低钾性周期性麻痹
关键词: 低钾性周期性麻痹,离子通道病
低钾性麻痹是临床较常见的一组综合征,以发作性肌无力伴血清低钾,补钾后能迅速缓解为特征。其病因涉及内分泌腺、肾脏和线粒体病变及遗传等。HOPP的发病机制不明,此类患者无钾摄入或排出异常,因此,推测与钾在细胞内外运转异常有关。近年来对HOPP肌细胞膜ATP敏感钾通道的研究令人注目。应用细胞膜片钳技术发现HOPP患者骨骼肌纤维中最丰富的钾通道———ATP敏感钾通道在低钾时处于低活性状态,静息钾电流减少,肌纤维部分去 极化,使肌膜静息电位减低,肌收缩力减弱。即使给予高浓度ATP亦不能逆转ATP敏感钾电流的减少[1,2]。这一发现从分子生物学水平揭示了HOPP与钾离子通道异常的关系。我们通过对一组低钾麻痹患者RBC ATP酶活性的检测,发现HOPP患者RBC Na+/K+ATP酶活性显著高于健康对照组(P
钙、镁在低钾麻痹中的作用已引起人们的关注。研究发现,肌肉L型钙通道α-亚单位基因编码的改变可引起肌纤维兴奋性的减低,尤其是在血清钾下降时。当血清游离镁升高时,可因肌质网钙离子释放障碍而导致肌肉收缩无力[6]。我们在研究中仅发现甲亢患者RBCMg2+ATP酶活性高于对照组,肾小管性酸中毒患者RBC Ca2+ATP酶活性低于对照 (P
低钾性周期性麻痹(HypokalemieperiodieparalysisHoPP)是一组相对少见但具有潜在致命性的临床综合征，以低血钾和急性发作的骨胳肌无力为特征大多数病例属于家族性和原发性HOPP，散发病例可由内分泌系统疾病、肾小管疾病、胃肠道病变、代谢性疾病和药物中毒等引起。过去曾将此类疾病归类于代谢性疾病或肌肉疾病的范畴，由于细胞膜片钳技术及重组DNA技术的发展，使人们认识它们中相当一部分是由于生物膜上离子通道结构和功能的异常造成维持细胞正常膜电位的能力缺陷，在某种因素的刺激下(如高碳水化合物饮食，持续的剧烈运动等)即一友现出钾的异常传递，因此将其归类于为离子通道疾病。
一:钾通道与HOPP
骨骼肌的收缩活动是肌细胞兴奋收缩祸联的结果。当肌细胞兴奋时，动作电位洽横管系统传向肌纤维内部，通过三联体结构处信息的传导，肌质网终池膜对钙的通透改变，引起钙的储存、释放和重摄取，从而产生肌纤维收缩。这一系列活动的关键环节是细胞膜动作电位的形成和横管肌质网三联体处的兴奋与收缩祸联。伴随着侮一次兴奋的产生，细胞膜上的离子通道由备用状态转入激活、失活和复活等状态，膜电位将发生规律性的变化。细胞膜静息电位对维持肌细胞的正常兴奋性是至关重要的其形成主要取决于细胞内外钾的电位差，即钾的平衡电位.。当体内钾摄入减少时，随着lfI1清钾浓度下降，机体通过肾脏增加钾的分泌和重吸收以减少钾的排出以及调整细胞内钾池对钾的转运来平衡细胞外钾浓度的下降，使由于细胞内外钾比例升高而引起的膜电位超极化减少到最小程度。骨胳肌拥有体内75%的细胞内
钾和独特的细胞膜钠泵亚单位结构，低钾可导致其钠泵的表达减少，同时增强内向整流通达的钾外流，减少膜内阳离子移位而稳定膜电位，避免因去极化致钠通道部份失活而造成动作电位的峰值降低。因此，低钾时骨胳肌细胞内钾丢失的程度显然高于其它组织(4,5,6,7)，这或许是肌肉组织对低钾尤其敏感的原因之一。
二、钙通道与低钾性周期性麻痹
对于钙经L型钙通道内流减少与肌纤维去极化和与细胞外低钾性肌无力之间的关系，有学者解释可能是在肌肉活动时，细胞内钙浓度减少通过与钙敏感钾通道的祸联直接控制静息电位，换言之，在动作电位期间，钙经钙通道内流减少可改变钙敏感钾通道的表达分布和调控，从而影响膜电位，间接使肌纤维倾向于去极化并可通过改变与其功能祸联的钙依赖钾通道的分布和调控而间接影响膜电位水平。这一假说新近被James/和他的同事的实验所证实。他们在对HOPP患者的肌纤维活检时发现在横管膜上钙通道的位置处能记录到一个较大的钙敏感钾电流，并证实了钙钾通道共存体的存在及重要的生理功能，它们以反馈的方式，间接影响膜电位。在去极化时，L型钙通道通过提供钙内流来保护膜电位;当钙电流强度下降或兴奋期通道激活的延缓，可能损害钙敏感钾通道，影响肌细胞在动作电位期间的恢复能力，导 致肌纤维的去极化和无法再传导(6)。
三:钠通道与低钾性周期性麻痹
钠通道与肌无力的关系最早是在高钾性周期性麻痹和肌强直的患者中发现的，应用原位杂交技术和PCR技术对这类患者肌纤维检查，证实存在骨胳肌钠通道编码基因的突变，因此，以往一直认为钠通道的变异仅仅只与高钾性周期性麻痹有关。但在最近Jurkat·Rott等人在对一组家族性HoPP患者及家庭成员的肌纤维进行基因分析后发现编码骨胳肌电压门控钠通道a亚单位蛋白的基因存在其它两种类型的突变，即在672位点处有一个鸟镖吟与腺嗓吟的转化，致使该处高度保守的精氨酸被组氨酸或甘氨酸取代。该部位基因被认为是编码与电压传感器有关的蛋白，突变可能干扰细胞膜外层阳离子的分布，改变通道的电压敏感性，使患者的川L纤维在细胞外低钾时处于去极化状态，动作电位的幅度下降，速率减慢，通道的兴奋性降低，导致肌肉收缩无力(7,8)。
