降低加氢操作风险的全球性方法
【摘要】
近年来，通过不断兼并扩张，辉瑞制药已经发展成拥有分布于全球的16个原药生产分公司所组成的跨国制药公司，具有强大的生产能力。该集团在活性药物安全生产上有着丰富的实践经验。利用这些丰富的经验，辉瑞制药专门对加氢安全生产管控做了一个全球性调查。从调查中收集到的信息出发，开发了一个涵盖设备设计和实践操作的《加氢反应及催化剂处理方法》的指南。该团队还参与监督所有加氢工厂对该指南的使用。
【介绍】
1997年全球团队定期讨论辉瑞制药API 业务的各个方面。原药管理团队(DSMT)是一个最早的例子，它最先申明包括了分享制造网络最佳实践操作规范的自动化工业管理系统（aims ）。当时，工厂网络仅有四API(活性药物成分) 站点组成。随着对Warner Lambert公司的收购，以及后来收购Pharmacia 公司，直到API 生产网络扩展到16个站点。网络的扩张和业务的发展改变了分享最佳实践经验的团队范围，但基本原则保持不变。自2002年以来，对加氢生产管理的发展评价一直是这支团队的首要任务。
【一个好的（加氢）操作指南的发展】
1997年，美国辉瑞公司和辉瑞国际公司合并。在合并之前，这两个组织有着单独的报告程序，相互并不分享好的成功经验。然而，当两大集团合并，互相借鉴，形成互利共赢。这个“最佳实践团队”也建立起来了，关注了一系列关键领域。
两个主要方面：
1、生产团队关注的是在一个以上生产工厂所实现的工艺。
2、设备团队关注的是整个工厂设计和运行的标准化。
该团队通过综合每个站点（分公司）的最佳办法开发了一个“整体最佳办法”指南。但是，当设备发生显著变化时，团队的范围是有局限性的。最佳实践文档更倾向于在设计新设备时有更多的指导，而无法对已有设施的改进进行指导。最佳实践团队在管理各站点（分公司）落实最佳办法时面临着挑战。
【制氢单元操作经验】
一个新的最佳实践团队是最佳氢化实践团队。该团队制定了一个全面的覆盖加氢设备设计文件。最佳实践团队形成之前，辉瑞公司有一个基于NASA 格伦安全手册的氢气安全使用手册。2002年，“辉瑞全球制氢装置操作办法”指南颁布。该文件的目的是希望在设计和安装新的操作单元、改造特定的操作单元、审查当前的操作单元以及氢气的使用时，作为参考。
本指南包括氢气危险的讨论，在设计和操作氢气系统时提供指导。指南的要点如下:
1、 一般的设计概念：基于管道和容器的NASA 安全手册，以及ASME(美
国机械工程师协会) 锅炉和压力容器规范。
2、 储存和传递：列出了氢气储存系统和输送系统的关键事项，并提供了参
考标准和规范，如: NFPA(美国国家防火协会) 50A 附录 C(气态氢
使用标准) ，各种标准„„。
3、 氢化反应：提供了一个简短的关于过程安全问题的讨论，如：搅拌、氢
气压力、反应速率、催化剂处理、应急措施设计、和氢气泄放等。
4、 模块设计：包括工作场所安全，建筑结构性、通风、建筑紧急泄压、和
电气系统的规范和标准
5、 标准操作规程：讨论了对于氢气的性质、工艺设备和防护设备等的人员
培训要求。
6、 应急预案：给出了对于一般的注意事项的应急操作步骤，如：区域和个
人的预防措施，供应管道泄漏、氢气泄漏、积累、可燃气体混合、
消防技术。
【最佳实践方法的变化:“最低”和“现代”的标准】
2003年，收购Pharmacia ，在网络站点扩展上具有重要意义。现在有16个API 网络站点，从老的完全手工工厂到最先进的全自动的智能工厂。网络的多样性使它更难以形成一个单一的最佳实践操作结果。
