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药物不良反应杂志２００７年８月第９卷第４期ＡＤＲＪ，Ａｕｇｕｓｔ２００７，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．４
影响华法林抗凝血作用的有关因素
郑策
摘要
梅丹＊
（中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院药剂科，北京１００７３０）
华法林为口服抗凝血药，用于治疗和预防血栓栓塞性疾病。华法林抗凝血作用（增强或减弱）受多种因素影响。
这些因素包括遗传、疾病、药物、草药以及食物等。ＣＹＰ２Ｃ９多态性（主要为ＣＹＰ２Ｃ９＊２、ＣＹＰ２Ｃ９＊３）、肝功能低下、甲状腺功能亢进、心力衰竭以及阿司匹林、氯吡格雷、咪康唑、当归、茴香、芹菜、菠萝、洋葱、大蒜等和华法林的相互作用均能致华法林抗凝血作用增强。而ＶＫＯＲＣ１的基因突变以及利福平、卡马西平、人参、绿茶，富含维生素Ｋ的制剂或饮食等和华法林相互作用均能使华法林抗凝血作用减弱。另外，有些药物如：苯妥英钠，既能增强又能减弱华法林的抗凝血作用。了解这些因素对华法林抗凝血作用的影响，定期监测ＩＮＲ值，进行个体化给药，有利于华法林安全有效应用。关键词
华法林；抗凝作用；
相关因素文献标识码：
中图分类号：Ｒ９７３．２Ａ文章编号：１００８－５７３４（２００７）４－０２５６－０６
Ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｅｆｆｅｃｔｏｆｗａｒｆａｒｉｎ
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ｗａｒｆａｒｉｎ；ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｅｆｆｅｃｔ；ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒｓ
华法林是目前广泛应用的口服抗凝药，用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及心房颤动导致的血栓形成，降低心肌梗死复发及心肌梗死后血栓栓塞死亡的危险［１］。其抗凝机制是竞争性拮抗维生素Ｋ的作用，抑制维生素Ｋ环氧化物还原酶和维生素Ｋ还原酶，阻断维生素Ｋ环氧化物转变为氢醌形式，使维生素Ｋ依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成减少，发挥抗凝作用［１］。但是，华法林的治疗窗较窄，用药剂量不足易发生血栓栓塞，使抗凝治疗失败；用药过量则导致出血，严重者将危及生命。同时，华法林用药的个体差异很大，要达到相同作用效果，高低剂量可相差１０倍以上［１］。因此，临床通过监测凝血酶原时间［依据国际标准化比值（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｎｏｒｍａｌｉｚｅｄｒａｔｉｏ，ＩＮＲ），简称ＩＮＲ值］对患者进行个体化用药，维持适宜的剂量，以达到理想的治疗效果。
本文通过检索ＣＨＫＤ（中国医院知识仓库）和ＰｕｂＭｅｄ（美国国立图书馆数据库）近年相关文献，探讨影响华法林疗效的因素，为临床安全合理使用华法林提供参考。
１遗传因素对华法林抗凝作用的影响１．１与华法林药动学有关的遗传因素
华法林是由Ｓ－华法林和Ｒ－华法林组成的消旋体，主要在肝脏中由肝微粒体酶代谢。Ｓ－华法林由细胞色素Ｐ４５０２Ｃ９（ＣＹＰ２Ｃ９）代谢成Ｓ－７－羟基华法林及Ｓ－６－羟基华法林，而Ｒ－华法林由ＣＹＰ３－Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２代谢成Ｒ－８－羟基华法林等［２］。上述４种ＣＹＰ均具有基因多态性，其中
＊通讯作者：梅丹，女，主任药师，硕士生导师，Ｔｅｌ：（０１０）６５２９６５２７，Ｅ－ｍａｉｌ：ｍｅｉｄａｎ＠ｐｕｍｃｈ．ｃｎ
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ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２多态性对华法林的剂量及抗凝作用影响较小，而ＣＹＰ２Ｃ９多态性对华法林的代谢、剂量及抗凝作用的影响最重要［２］。ＣＹＰ２Ｃ９多态性引起代谢酶缺陷的分子机制是氨基酸的替换改变蛋白质催化活性。至今报道的１１个ＣＹＰ２Ｃ９突变型（从ＣＹＰ２Ｃ９＊２至＊１２）均为单个氨基酸的改变，即单核苷酸多态性（ＳＮＰ），表现为弱代谢型或酶缺陷型［３］。