展望::
最近在分子遗传学方面的进展已经证实低钾型周期性麻痹大部分是由于电压相关离子通道的突变所致。功能表达研究发现HOKPP中钙通道和钠通道均有功能改变。但是，这些功能异常如何使膜去极化和肌无力发作期间血清钾降低的机制仍然在研究中。
目前，我国绝大多数医院是根据周期性麻痹患者的临床特征对患者进行疾病分类，制定治疗策略。随着分子遗传学方面的进展将对HOKPP的发生机制有更深的认识。遗传病筛查可以提高HOKPP诊断的精确性，提高鉴别疾病能力，合理指导用药。对怀疑HOKPP的患者进行基因突变筛查，为今后临床诊断提供了新的依据。
参考文献
1 Tricarico D, Servidei S, Tonali P, et al· Impariment of skeletal muscleadenosin triphosphate-sensitive K+channels in patientswith hypokalemic periodic paralysis·J Clin Invest,1999,103:675-682·
2 Tricarico D,Pierno S,Mallamci R, et al·The biophysical and pharma- cological characteristics of skeletal muscle ATP-sensitive K+channels are modified in K+depleted rat, an animal model of hypokalemic periodic paralysis·Mol Pharmacol, 1998, 54:197-199·
3 Blanco G,Melton RJ,Sanchez G, et al·Functional characterization of a tests-specific alpha-subunit isoform of the sodium/potassium adenosine triphosphatase·Biochemistry,1999, 38:13661-13665·
3.McDonough AA，ThomPson CB.Role of skeletal muscle sodium Pumps in the
Adaptation to Potassium deprivation.Acta Physiol scand l996 Mar:156(3):295一304.
4.Blaneo G，Melton RJ，Sanehez G，etal.Funetional charaeterization of a testes specific
alPha Subunit isoform of the sodium/Potassium adenosine triphosphatase.Biochemistry 1999Oct12;38(41):13661一13669
5.Tficarico D，Piemo S，Mallamaci R，et al.The biophysical and Pharmacological
Characteristics of skeletal muscle ATP-sensitive K+ channels，are modified in K+ depelete rat,an animal model of hypokalemic period paralysis.Mol phamacol 1998Jul;54(l):197一206.
6.James JH，Wagner KR，King JK，et al.Stimulation of both aerobic glycolysis and Na+一K+一ATPase activity in skeletal muscle by epinhrine or amylin.Arn.J Physiol 1999 Jul;277(1Ptl):E176一186.
7.Bulman DE，Seoggan KA，Vanoene MD，et al.A novel sedium channel motation，na Family with hypokalemic Periodie Paralysis.Neurology 1999Dec1O;53(9):1932一1936. 8:Antes LM，Kujubu DA，Fernandez PC.HyPokalemia and the Pathology of ion transport molecules.Semin NePhrol 1998Jan;18(l):31一45.