特别有必要说明的是，指南的哪些建议代表了绝对安全操作的要求，哪些建议是更成功。就是，当新设施建造起来后，哪些是更受期待的。
以上表明，该建议的分类不是 “最低”标准（M ），就是“当前”标准（C ）。 我们不希望各分公司只能达到“最低”标准M ），但是公认的是，要达到“当前”
标准M ）是有困难的。
我们的目标是对各个站点（分公司）建立一个统一的安全底线。有较多老旧设施的分公司不可能完全实现最新的设计特征，但是，我们需要通过一个同等的要求标准来促进现有设备的改善。
【氢气和催化剂处理办法】
新的操作模式是以修正的《加氢操作指南》为基础。在完善新指南之前不久，一家分公司出了一起事件。我们以调查这一事件为契机，审查了修正的指南文件。我们不得不质疑这些文档有没有遗漏确保操作安全的重要信息。操作文档需要包含对安全运行的设计要求。然而，我们还发现操作文档应该包含更多的操作标准化的指导。这一个主要方面是，我们过滤废催化剂、处理废催化剂，一直是最危险的操作。
催化剂出料的常见问题有:
•催化剂干燥
•充分水洗(残留溶剂含量)
•接触空气
完善催化剂处理操作指南更具挑战性。在这个领域，防止事故需要有一个更详细的操作办法。
新文档结合了加氢和催化剂处理操作，包含两个主要部分：氢化及催化剂处理设备和操作指南。
1、氢化和催化剂处理设备。这部分包含的设计理念有：氢气储罐和管道、氢化和催化剂处理模块的布局设计、反应器和储罐系统、氢气进、其它进料管道、反应器应急、泄氢、检测与防火、仪表室、建筑构造、通风、厂房应急、电气设备分类、催化剂制备和活化、废催化剂分离。
2、操作规程。本节涵盖了安全检查、自动化、规程和培训，变更控制，进入危险区域，工具和设备，维护，催化剂活化，催化剂过滤操作，和氢化操作。
修改后的操作指南在各个分公司审核。在这个报告中，我们分享一些本指南完善的最后阶段的一些内容。
【“氢气和催化剂处理办法”指南的例子】
以下的建议来自于氢化和催化剂处理设施、操作规程指南。指南分为“最
低”(M)和“现代”(C)标准。
加氢和催化剂设施
1、 供氢
● 供氢需通过一个专门的配备了流量检测器和超流量连锁切断阀的专用管道
(C)。
● 在反应区域设置供氢自动切断与氢气检测连锁，为氢补给管线配备自动关闭
阀(s)联锁与氢反应检测系统模块。过程危害分析反馈，其他条件(如超压、高温) 也可以激活切断功能 (M)。
2、 其它进管
● 防止氢气进入其它系统，所有连接氢气系统的管道装备双阀门及泄压阀，无
论压力来自哪里。排空使用单一的管道，配备N 2吹扫，防止氢气富集(C) ● 所有连接氢气系统的管道配备双切断阀，并有压力检测装置，以确定阀门是
否泄漏。以确保禁止氢气进入其它体系(M)。
● 反应器所有的进口和出口必须与供氢系统连锁，以确保是正常操作(C)。 3、 泄氢
● 反应器及辅助设备的排空口，不应该设置在工厂其它车间附近，防止氢气和
催化剂转移到工厂其他系统带来风险(M)。
● 在排空管道下游阀门前，维持一定压力的氮气流，防止空气进入排空管，从
而防止氢气燃烧爆炸(M)。
● 在排空管道出口，必须安装温度检测，用来判断是否燃烧，及时关闭排空阀
(C)。
● 如果有阻火器，应该按照其规范使用，避免污染堵塞(M)。
● 如果反应器排放连接洗涤器或冷凝器，必须注意防止堵塞和催化剂积累的风
险 (M)。
4、 催化剂制备及投料(建议选择列表)
● 催化剂的准备必须在一个单独的容器进行，然后通过重力加入到反应器中，