其中ＣＹＰ２Ｃ９＊２和＊３突变最为常见，ＣＹＰ２－Ｃ９＊２（Ｃｙｓ１４４／Ｉｌｅ３５９）是外显子３的４１６位核苷酸Ｃ突变为Ｔ，导致多肽链第１４４位的氨基酸Ａｒｇ被Ｃｙｓ所代替（Ａｒｇ１４４Ｃｙｓ），其纯合子是野生型ＣＹＰ２Ｃ９＊１（Ａｒｇ１４４／Ｉｌｅ３５９）活性的１２％；ＣＹＰ２Ｃ９＊３（Ａｒｇ１４４／Ｌｅｕ３５９）是外显子７的１０６１位核苷酸Ａ突变为Ｃ，导致多肽链第３５９位氨基酸Ｉｌｅ被Ｌｅｕ所取代（Ｉｌｅ３５９Ｌｅｕ），其纯合子是野生型活性的５％。ＣＹＰ２Ｃ９的突变频率在不同种族中存在显著差异。ＣＹＰ２Ｃ９＊３在高加索人中突变率为６％～１０％（ｎ＝９４～４６１）、亚洲人为１．７％～５％（ｎ＝８６～２１８）、非裔美国人为０．５％～１．５％（ｎ＝１００～２３９）；ＣＹＰ２Ｃ９＊２在高加索人中突变率为８％～１９．１％（ｎ＝９４～４６１）、非裔美国人１％～３．６％（ｎ＝１００～２３９）［４］。
Ｆｕｒｕｙａ等［５］首先报道了ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊２突变者中（ｎ＝３６），约有８１％存在华法林需要剂量降低。Ａｉｔｈａｌ等［６］和Ｈｉｇａｓｈｉ等［７］证明，ＣＹＰ２Ｃ９＊２杂合子（ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊２）和ＣＹＰ２Ｃ９＊３杂合子（ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊３）者华法林平均日维持剂量比野生型纯合子者（ＣＹＰ２－Ｃ９＊１／＊１）分别低２１％（１４％～２７％）和３４％（１５％～４９％）。同时，ＣＹＰ２Ｃ９＊３突变型纯合子以及ＣＹＰ２Ｃ９＊２和＊３的突变型杂合子（ＣＹＰ２Ｃ９＊２／＊３）者华法林需要剂量比野生型纯合子者低６０％～７５％；与野生型比较，ＣＹＰ２Ｃ９＊２、ＣＹＰ２Ｃ９＊３突变型者的需要剂量明显降低，达到稳态时间延长；在同等剂量时ＩＮＲ值偏高，发生危及生命的严重出血事件的风险增大。因此，用药前进行ＣＹＰ２Ｃ９基因型检测，有助于预测患者的最佳华法林负荷剂量，降低出血事件的发生率［７］。
ＣＹＰ２Ｃ９多态性对于中国人华法林剂量的影响报道甚少。Ｌｅｕｎｇ等［８］对８９名接受华法林治疗的中国人进行研究发现，中国人ＣＹＰ２Ｃ９的外显子４上Ｖａｌ２０８纯合子（１９％）和Ｌｅｕ２０８Ｖａｌ杂合子（７５％）的发生率较高，而高加索人在这一位点上最常见的是Ｌｅｕ２０８纯合子，作者推测这一基因型的差别可能是中国人华法林剂量需要低于高加索人的原因。
１．２与华法林药效学有关的遗传因素
近年发现，编码维生素Ｋ环氧化物还原酶复合物（ＶＫＯＲＣ）的基因突变与华法林耐药及药效学差异有关。ＶＫＯＲＣ通过将维生素Ｋ环氧化物转换成维生素Ｋ的氢醌式，进而参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的活化。ＶＫＯＲＣ１（维生素Ｋ环氧化物还原酶复合物１）是ＶＫＯＲＣ的一个重要组分，也是华法林结合的一个靶点，其基因突变导致华法林与其结合力降低，抗凝作用减弱［９］。Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ等［１０］发现１例高加索人ＶＫＯＲＣ１基因编码区１９６位碱基Ｇ突变为Ａ，引起ＶＫＯＲＣ１的Ｖａｌ６６Ｍｅｔ氨基酸改变，导致华法林耐药，使其用药剂量＞２５ｍｇ／ｄ。该患者血浆华法林浓度６．３ｍｇ／Ｌ，远远超过正常华法林治疗范围（０．７～２．３ｍｇ／Ｌ），证明该华法林耐药是由于与药效学相关联的遗传因素引起。王海鹰等［１１］报道１例中国汉族肺栓塞患者的华法林耐药现象，该患者华法林剂量达１０．５ｍｇ／ｄ，ＩＮＲ值仍波动于１．４１～１．６５之间，其剂量显著高于中国人３ｍｇ／ｄ的常规剂量。该患者未服用影响华法林药动学的药物，也未摄入大量维生素Ｋ，服药期间未见瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血及肝功能损害，认为该患者可能是遗传性华法林耐药。通过影响华法林的吸收（如饮食改变、肠外营养、饮食补充维生素Ｋ增多、摄入脂肪和小肠表面积减少等原因）而造成获得性华法林耐药［１２］。虽然华法林耐药的现象较罕见，但是临床用药时仍需引起警惕。
华法林需要的剂量存在较大的种族差异，亚洲人、高加索人和非裔美国人华法林的平均剂量分别为３ｍｇ、５ｍｇ和６．５ｍｇ［１３－１５］。Ｒｉｅｄｅｒ等［１６］发现，ＶＫＯＲＣ１非编码区基因突变是华法林剂量（２～１０ｍｇ／ｄ范围内）存在个体差异的原因，认为ＶＫＯＲＣ１遗传多态性可能是反映华法林药效学个体差异（特别是种族差异）的原因。并发现了５个编码区的遗传多态性（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９）与华法林剂量显著相关，同时可以预测２５％患者的华法林剂量差异，而ＣＹＰ２Ｃ９基因突变的检测只能预测１０％患者的剂量差异。因此，他们认为，这５种编码区遗传多态性可解释亚洲人、高加索人、非裔美国人华法林剂量存在差异的原因；Ｈ１、Ｈ２突变者华法林需要剂量较低，其在亚洲人分布较多（８９％）；Ｈ７、Ｈ８或Ｈ９突变者需要华法林剂量较高，其在非裔美国人中分布较多。２