低钾性周期性麻痹
关键词: 低钾性周期性麻痹,离子通道病
低钾性麻痹是临床较常见的一组综合征,以发作性肌无力伴血清低钾,补钾后能迅速缓解为特征。其病因涉及内分泌腺、肾脏和线粒体病变及遗传等。HOPP的发病机制不明,此类患者无钾摄入或排出异常,因此,推测与钾在细胞内外运转异常有关。近年来对HOPP肌细胞膜ATP敏感钾通道的研究令人注目。应用细胞膜片钳技术发现HOPP患者骨骼肌纤维中最丰富的钾通道———ATP敏感钾通道在低钾时处于低活性状态,静息钾电流减少,肌纤维部分去 极化,使肌膜静息电位减低,肌收缩力减弱。即使给予高浓度ATP亦不能逆转ATP敏感钾电流的减少[1,2]。这一发现从分子生物学水平揭示了HOPP与钾离子通道异常的关系。我们通过对一组低钾麻痹患者RBC ATP酶活性的检测,发现HOPP患者RBC Na+/K+ATP酶活性显著高于健康对照组(P
钙、镁在低钾麻痹中的作用已引起人们的关注。研究发现,肌肉L型钙通道α-亚单位基因编码的改变可引起肌纤维兴奋性的减低,尤其是在血清钾下降时。当血清游离镁升高时,可因肌质网钙离子释放障碍而导致肌肉收缩无力[6]。我们在研究中仅发现甲亢患者RBCMg2+ATP酶活性高于对照组,肾小管性酸中毒患者RBC Ca2+ATP酶活性低于对照 (P
低钾性周期性麻痹(HypokalemieperiodieparalysisHoPP)是一组相对少见但具有潜在致命性的临床综合征，以低血钾和急性发作的骨胳肌无力为特征大多数病例属于家族性和原发性HOPP，散发病例可由内分泌系统疾病、肾小管疾病、胃肠道病变、代谢性疾病和药物中毒等引起。过去曾将此类疾病归类于代谢性疾病或肌肉疾病的范畴，由于细胞膜片钳技术及重组DNA技术的发展，使人们认识它们中相当一部分是由于生物膜上离子通道结构和功能的异常造成维持细胞正常膜电位的能力缺陷，在某种因素的刺激下(如高碳水化合物饮食，持续的剧烈运动等)即一友现出钾的异常传递，因此将其归类于为离子通道疾病。
一:钾通道与HOPP
骨骼肌的收缩活动是肌细胞兴奋收缩祸联的结果。当肌细胞兴奋时，动作电位洽横管系统传向肌纤维内部，通过三联体结构处信息的传导，肌质网终池膜对钙的通透改变，引起钙的储存、释放和重摄取，从而产生肌纤维收缩。这一系列活动的关键环节是细胞膜动作电位的形成和横管肌质网三联体处的兴奋与收缩祸联。伴随着侮一次兴奋的产生，细胞膜上的离子通道由备用状态转入激活、失活和复活等状态，膜电位将发生规律性的变化。细胞膜静息电位对维持肌细胞的正常兴奋性是至关重要的其形成主要取决于细胞内外钾的电位差，即钾的平衡电位.。当体内钾摄入减少时，随着lfI1清钾浓度下降，机体通过肾脏增加钾的分泌和重吸收以减少钾的排出以及调整细胞内钾池对钾的转运来平衡细胞外钾浓度的下降，使由于细胞内外钾比例升高而引起的膜电位超极化减少到最小程度。骨胳肌拥有体内75%的细胞内
钾和独特的细胞膜钠泵亚单位结构，低钾可导致其钠泵的表达减少，同时增强内向整流通达的钾外流，减少膜内阳离子移位而稳定膜电位，避免因去极化致钠通道部份失活而造成动作电位的峰值降低。因此，低钾时骨胳肌细胞内钾丢失的程度显然高于其它组织(4,5,6,7)，这或许是肌肉组织对低钾尤其敏感的原因之一。
二、钙通道与低钾性周期性麻痹
对于钙经L型钙通道内流减少与肌纤维去极化和与细胞外低钾性肌无力之间的关系，有学者解释可能是在肌肉活动时，细胞内钙浓度减少通过与钙敏感钾通道的祸联直接控制静息电位，换言之，在动作电位期间，钙经钙通道内流减少可改变钙敏感钾通道的表达分布和调控，从而影响膜电位，间接使肌纤维倾向于去极化并可通过改变与其功能祸联的钙依赖钾通道的分布和调控而间接影响膜电位水平。这一假说新近被James/和他的同事的实验所证实。他们在对HOPP患者的肌纤维活检时发现在横管膜上钙通道的位置处能记录到一个较大的钙敏感钾电流，并证实了钙钾通道共存体的存在及重要的生理功能，它们以反馈的方式，间接影响膜电位。在去极化时，L型钙通道通过提供钙内流来保护膜电位;当钙电流强度下降或兴奋期通道激活的延缓，可能损害钙敏感钾通道，影响肌细胞在动作电位期间的恢复能力，导 致肌纤维的去极化和无法再传导(6)。
三:钠通道与低钾性周期性麻痹
钠通道与肌无力的关系最早是在高钾性周期性麻痹和肌强直的患者中发现的，应用原位杂交技术和PCR技术对这类患者肌纤维检查，证实存在骨胳肌钠通道编码基因的突变，因此，以往一直认为钠通道的变异仅仅只与高钾性周期性麻痹有关。但在最近Jurkat·Rott等人在对一组家族性HoPP患者及家庭成员的肌纤维进行基因分析后发现编码骨胳肌电压门控钠通道a亚单位蛋白的基因存在其它两种类型的突变，即在672位点处有一个鸟镖吟与腺嗓吟的转化，致使该处高度保守的精氨酸被组氨酸或甘氨酸取代。该部位基因被认为是编码与电压传感器有关的蛋白，突变可能干扰细胞膜外层阳离子的分布，改变通道的电压敏感性，使患者的川L纤维在细胞外低钾时处于去极化状态，动作电位的幅度下降，速率减慢，通道的兴奋性降低，导致肌肉收缩无力(7,8)。
