分，双肺散在哮鸣音及少量湿啰音。X线胸片提示双肺纹理增粗、紊乱，双肺中野斑点状阴影。诊断：喘息性支气管炎；肺部感染。
药物治疗：给予氨茶碱注射液0.25g＋0.9%氯化钠注射液250 ml，2次/日，静滴；盐酸氨溴索片30 mg×24片，3次/日，1次/片，口服；0.2%乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液100 ml，2次/日，静滴。
第2天上午，静滴乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液时，患者无不适症状；静滴氨茶碱约30分钟时，患者出现恶心、呕吐，约40分钟时，出现烦躁不安、呼吸困难。立即停用氨茶碱，肌内注射地西泮注射液10 mg，静脉注射地塞米松磷酸钠注射液8 mg，静脉注射尼可刹米注射液0.25 g，并给予吸氧后逐渐缓解。同时，立即抽血监测茶碱血药浓度为38 μg/ml。
点评：该患者发热、咳嗽、咳浓痰，白细胞和中性粒细胞数增加，有应用抗菌药物的指征。肺部感染作为喘息性支气管炎发作的诱因或并发症，需要联合抗感染治疗。左氧氟沙星抗菌谱广、抗菌作用强。在控制肺部感染的同时，针对喘息性支气管炎，给予氨茶碱缓解喘息症状。应用氨溴索化痰，促进痰液排出，保持呼吸道畅通。
氨茶碱在体内释放出茶碱而发挥药理作用，茶碱在肝脏内被细胞色素P450酶系统代谢。左氧氟沙星与茶碱和细胞色素P450结合部位有竞争性抑制，使肝药酶活性下降，加之患者年龄较大，导致血浆半衰期延长，茶碱的肝消除率明显减少，血药浓度为38μg/ml，出现氨茶碱中毒症状。
建议：左氧氟沙星与氨茶碱联用时，后者应适当减量，并注意监测血药浓度，根据血药浓度调整剂量或延长给药时间间隔；或将乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液改为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(2:1)3 g＋5%葡萄糖注射液100 ml，2次/日。因为青霉素类、头孢哌酮钠舒巴坦钠等头孢菌素类抗菌药，对茶碱的代谢和血药浓度无明显影响，联用时，不必调整氨茶碱的剂量。
病例2： 氨茶碱与西咪替丁联用
患者，女，52岁。因上腹痛、反酸8天就诊，胃内镜示胃溃疡。既往有支气管哮喘病史4年，4天前患者受凉，气喘发作，正在自服氨茶碱片。诊断：胃溃疡；支气管哮喘。
药物治疗：给予西咪替丁胶囊0.2 g×50粒，2粒/次，3次/日口服；氨茶碱片0.1 g×40片，2片/次，3次/日口服；硫酸沙丁胺醇气雾剂0.1 mg×200喷，必要时0.2 mg/次吸入。患者用药后，白天气喘症状较少发作，但每天夜间仍然发作明显，清晨常常憋醒。
点评：西咪替丁可使氨茶碱的清除率降低20%～30%，半衰期延长，血药浓度升高。因此，应适当减少氨茶碱的剂量，并监测其血药浓度。
另外，本例患者哮喘以夜间发作为主，氨茶碱片半衰期短，夜间血药浓度较低。应选择氨茶碱缓释片，可避免血药浓度的较大波动，能较长时间保持稳定的血药浓度，更有利于控制夜间发作，日剂量可比氨茶碱片减少约1/3。
建议：盐酸雷尼替丁对肝药酶的抑制作用较西咪替丁轻10倍，对氨茶碱的代谢几乎没有影响，本病例可用雷尼替丁代替西咪替丁。支气管扩张剂如沙美特罗等长效β2肾上腺素受体激动剂，作用可持续12小时，有利于控制夜间哮喘的发作。吸入糖皮质激素和长效β2肾上腺素受体激动剂联用，既能改善气道阻塞，又能减轻气道炎性反应。建议增加沙美特罗/丙酸氟替卡松气雾剂或吸入剂。
医师同意药师的建议，将处方更改为：盐酸雷尼替丁片0.15 g×20片，1片/次，2次/日口服；氨茶碱缓释片0.1 g×24片，2片/次，2次/日口服；沙美特罗/丙酸氟替卡松气雾剂3 mg/6 mg×120揿，每次3 mg/6 mg，2次/日吸入。第3天，患者来院复诊，自诉夜间哮喘未再发作，上腹痛好转。
正确选择给药途经及方法
氨茶碱的给药途经有口服、肌内注射或静脉注射、静滴、直肠给药。
口服给药应在餐后
氨茶碱碱性较强，片剂空腹口服时，对胃刺激性较大，进餐时或餐后服用可减轻胃肠道反应。肠溶片吸收缓慢，生物利用度极不规则，不宜选用。
不推荐肌内注射
肌内注射可刺激局部引起红肿、疼痛，不推荐使用。若必须肌内注射时，需与2%盐酸普鲁卡因注射液合用。
静脉注射应在低浓度下缓慢进行