疾病对华法林抗凝作用的影响
许多疾病对华法林的抗凝效果有影响。
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肝功能低下
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肝功能低下患者对华法林敏感性增大，主要原因为肝脏是维生素Ｋ依赖的凝血因子合成的主要场所，肝功能降低，合成维生素Ｋ的能力下降，华法林作用增强。研究表明，肝功能受损患者服用华法林后较易发生出血，饮酒过量导致肝损伤以及严重的肝脏疾病患者服用华法林后ＩＮＲ值均较高［１６］。
２．２甲状腺功能异常
甲状腺功能亢进患者对华法林敏感性增加。其机制之一是甲状腺素可以增加华法林与受体的亲和力，使凝血因子的合成降低；其二可能是由于甲状腺功能亢进患者维生素Ｋ依赖的凝血因子的分解代谢增加。甲状腺功能低下的患者，维生素Ｋ依赖的凝血因子分解代谢降低，导致对华法林不敏感，华法林剂量需增加［１７］。２．３
充血性心力衰竭
生素Ｋ细菌的生长，使肠道维生素Ｋ的吸收减少，影响了凝血因子的合成，使华法林的作用增强。３．２药动学相互作用
药动学的相互作用是指合用其他药物（如肝微粒体酶诱导或抑制剂）而降低华法林的吸收，改变华法林的生物利用度、与血浆蛋白的结合率，减弱华法林的代谢等，进而影响其抗凝作用。通过药动学相互作用增强华法林抗凝作用的药物［２０］见表１。
降低华法林抗凝作用药物的主要机制是：（１）影响华法林的吸收，如降脂药（考来烯胺）、胃黏膜保护剂（硫糖铝）；（２）肝药酶诱导剂如抗结核药（利福平、利福喷汀）、皮质激素抑制剂（氨鲁米特、米托坦、波生坦）及抗癫痫药（卡马西平）可促进华法林在体内的代谢。
有些药物与华法林的相互作用具有可变性。苯妥英钠与华法林合用，初期可因前者竞争性与血浆蛋白结合，使游离型华法林增多、作用增强，有一过性出血危险；但长期合用后，又促进华法林代谢，降低其抗凝作用，故长期治疗需严密监测ＩＮＲ值，调整华法林剂量［２０］。甲泼尼龙对华法林抗凝作用的影响也是可变的，大剂量甲泼尼龙可增强华法林抗凝效果，增加出血。对１０例服华法林患者的前瞻性研究表明，可使ＩＮＲ值升高，合用甲泼尼龙１２ｈ前，ＩＮＲ值为２．７５（２．０２～３．８１），合用甲泼尼龙５００ｍｇ或１ｇ静脉输注＞１ｈ后，ＩＮＲ值升高到８．０４（５．３２～２０．０）［２１］。
华法林与咪康唑合用，可因降低华法林在体内的清除，升高游离华法林的血浆浓度，合并用药后出现瘀斑、牙龈出血和鼻出血。ＦＤＡ在２００１年已发出警告，要求严密监测使用华法林合用咪康唑阴道用制剂（包括霜剂和栓剂）的患者［２２］。
另外，由于不同厂家的华法林制剂工艺及处方存在差异，华法林生物利用度不同，也会导致ＩＮＲ值的改变［２３］。
４天然药物与食物对华法林抗凝作用的影响４．１增强华法林抗凝作用
（１）含有水杨酸盐、香豆素等抗血小板活性物质的天然药物和食物，如：当归根、茴香、阿魏、芹菜、洋甘菊、甘草芸香以及菠萝、丁香、洋葱和郁金香等，与华法林合用，均可使华法林作用增强［２０］，具有潜在出血风险。
（２）鱼油中的Ω－３不饱和脂肪酸通过影响血小板的聚集以及维生素Ｋ依赖的凝血因子，增强了华法林的抗凝作用［２４］。
充血性心力衰竭患者病情恶化并伴肝充血或水肿时，对华法林的药效反应可能会增强，因此用药时要谨慎［１８］。２．４营养不良
营养不良时，患者胃液分泌和吸收的表面积可能改变，使华法林的吸收改变；或因肝脏合成白蛋白减少，使华法林的蛋白结合率发生改变，进而影响体内分布。
３药物对华法林作用的影响
许多药物可与华法林产生相互作用，其结果使ＩＮＲ值降低或升高。３．１药效学相互作用
药效学相互作用是指其他药物与华法林合用后，不影响其血浆药物浓度，但华法林的抗凝作用（ＩＮＲ值）发生改变。其机制可分为改变维生素Ｋ的吸收利用，影响与维生素Ｋ相关的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成与水平，对止血过程的影响，改变华法林对受体的亲和力和干扰血小板功能等。
维生素Ｋ制剂可直接拮抗华法林，减弱其抗凝作用。口服避孕药增加凝血因子的合成，可使华法林作用减弱。阿司匹林、吲哚美辛等非甾体抗炎药、前列环素、氯吡格雷等影响血小板的药物，可使华法林抗凝作用增强，ＩＮＲ值升高。Ｇｅｂａｕｅｒ等［１９］报道华法林与对乙酰氨基酚合用后，抗凝作用增强，原因可能是由于对乙酰氨基酚或其代谢物与维生素Ｋ产生竞争性拮抗作用。各种广谱抗生素如红霉素、克拉霉素等通过抑制肠道产生维
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（３）大蒜、姜和银杏可抑制血小板聚集，与华法林合用，增加出血危险［２０］。
（４）芒果汁可使ＩＮＲ值升高，可能与其富含维生素Ａ相关。有报道蔓越莓果汁引起一老妇人致命性出血［２０］。４．２
降低华法林抗凝作用
而增加华法林代谢［２５］。绿茶可能是其中的维生素Ｋ与华法林的抗凝作用相拮抗，建议患者以每日定量饮茶、选择同一品牌、不改变泡茶方式为妥。