确保催化剂系统远离反应器系统。投料槽应位于反应器正上方，避免传输线路阻塞，降低风险。催化剂加料应该设置双阀和泄压管，催化剂加料槽上的底阀不能被认为是一个截断阀(C)。
● 加氢反应器和催化剂投料槽上必须有专用的氮气供应，氢气管线不能绑定在
氮气管线上(M)。
必须有一种机制(机械/软件序列/其他) 来验● 无论出于任何目的需要进入人孔，
证，确保打开舱口之前，反应器/料浆槽是惰性的。在线的氢气和氧气检测仪必须在设备某些点位安装应用，以确保安全(M)。
5、 废催化剂分离(建议选择列表)
经验告诉我们设备操作需要更加规范，大多数我们采用的标准为最低标准。 ● 自卸料过滤器(Schenk或Funda 厂家) 是废催化剂分离的首选方式。如果没
有的话，过滤器卸料时必须重点监控周围区域(M)。
● 催化剂分离应该有独立的系统，防止催化剂卸料时泄漏和溢出(M)。图1显
示了Funda 过滤器的布局。
● 在任何情况下(正常和紧急) ，串联过滤器必须有水可用来冲洗过滤器内部和
外部。管道设计必须要考虑，对于初级过滤器，必须有水可用于冲洗过滤器壳体 (M)。图2显示了一个催化剂过滤系统的正冲洗和反冲洗设计。 ● 在改变（出料）之前，在线过滤器壳体应配干燥设施，除去任何剩余的液体
(M)。
图1：湿催化剂卸料的一个例子。
图2：水冲洗串联过滤器、压力传感器测量穿过过滤器的压力降的例子。 •催化剂过滤使用的泵必须避免空运行。泵安装时应考虑密封泄漏而导致底部积液 (M)。
【操作实践】
催化剂过滤 (可选择的建议列表)
•每个批处理前应进行压力测试来确定泄漏(M)。
•催化剂初级过滤器应该进行惰化，控制氧气浓度低于2%(M)。
•废催化剂卸料前必须用水冲洗去除残留溶剂。在废催化剂卸料，溶剂/水比例必须足够低，防止催化剂引燃事件。以确保催化剂卸料的安全(M)。
•催化剂滤饼、滤饼的龟裂、不同的水流速、不均匀的滤饼分布，可能会影响到水洗的效果。卸料前，检测溶剂/水比例以确保水洗的有效性。对于任何工艺或设备的改变都应该反复确认 (M)。
•催化剂应该保持湿浆出料。避免了催化剂自燃而导致的火灾的风险(C)。
•用于储存废催化剂的容器必须有排空，用于释放废催化剂带入的残余氢气(M)。 •如果过滤器与加氢反应器在同一区域，加氢过程中催化剂不得卸料 (M)。 •每批催化剂过滤时，应该始终保持氮气气氛。即使停用时也应该维持一个惰性气氛，过滤器中可能有残留的催化剂(M)。
•通常通过△P 判断过滤过程中过滤器是否被打开(C)，见图2所示压力传感器测量过滤器过滤系统的压降。
•取出过滤器滤袋之前，必须用水充分润湿，且不能用氮气吹干。应该在残余水
流干前，取出滤袋(M)。
•使用过的过滤器（滤袋）必须立即用水浸泡处理(M)。
【总结】
本文是关于辉瑞制药有限公司氢化反应和催化剂处理指南的一个综述，包括该指南的开发和应用。早期的加氢指南重点关注的是设施设备的设计。虽然这种版本对先进设备设计是有利的，但它并不能对现有的工厂（根据不同的指南设计的）提供必要的指导。所以有必要将指南分类为最低标准和现代标准，要求各分厂必须达到最低标准，而向现代标准靠拢。我们还发现有必在指南中添加更多的实际操作，而且指南应该更简洁和人性化，更关注操作细节，特别是催化剂处理操作，使指南文件能更好地被利用。
翻译：陈曙 周波
资料源：工艺安全进展(Vol.24, No.4,Dec.2005) Cigdem Karayigitoglu ，and John Holroyde ，PfizerInc.