展望::
最近在分子遗传学方面的进展已经证实低钾型周期性麻痹大部分是由于电压相关离子通道的突变所致。功能表达研究发现HOKPP中钙通道和钠通道均有功能改变。但是，这些功能异常如何使膜去极化和肌无力发作期间血清钾降低的机制仍然在研究中。
目前，我国绝大多数医院是根据周期性麻痹患者的临床特征对患者进行疾病分类，制定治疗策略。随着分子遗传学方面的进展将对HOKPP的发生机制有更深的认识。遗传病筛查可以提高HOKPP诊断的精确性，提高鉴别疾病能力，合理指导用药。对怀疑HOKPP的患者进行基因突变筛查，为今后临床诊断提供了新的依据。
参考文献
1 Tricarico D, Servidei S, Tonali P, et al· Impariment of skeletal muscleadenosin triphosphate-sensitive K+channels in patientswith hypokalemic periodic paralysis·J Clin Invest,1999,103:675-682·
2 Tricarico D,Pierno S,Mallamci R, et al·The biophysical and pharma- cological characteristics of skeletal muscle ATP-sensitive K+channels are modified in K+depleted rat, an animal model of hypokalemic periodic paralysis·Mol Pharmacol, 1998, 54:197-199·
3 Blanco G,Melton RJ,Sanchez G, et al·Functional characterization of a tests-specific alpha-subunit isoform of the sodium/potassium adenosine triphosphatase·Biochemistry,1999, 38:13661-13665·
3.McDonough AA，ThomPson CB.Role of skeletal muscle sodium Pumps in the
Adaptation to Potassium deprivation.Acta Physiol scand l996 Mar:156(3):295一304.
4.Blaneo G，Melton RJ，Sanehez G，etal.Funetional charaeterization of a testes specific
alPha Subunit isoform of the sodium/Potassium adenosine triphosphatase.Biochemistry 1999Oct12;38(41):13661一13669
5.Tficarico D，Piemo S，Mallamaci R，et al.The biophysical and Pharmacological
Characteristics of skeletal muscle ATP-sensitive K+ channels，are modified in K+ depelete rat,an animal model of hypokalemic period paralysis.Mol phamacol 1998Jul;54(l):197一206.
6.James JH，Wagner KR，King JK，et al.Stimulation of both aerobic glycolysis and Na+一K+一ATPase activity in skeletal muscle by epinhrine or amylin.Arn.J Physiol 1999 Jul;277(1Ptl):E176一186.
7.Bulman DE，Seoggan KA，Vanoene MD，et al.A novel sedium channel motation，na Family with hypokalemic Periodie Paralysis.Neurology 1999Dec1O;53(9):1932一1936. 8:Antes LM，Kujubu DA，Fernandez PC.HyPokalemia and the Pathology of ion transport molecules.Semin NePhrol 1998Jan;18(l):31一45.