（２）同服低糖类、高蛋白食物也会降低华法林的抗凝效果［２０］。
（３）诺丽果汁（ＮｏｎｉＪｕｉｃｅ，Ｍｏｒｉｎｄａｃｉｔｒｉｆｏｌｉａｊｕｉｃｅ）有增加华法林耐受的风险，虽为个例报告，但建议避免合用［２０］。
（１）人参和绿茶可使华法林作用降低［２０］。人参因含有多种人参皂甙，可能诱导肝脏ＣＹＰ酶系统
表１
增强华法林抗凝作用的药物
Ｔａｂ１．Ｄｒｕｇｓｅｎｈａｎｃｉｎｇｗａｒｆａｒｉｎａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｅｆｆｅｃｔ
作用机制
与华法林竞争血浆蛋白结合部位
药物分类解热镇痛抗炎药镇静催眠药降脂药抗菌药
药物名称
阿司匹林、萘普生、舒林酸、双氯芬酸、依托度酸、对乙酰氨基酚、吲哚美辛水合氯醛
吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特磺胺类
肝药酶抑制剂抗痛风药抗酸药
解热镇痛抗炎药抗抑郁药抗菌药
别嘌醇
西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑萘丁美酮、塞来昔布
阿米替林、氯米帕明、多塞平、氟西汀
阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、氯霉素、多西环素、甲硝唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、氟立康唑
抗心律失常药抗病毒药抗蠕虫药抗肿瘤药
胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮沙奎那韦、阿扎那韦左旋咪唑
环磷酰胺、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿霉素、氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、吉西他滨、卡培他滨
抗雌激素药降脂药
他莫昔芬、雷洛昔芬辛伐他汀
抑制血小板功能减少凝血因子合成
抗血小板药抗菌药
性激素和避孕药甲状腺激素抗疟药
阿司匹林、水杨酸类
头孢替坦、头孢孟多、头孢哌酮钠、头孢哌酮钠＋舒巴坦钠、头孢唑林钠达那唑、睾酮、甲睾酮、司坦唑醇、替勃龙甲状腺素奎宁
机制尚不明确抗甲状腺素药口服降糖药抗菌药
丙硫氧嘧啶、格列本脲、格列吡嗪、
环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星、曲伐沙星普萘洛尔异烟肼丙戊酸钠曲马多帕罗西汀
奥利司他、大剂量维生素Ｅ、氧雄龙、丹参、褪黑素
β受体阻断剂抗结核药抗癫痫药镇痛药抗抑郁药其他
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（４）有报道豆奶可使华法林的抗凝作用降低，建议在开始、中断饮用豆奶和其他大豆制品时注意监测ＩＮＲ值。其机制可能是大豆中的大豆异黄酮会改变华法林的吸收、代谢和排泄［２６］。
（５）研究表明，偶尔摄入大量富含维生素Ｋ的食物并不能明显影响华法林的抗凝效果，如连续服用菠菜２５０ｇ／ｄ１周以上，可明显降低华法林的抗凝作用。纳豆中含有的纳豆杆菌，可以在肠道中产生大量维生素Ｋ，使华法林抗凝作用降低［２０］。因此，服用华法林时尤其要注意饮食中维生素Ｋ的含量。各种食物中维生素Ｋ的含量见表２。
表２
不同食物中维生素Ｋ的含量
Ｔａｂ２．ＣｏｎｔｅｎｔｏｆｖｉｔａｍｉｎＫｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｏｏｄｓ
维生素Ｋ含量／（ｍｇ・ｋｇ－１）１０～１００
食物名称
牛奶、红花油、棕榈油、苹果、橙子、玉米、黄瓜及蘑菇等
１０１～５００５０１～１０００２０００１００１～５０００２００１～＞５０００
蜂蜜、草莓、面粉、鸡蛋、胡萝卜、马铃薯及西红柿玉米、燕麦、鸡肝、猪肝及豌豆等
牛肝、蛋黄、甘蓝、椰菜、生菜、绿豆及大豆等鹰嘴豆、扁豆及菠菜等干绿茶、大豆油及海藻等
体化用药。在应用华法林长期抗凝治疗期间，医
师应全面了解华法林的相关知识，特别是当华法林剂量改变、停用或合用的其他药物变更时，更应注意监测ＩＮＲ值，发现异常情况，及时采取措施，使华法林用药更合理、安全与有效。
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ＪＡＭＡ，
４．３其他
（１）香烟含有多种组分，有的可抑制华法林代谢，另一些则可诱导华法林代谢，使ＩＮＲ值升高或下降，吸烟对华法林抗凝作用的影响可因人而异，烟草也富含维生素Ｋ１［２０］。
（２）乙醇少量或中等量（４１～５４ｇ／ｄ）不会影响华法林的作用，短期大量酗酒和长期大量饮酒对华法林的影响尚不清楚。饮酒＞２５０ｇ／ｄ持续３个月，可延长华法林的半衰期，但对ＩＮＲ值无明显影响［２０］。也有报道，重度酗酒者因酶诱导作用华法林药效可能会降低，尽管肝功能受损时华法林作用可能增强，但一般量饮酒未见引起临床问题［２７］。