降低加氢操作风险的全球性方法
【摘要】
近年来，通过不断兼并扩张，辉瑞制药已经发展成拥有分布于全球的16个原药生产分公司所组成的跨国制药公司，具有强大的生产能力。该集团在活性药物安全生产上有着丰富的实践经验。利用这些丰富的经验，辉瑞制药专门对加氢安全生产管控做了一个全球性调查。从调查中收集到的信息出发，开发了一个涵盖设备设计和实践操作的《加氢反应及催化剂处理方法》的指南。该团队还参与监督所有加氢工厂对该指南的使用。
【介绍】
1997年全球团队定期讨论辉瑞制药API 业务的各个方面。原药管理团队(DSMT)是一个最早的例子，它最先申明包括了分享制造网络最佳实践操作规范的自动化工业管理系统（aims ）。当时，工厂网络仅有四API(活性药物成分) 站点组成。随着对Warner Lambert公司的收购，以及后来收购Pharmacia 公司，直到API 生产网络扩展到16个站点。网络的扩张和业务的发展改变了分享最佳实践经验的团队范围，但基本原则保持不变。自2002年以来，对加氢生产管理的发展评价一直是这支团队的首要任务。
【一个好的（加氢）操作指南的发展】
1997年，美国辉瑞公司和辉瑞国际公司合并。在合并之前，这两个组织有着单独的报告程序，相互并不分享好的成功经验。然而，当两大集团合并，互相借鉴，形成互利共赢。这个“最佳实践团队”也建立起来了，关注了一系列关键领域。
两个主要方面：
1、生产团队关注的是在一个以上生产工厂所实现的工艺。
2、设备团队关注的是整个工厂设计和运行的标准化。
该团队通过综合每个站点（分公司）的最佳办法开发了一个“整体最佳办法”指南。但是，当设备发生显著变化时，团队的范围是有局限性的。最佳实践文档更倾向于在设计新设备时有更多的指导，而无法对已有设施的改进进行指导。最佳实践团队在管理各站点（分公司）落实最佳办法时面临着挑战。
【制氢单元操作经验】
一个新的最佳实践团队是最佳氢化实践团队。该团队制定了一个全面的覆盖加氢设备设计文件。最佳实践团队形成之前，辉瑞公司有一个基于NASA 格伦安全手册的氢气安全使用手册。2002年，“辉瑞全球制氢装置操作办法”指南颁布。该文件的目的是希望在设计和安装新的操作单元、改造特定的操作单元、审查当前的操作单元以及氢气的使用时，作为参考。
本指南包括氢气危险的讨论，在设计和操作氢气系统时提供指导。指南的要点如下:
1、 一般的设计概念：基于管道和容器的NASA 安全手册，以及ASME(美
国机械工程师协会) 锅炉和压力容器规范。
2、 储存和传递：列出了氢气储存系统和输送系统的关键事项，并提供了参
考标准和规范，如: NFPA(美国国家防火协会) 50A 附录 C(气态氢
使用标准) ，各种标准„„。
3、 氢化反应：提供了一个简短的关于过程安全问题的讨论，如：搅拌、氢
气压力、反应速率、催化剂处理、应急措施设计、和氢气泄放等。
4、 模块设计：包括工作场所安全，建筑结构性、通风、建筑紧急泄压、和
电气系统的规范和标准
5、 标准操作规程：讨论了对于氢气的性质、工艺设备和防护设备等的人员
培训要求。
6、 应急预案：给出了对于一般的注意事项的应急操作步骤，如：区域和个
人的预防措施，供应管道泄漏、氢气泄漏、积累、可燃气体混合、
消防技术。
【最佳实践方法的变化:“最低”和“现代”的标准】
2003年，收购Pharmacia ，在网络站点扩展上具有重要意义。现在有16个API 网络站点，从老的完全手工工厂到最先进的全自动的智能工厂。网络的多样性使它更难以形成一个单一的最佳实践操作结果。