静脉注射如果浓度高、推注速度快，可发生急性中毒，是引起猝死的主要原因。最好用5%或10%葡萄糖注射液稀释后，缓慢静滴。在发病急性期或者病情较重时，可静脉注射负荷剂量后，再缓慢静滴维持量，待病情缓解后改为口服。若病情较轻，则不必使用注射剂，直接口服片剂即可。
栓剂偶用于短期非急症
栓剂经直肠给药后，吸收缓慢，且可引起局部刺激、烧灼感，仅偶用于短期非急症治疗。
依年龄、性别、病理、生理等情况给予个体化剂量
影响茶碱代谢、消除的因素较多，个体差异较大，用药前应充分考虑患者的年龄、性别、病理、生理及影响茶碱血药浓度的药物因素，采用个体化给药，维持茶碱血药浓度在10～20μg/ml之间较为理想。
年龄、性别差异
＜12岁的儿童排泄和解毒功能尚不完善，血浆清除率低。老年患者肝、肾功能减退，对茶碱的清除慢，且女性较男性慢，也会影响茶碱在体内的代谢和消除过程。另外，老年患者体弱多病，可能同时服用很多药物，就容易引起中毒。故以上人群开始宜用小剂量，间隔6～8小时给药1次。
病理、生理因素
如发热性疾病、妊娠，可降低茶碱的血药浓度；而呼吸衰竭、肺炎、充血性心力衰竭、肝或肾功能不全、酸中毒，均可影响茶碱代谢，使其排泄减慢，增加其毒性作用，用药剂量应减小。
禁忌证
氨茶碱慎用于孕妇和哺乳期妇女。甲状腺功能亢进、低血压、休克、活动期消化性溃疡、急性心肌梗死患者应禁用氨茶碱。
加强用药监护
氨茶碱中毒的早期症状，主要是胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲不振、腹痛，亦可发生头晕、烦躁不安、发热、出汗、呕血、血尿、便血或柏油样便，严重者可出现惊厥、抽搐、失水、心悸、心律失常、血压下降、脑水肿，甚至引起呼吸及心跳停止而致死。
在用药过程中，应尽可能定期监测茶碱血浓度，如基层医院无监测条件，必须定时检查心电图、电解质及血气分析，严密细致地观察患者的临床征象。一旦出现中毒症状，应立即停药，予以对症处理。轻度中毒反应经停药后，症状可减轻。严重中毒者，应立即抢救，静脉补充大量液体，稀释过高的血药浓度，加速排泄；口服过量氨茶碱者还可洗胃，口服药用炭，或用缓泻剂。
给基层医师的安全用药建议
茶碱有效血药浓度为5～15 μg/ml，10～20μg/ml为最佳治疗浓度，在此范围内哮喘症状缓解，肺功能改善明显，较少出现中毒症状。超过20～25μg/ml时，多数患者可能发生中毒反应，血药浓度越高，中毒症状越严重。
血药浓度监测是指导安全用药的理想方法，但需一定的技术和设备条件，尚难以在基层医院开展。基层医生可根据患者的病情，采用如下的经验用药方法。
●对病情不严重的患者，也可单独口服氨茶碱缓释片，1～2次/日，0.2～0.3 g/次，可保持较平稳有效的血药浓度，有利于控制夜间哮喘的发作。
●口服给药时，不宜并用静脉给药，否则易造成血药浓度过高。急性哮喘发作需静脉应用氨茶碱时，应停止口服氨茶碱。
●对中、青年患者且无心、肝、肾功能不良，无酸碱失衡，无合并应用影响茶碱代谢的药物，24小时氨茶碱总剂量以不超过0.75～1.0 g为宜。
●若3天内未用过氨茶碱，口服起始剂量可用0.125～0.15 g，3～4次/日，如无毒性反应再逐渐增量，直至出现满意疗效。如急性发作或病情较重，首剂可用负荷剂量0.25 g加50%葡萄糖注射液40～50 ml，稀释混匀后缓慢静脉推注，时间不得少于10分钟；或以负荷剂量0.25 g加5%葡萄糖注射液100 ml，在30分钟内静滴完毕，以尽快达到较为可靠的有效血药浓度。然后，再一次性给予0.25～0.5 g剂量维持恒速静滴，时间应不少于4～8小时。若3天内用过氨茶碱，静脉推注剂量宜用0.125 g，然后用维持量恒速缓慢静滴。
●对老年患者，或有心、肝、肾功能不良，或有酸碱失衡，或合并应用影响茶碱代谢的药物，24小时总剂量以不超过0.4～0.5 g为宜。若已规律用过氨茶碱，最好直接用维持量静滴。
需要注意的是，少数基层医生将氨茶碱中毒的临床表现误判为哮喘本身的并发症，盲目增加氨茶碱的用药剂量和次数，反而加重中毒。此外，部分患者口服小剂量氨茶碱，可出现恶心、呕吐等胃肠道反应，继续用药后，这些症状可自行消失。
作者湖北省黄冈市中心医院药剂科 张广求
江西省九江市第一人民医院 张筱萌
版权信息：本文为《中国社区医师》杂志（微信号：zgsqys）原创文章，未经授权禁止转载。转载请勿更改原文内容及格式！
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