（３）葡萄柚汁虽为肝药酶抑制剂，但临床未见有明显的相互作用［２０］。５结语
华法林是目前应用较广泛的口服抗凝药，而且循证医学研究的结果表明它仍是当今抗凝治疗的首选药。华法林治疗的总原则是：在有抗凝监测的条件下服用，不同患者对其反应不一，用药中应注意遗传因素、疾病、合并用药以及食物等因素对华法林抗凝作用的影响。须依据ＩＮＲ值个
药物不良反应杂志２００７年８月第９卷第４期ＡＤＲＪ，Ａｕｇｕｓｔ２００７，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．４
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（收稿日期：２００７－０３－０１）
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［上接２５５页］
见阳性体征。胸片示：右肺下野片状及絮状致密阴影，边界不清，密度不均。临床诊断：右下肺肺炎。经头孢唑林及甲硝唑静脉滴注治疗４ｄ，症状未能缓解，遂改用阿奇霉素０．５ｇ＋５％葡萄糖注射液２５０ｍｌ静脉滴注。用药当晚患者体温降至正常，咳嗽、咳痰也明显减轻，继续该药治疗。于次日晚开始出现双侧腕关节及膝关节疼痛，以后者为重，呈持续性钝痛，站立时间稍久即感膝关节无力，似两腿发抖，双侧腕关节亦感到无力。查体各关节无红肿、压痛，双上下肢均无水肿，皮下无结节，四肢活动自如。查ＡＳＯ、ＲＦ均正常，未予特殊处理，停用阿奇霉素，改为左氧氟沙３ｄ后上述症状逐渐减轻，第５天关节痛完全消失。星治疗，
讨论
关节疼痛的报道目前少见。本例患者既往体健，无关节炎史和药物过敏史，在应用阿奇霉素治疗过程中出现了腕及膝关节疼痛，实验室检查ＡＳＯ和ＲＦ正常，停用阿奇霉素后关节疼痛逐渐减轻，５ｄ后消失，说明该症状是阿奇霉素引发的不良反应，提示临床用该药时应引起注意，一旦发现关节疼痛应及时停药。
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临床广泛用于各类感染的治疗。不良反应主要以消化系统（如恶心、呕吐、上腹不适等）及皮疹为主，发生率一般为１％～７％［１］。近年来有阿奇霉素致血小板减少、听力损伤、黑舌苔［２］、肝损害并发急性胆囊炎［３］及腓肠肌疼痛［４］的报道，但
［４］
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（收稿日期：２００７－０５－１４）
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药物不良反应杂志２００７年８月第９卷第４期ＡＤＲＪ，Ａｕｇｕｓｔ２００７，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．４
影响华法林抗凝血作用的有关因素
郑策
摘要
梅丹＊
（中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院药剂科，北京１００７３０）
华法林为口服抗凝血药，用于治疗和预防血栓栓塞性疾病。华法林抗凝血作用（增强或减弱）受多种因素影响。
这些因素包括遗传、疾病、药物、草药以及食物等。ＣＹＰ２Ｃ９多态性（主要为ＣＹＰ２Ｃ９＊２、ＣＹＰ２Ｃ９＊３）、肝功能低下、甲状腺功能亢进、心力衰竭以及阿司匹林、氯吡格雷、咪康唑、当归、茴香、芹菜、菠萝、洋葱、大蒜等和华法林的相互作用均能致华法林抗凝血作用增强。而ＶＫＯＲＣ１的基因突变以及利福平、卡马西平、人参、绿茶，富含维生素Ｋ的制剂或饮食等和华法林相互作用均能使华法林抗凝血作用减弱。另外，有些药物如：苯妥英钠，既能增强又能减弱华法林的抗凝血作用。了解这些因素对华法林抗凝血作用的影响，定期监测ＩＮＲ值，进行个体化给药，有利于华法林安全有效应用。关键词
华法林；抗凝作用；
相关因素文献标识码：
中图分类号：Ｒ９７３．２Ａ文章编号：１００８－５７３４（２００７）４－０２５６－０６
Ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｅｆｆｅｃｔｏｆｗａｒｆａｒｉｎ
ＺｈｅｎｇＣｅ，ＭｅｉＤａｎ3（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，
Ｂｅｉｊｉｎｇ１００７３０，Ｃｈｉｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴＷａｒｆａｒｉｎｉｓａｎｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｕｓｅｄｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｏｆｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｍａｎｙｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔ
ｗａｒｆａｒｉｎ＇ｓａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｅｆｆｅｃｔ（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｒｄｉｍｉｎｉｓｈｍｅｎｔ）．Ｔｈｅｓｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｃｌｕｄｅｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｄｒｕｇｓ，ｈｅｒｂａｌｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，ｆｏｏｄ，ｅｔｃ．ＳｅｖｅｒａｌｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆＣＹＰ２Ｃ９（ｍａｉｎｌｙＣＹＰ２Ｃ９＊２ａｎｄＣＹＰ２Ｃ９＊３），ｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ，ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ，ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｏｆｗａｒｆａｒｉｎｗｉｔｈａｓｐｉｒｉｎ，ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ，ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ，ａｎｇｅｌｉｃａ，ｆｅｎｎｅｌ，ｃｅｌｅｒｙ，ｐｉｎｅａｐｐｌｅ，ｏｎｉｏｎ，ａｎｄｇａｒｌｉｃｅｎｈａｎｃｅｔｈｅａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｅｆｆｅｃｔｏｆｗａｒｆａｒｉｎ．ＧｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＶＫＯＲＣ１ａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｏｆｗａｒｆａｒｉｎｗｉｔｈｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ，ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ，ｇｉｎｓｅｎｇ，ｇｒｅｅｎｔｅａ，ａｎｄｐｌｅｎｔｙｖｉｔａｍｉｎＫ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓｏｒｄｉｅｔｓｄｉｍｉｎｉｓｈｔｈｅａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｅｆｆｅｃｔｏｆｗａｒｆａｒｉｎ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，ｓｏｍｅｄｒｕｇｓｓｕｃｈａｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎｓｏｄｉｕｍｃａｎｉｎｃｒｅａｓｅａｓｗｅｌｌａｓｄｅｃｒｅａｓｅｗａｒｆａｒｉｎ＇ｓａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｅｆｆｅｃｔ．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｓｅｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｅｆｆｅｃｔｏｆｗａｒｆａｒｉｎ，ｒｅｇｕｌａｒｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｏｆＩＮＲ，ａｎｄｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｉｎｇｍｅｄｉｃａｔｉｏｎａｒｅｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｔｏｓａｆｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｕｓｅｏｆｗａｒｆａｒｉｎ．ＫＥＹＷＯＲＤＳ
ｗａｒｆａｒｉｎ；ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｅｆｆｅｃｔ；ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒｓ
华法林是目前广泛应用的口服抗凝药，用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及心房颤动导致的血栓形成，降低心肌梗死复发及心肌梗死后血栓栓塞死亡的危险［１］。其抗凝机制是竞争性拮抗维生素Ｋ的作用，抑制维生素Ｋ环氧化物还原酶和维生素Ｋ还原酶，阻断维生素Ｋ环氧化物转变为氢醌形式，使维生素Ｋ依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成减少，发挥抗凝作用［１］。但是，华法林的治疗窗较窄，用药剂量不足易发生血栓栓塞，使抗凝治疗失败；用药过量则导致出血，严重者将危及生命。同时，华法林用药的个体差异很大，要达到相同作用效果，高低剂量可相差１０倍以上［１］。因此，临床通过监测凝血酶原时间［依据国际标准化比值（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｎｏｒｍａｌｉｚｅｄｒａｔｉｏ，ＩＮＲ），简称ＩＮＲ值］对患者进行个体化用药，维持适宜的剂量，以达到理想的治疗效果。
本文通过检索ＣＨＫＤ（中国医院知识仓库）和ＰｕｂＭｅｄ（美国国立图书馆数据库）近年相关文献，探讨影响华法林疗效的因素，为临床安全合理使用华法林提供参考。
１遗传因素对华法林抗凝作用的影响１．１与华法林药动学有关的遗传因素
华法林是由Ｓ－华法林和Ｒ－华法林组成的消旋体，主要在肝脏中由肝微粒体酶代谢。Ｓ－华法林由细胞色素Ｐ４５０２Ｃ９（ＣＹＰ２Ｃ９）代谢成Ｓ－７－羟基华法林及Ｓ－６－羟基华法林，而Ｒ－华法林由ＣＹＰ３－Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２代谢成Ｒ－８－羟基华法林等［２］。上述４种ＣＹＰ均具有基因多态性，其中
＊通讯作者：梅丹，女，主任药师，硕士生导师，Ｔｅｌ：（０１０）６５２９６５２７，Ｅ－ｍａｉｌ：ｍｅｉｄａｎ＠ｐｕｍｃｈ．ｃｎ
药物不良反应杂志２００７年８月第９卷第４期ＡＤＲＪ，Ａｕｇｕｓｔ２００７，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．４
－２５７－
ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２多态性对华法林的剂量及抗凝作用影响较小，而ＣＹＰ２Ｃ９多态性对华法林的代谢、剂量及抗凝作用的影响最重要［２］。ＣＹＰ２Ｃ９多态性引起代谢酶缺陷的分子机制是氨基酸的替换改变蛋白质催化活性。至今报道的１１个ＣＹＰ２Ｃ９突变型（从ＣＹＰ２Ｃ９＊２至＊１２）均为单个氨基酸的改变，即单核苷酸多态性（ＳＮＰ），表现为弱代谢型或酶缺陷型［３］。
其中ＣＹＰ２Ｃ９＊２和＊３突变最为常见，ＣＹＰ２－Ｃ９＊２（Ｃｙｓ１４４／Ｉｌｅ３５９）是外显子３的４１６位核苷酸Ｃ突变为Ｔ，导致多肽链第１４４位的氨基酸Ａｒｇ被Ｃｙｓ所代替（Ａｒｇ１４４Ｃｙｓ），其纯合子是野生型ＣＹＰ２Ｃ９＊１（Ａｒｇ１４４／Ｉｌｅ３５９）活性的１２％；ＣＹＰ２Ｃ９＊３（Ａｒｇ１４４／Ｌｅｕ３５９）是外显子７的１０６１位核苷酸Ａ突变为Ｃ，导致多肽链第３５９位氨基酸Ｉｌｅ被Ｌｅｕ所取代（Ｉｌｅ３５９Ｌｅｕ），其纯合子是野生型活性的５％。ＣＹＰ２Ｃ９的突变频率在不同种族中存在显著差异。ＣＹＰ２Ｃ９＊３在高加索人中突变率为６％～１０％（ｎ＝９４～４６１）、亚洲人为１．７％～５％（ｎ＝８６～２１８）、非裔美国人为０．５％～１．５％（ｎ＝１００～２３９）；ＣＹＰ２Ｃ９＊２在高加索人中突变率为８％～１９．１％（ｎ＝９４～４６１）、非裔美国人１％～３．６％（ｎ＝１００～２３９）［４］。
Ｆｕｒｕｙａ等［５］首先报道了ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊２突变者中（ｎ＝３６），约有８１％存在华法林需要剂量降低。Ａｉｔｈａｌ等［６］和Ｈｉｇａｓｈｉ等［７］证明，ＣＹＰ２Ｃ９＊２杂合子（ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊２）和ＣＹＰ２Ｃ９＊３杂合子（ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊３）者华法林平均日维持剂量比野生型纯合子者（ＣＹＰ２－Ｃ９＊１／＊１）分别低２１％（１４％～２７％）和３４％（１５％～４９％）。同时，ＣＹＰ２Ｃ９＊３突变型纯合子以及ＣＹＰ２Ｃ９＊２和＊３的突变型杂合子（ＣＹＰ２Ｃ９＊２／＊３）者华法林需要剂量比野生型纯合子者低６０％～７５％；与野生型比较，ＣＹＰ２Ｃ９＊２、ＣＹＰ２Ｃ９＊３突变型者的需要剂量明显降低，达到稳态时间延长；在同等剂量时ＩＮＲ值偏高，发生危及生命的严重出血事件的风险增大。因此，用药前进行ＣＹＰ２Ｃ９基因型检测，有助于预测患者的最佳华法林负荷剂量，降低出血事件的发生率［７］。
ＣＹＰ２Ｃ９多态性对于中国人华法林剂量的影响报道甚少。Ｌｅｕｎｇ等［８］对８９名接受华法林治疗的中国人进行研究发现，中国人ＣＹＰ２Ｃ９的外显子４上Ｖａｌ２０８纯合子（１９％）和Ｌｅｕ２０８Ｖａｌ杂合子（７５％）的发生率较高，而高加索人在这一位点上最常见的是Ｌｅｕ２０８纯合子，作者推测这一基因型的差别可能是中国人华法林剂量需要低于高加索人的原因。