特别有必要说明的是，指南的哪些建议代表了绝对安全操作的要求，哪些建议是更成功。就是，当新设施建造起来后，哪些是更受期待的。
以上表明，该建议的分类不是 “最低”标准（M ），就是“当前”标准（C ）。 我们不希望各分公司只能达到“最低”标准M ），但是公认的是，要达到“当前”
标准M ）是有困难的。
我们的目标是对各个站点（分公司）建立一个统一的安全底线。有较多老旧设施的分公司不可能完全实现最新的设计特征，但是，我们需要通过一个同等的要求标准来促进现有设备的改善。
【氢气和催化剂处理办法】
新的操作模式是以修正的《加氢操作指南》为基础。在完善新指南之前不久，一家分公司出了一起事件。我们以调查这一事件为契机，审查了修正的指南文件。我们不得不质疑这些文档有没有遗漏确保操作安全的重要信息。操作文档需要包含对安全运行的设计要求。然而，我们还发现操作文档应该包含更多的操作标准化的指导。这一个主要方面是，我们过滤废催化剂、处理废催化剂，一直是最危险的操作。
催化剂出料的常见问题有:
•催化剂干燥
•充分水洗(残留溶剂含量)
•接触空气
完善催化剂处理操作指南更具挑战性。在这个领域，防止事故需要有一个更详细的操作办法。
新文档结合了加氢和催化剂处理操作，包含两个主要部分：氢化及催化剂处理设备和操作指南。
1、氢化和催化剂处理设备。这部分包含的设计理念有：氢气储罐和管道、氢化和催化剂处理模块的布局设计、反应器和储罐系统、氢气进、其它进料管道、反应器应急、泄氢、检测与防火、仪表室、建筑构造、通风、厂房应急、电气设备分类、催化剂制备和活化、废催化剂分离。
2、操作规程。本节涵盖了安全检查、自动化、规程和培训，变更控制，进入危险区域，工具和设备，维护，催化剂活化，催化剂过滤操作，和氢化操作。
修改后的操作指南在各个分公司审核。在这个报告中，我们分享一些本指南完善的最后阶段的一些内容。
【“氢气和催化剂处理办法”指南的例子】
以下的建议来自于氢化和催化剂处理设施、操作规程指南。指南分为“最
低”(M)和“现代”(C)标准。
加氢和催化剂设施
1、 供氢
● 供氢需通过一个专门的配备了流量检测器和超流量连锁切断阀的专用管道
(C)。
● 在反应区域设置供氢自动切断与氢气检测连锁，为氢补给管线配备自动关闭
阀(s)联锁与氢反应检测系统模块。过程危害分析反馈，其他条件(如超压、高温) 也可以激活切断功能 (M)。
2、 其它进管
● 防止氢气进入其它系统，所有连接氢气系统的管道装备双阀门及泄压阀，无
论压力来自哪里。排空使用单一的管道，配备N 2吹扫，防止氢气富集(C) ● 所有连接氢气系统的管道配备双切断阀，并有压力检测装置，以确定阀门是
否泄漏。以确保禁止氢气进入其它体系(M)。
● 反应器所有的进口和出口必须与供氢系统连锁，以确保是正常操作(C)。 3、 泄氢
● 反应器及辅助设备的排空口，不应该设置在工厂其它车间附近，防止氢气和
催化剂转移到工厂其他系统带来风险(M)。
● 在排空管道下游阀门前，维持一定压力的氮气流，防止空气进入排空管，从
而防止氢气燃烧爆炸(M)。
● 在排空管道出口，必须安装温度检测，用来判断是否燃烧，及时关闭排空阀
(C)。
● 如果有阻火器，应该按照其规范使用，避免污染堵塞(M)。
● 如果反应器排放连接洗涤器或冷凝器，必须注意防止堵塞和催化剂积累的风
险 (M)。
4、 催化剂制备及投料(建议选择列表)
● 催化剂的准备必须在一个单独的容器进行，然后通过重力加入到反应器中，
确保催化剂系统远离反应器系统。投料槽应位于反应器正上方，避免传输线路阻塞，降低风险。催化剂加料应该设置双阀和泄压管，催化剂加料槽上的底阀不能被认为是一个截断阀(C)。
● 加氢反应器和催化剂投料槽上必须有专用的氮气供应，氢气管线不能绑定在
氮气管线上(M)。
必须有一种机制(机械/软件序列/其他) 来验● 无论出于任何目的需要进入人孔，
证，确保打开舱口之前，反应器/料浆槽是惰性的。在线的氢气和氧气检测仪必须在设备某些点位安装应用，以确保安全(M)。
5、 废催化剂分离(建议选择列表)
经验告诉我们设备操作需要更加规范，大多数我们采用的标准为最低标准。 ● 自卸料过滤器(Schenk或Funda 厂家) 是废催化剂分离的首选方式。如果没
有的话，过滤器卸料时必须重点监控周围区域(M)。
● 催化剂分离应该有独立的系统，防止催化剂卸料时泄漏和溢出(M)。图1显
示了Funda 过滤器的布局。
● 在任何情况下(正常和紧急) ，串联过滤器必须有水可用来冲洗过滤器内部和
外部。管道设计必须要考虑，对于初级过滤器，必须有水可用于冲洗过滤器壳体 (M)。图2显示了一个催化剂过滤系统的正冲洗和反冲洗设计。 ● 在改变（出料）之前，在线过滤器壳体应配干燥设施，除去任何剩余的液体
(M)。
图1：湿催化剂卸料的一个例子。
图2：水冲洗串联过滤器、压力传感器测量穿过过滤器的压力降的例子。 •催化剂过滤使用的泵必须避免空运行。泵安装时应考虑密封泄漏而导致底部积液 (M)。
【操作实践】
催化剂过滤 (可选择的建议列表)
•每个批处理前应进行压力测试来确定泄漏(M)。
•催化剂初级过滤器应该进行惰化，控制氧气浓度低于2%(M)。
•废催化剂卸料前必须用水冲洗去除残留溶剂。在废催化剂卸料，溶剂/水比例必须足够低，防止催化剂引燃事件。以确保催化剂卸料的安全(M)。
•催化剂滤饼、滤饼的龟裂、不同的水流速、不均匀的滤饼分布，可能会影响到水洗的效果。卸料前，检测溶剂/水比例以确保水洗的有效性。对于任何工艺或设备的改变都应该反复确认 (M)。
•催化剂应该保持湿浆出料。避免了催化剂自燃而导致的火灾的风险(C)。
•用于储存废催化剂的容器必须有排空，用于释放废催化剂带入的残余氢气(M)。 •如果过滤器与加氢反应器在同一区域，加氢过程中催化剂不得卸料 (M)。 •每批催化剂过滤时，应该始终保持氮气气氛。即使停用时也应该维持一个惰性气氛，过滤器中可能有残留的催化剂(M)。
•通常通过△P 判断过滤过程中过滤器是否被打开(C)，见图2所示压力传感器测量过滤器过滤系统的压降。
•取出过滤器滤袋之前，必须用水充分润湿，且不能用氮气吹干。应该在残余水
流干前，取出滤袋(M)。
•使用过的过滤器（滤袋）必须立即用水浸泡处理(M)。
【总结】
本文是关于辉瑞制药有限公司氢化反应和催化剂处理指南的一个综述，包括该指南的开发和应用。早期的加氢指南重点关注的是设施设备的设计。虽然这种版本对先进设备设计是有利的，但它并不能对现有的工厂（根据不同的指南设计的）提供必要的指导。所以有必要将指南分类为最低标准和现代标准，要求各分厂必须达到最低标准，而向现代标准靠拢。我们还发现有必在指南中添加更多的实际操作，而且指南应该更简洁和人性化，更关注操作细节，特别是催化剂处理操作，使指南文件能更好地被利用。
翻译：陈曙 周波
资料源：工艺安全进展(Vol.24, No.4,Dec.2005) Cigdem Karayigitoglu ，and John Holroyde ，PfizerInc.