１．２与华法林药效学有关的遗传因素
近年发现，编码维生素Ｋ环氧化物还原酶复合物（ＶＫＯＲＣ）的基因突变与华法林耐药及药效学差异有关。ＶＫＯＲＣ通过将维生素Ｋ环氧化物转换成维生素Ｋ的氢醌式，进而参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的活化。ＶＫＯＲＣ１（维生素Ｋ环氧化物还原酶复合物１）是ＶＫＯＲＣ的一个重要组分，也是华法林结合的一个靶点，其基因突变导致华法林与其结合力降低，抗凝作用减弱［９］。Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ等［１０］发现１例高加索人ＶＫＯＲＣ１基因编码区１９６位碱基Ｇ突变为Ａ，引起ＶＫＯＲＣ１的Ｖａｌ６６Ｍｅｔ氨基酸改变，导致华法林耐药，使其用药剂量＞２５ｍｇ／ｄ。该患者血浆华法林浓度６．３ｍｇ／Ｌ，远远超过正常华法林治疗范围（０．７～２．３ｍｇ／Ｌ），证明该华法林耐药是由于与药效学相关联的遗传因素引起。王海鹰等［１１］报道１例中国汉族肺栓塞患者的华法林耐药现象，该患者华法林剂量达１０．５ｍｇ／ｄ，ＩＮＲ值仍波动于１．４１～１．６５之间，其剂量显著高于中国人３ｍｇ／ｄ的常规剂量。该患者未服用影响华法林药动学的药物，也未摄入大量维生素Ｋ，服药期间未见瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血及肝功能损害，认为该患者可能是遗传性华法林耐药。通过影响华法林的吸收（如饮食改变、肠外营养、饮食补充维生素Ｋ增多、摄入脂肪和小肠表面积减少等原因）而造成获得性华法林耐药［１２］。虽然华法林耐药的现象较罕见，但是临床用药时仍需引起警惕。
华法林需要的剂量存在较大的种族差异，亚洲人、高加索人和非裔美国人华法林的平均剂量分别为３ｍｇ、５ｍｇ和６．５ｍｇ［１３－１５］。Ｒｉｅｄｅｒ等［１６］发现，ＶＫＯＲＣ１非编码区基因突变是华法林剂量（２～１０ｍｇ／ｄ范围内）存在个体差异的原因，认为ＶＫＯＲＣ１遗传多态性可能是反映华法林药效学个体差异（特别是种族差异）的原因。并发现了５个编码区的遗传多态性（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９）与华法林剂量显著相关，同时可以预测２５％患者的华法林剂量差异，而ＣＹＰ２Ｃ９基因突变的检测只能预测１０％患者的剂量差异。因此，他们认为，这５种编码区遗传多态性可解释亚洲人、高加索人、非裔美国人华法林剂量存在差异的原因；Ｈ１、Ｈ２突变者华法林需要剂量较低，其在亚洲人分布较多（８９％）；Ｈ７、Ｈ８或Ｈ９突变者需要华法林剂量较高，其在非裔美国人中分布较多。２
疾病对华法林抗凝作用的影响
许多疾病对华法林的抗凝效果有影响。
－２５８－２．１
肝功能低下
药物不良反应杂志２００７年８月第９卷第４期ＡＤＲＪ，Ａｕｇｕｓｔ２００７，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．４
肝功能低下患者对华法林敏感性增大，主要原因为肝脏是维生素Ｋ依赖的凝血因子合成的主要场所，肝功能降低，合成维生素Ｋ的能力下降，华法林作用增强。研究表明，肝功能受损患者服用华法林后较易发生出血，饮酒过量导致肝损伤以及严重的肝脏疾病患者服用华法林后ＩＮＲ值均较高［１６］。
２．２甲状腺功能异常
甲状腺功能亢进患者对华法林敏感性增加。其机制之一是甲状腺素可以增加华法林与受体的亲和力，使凝血因子的合成降低；其二可能是由于甲状腺功能亢进患者维生素Ｋ依赖的凝血因子的分解代谢增加。甲状腺功能低下的患者，维生素Ｋ依赖的凝血因子分解代谢降低，导致对华法林不敏感，华法林剂量需增加［１７］。２．３
充血性心力衰竭
生素Ｋ细菌的生长，使肠道维生素Ｋ的吸收减少，影响了凝血因子的合成，使华法林的作用增强。３．２药动学相互作用
药动学的相互作用是指合用其他药物（如肝微粒体酶诱导或抑制剂）而降低华法林的吸收，改变华法林的生物利用度、与血浆蛋白的结合率，减弱华法林的代谢等，进而影响其抗凝作用。通过药动学相互作用增强华法林抗凝作用的药物［２０］见表１。
降低华法林抗凝作用药物的主要机制是：（１）影响华法林的吸收，如降脂药（考来烯胺）、胃黏膜保护剂（硫糖铝）；（２）肝药酶诱导剂如抗结核药（利福平、利福喷汀）、皮质激素抑制剂（氨鲁米特、米托坦、波生坦）及抗癫痫药（卡马西平）可促进华法林在体内的代谢。
有些药物与华法林的相互作用具有可变性。苯妥英钠与华法林合用，初期可因前者竞争性与血浆蛋白结合，使游离型华法林增多、作用增强，有一过性出血危险；但长期合用后，又促进华法林代谢，降低其抗凝作用，故长期治疗需严密监测ＩＮＲ值，调整华法林剂量［２０］。甲泼尼龙对华法林抗凝作用的影响也是可变的，大剂量甲泼尼龙可增强华法林抗凝效果，增加出血。对１０例服华法林患者的前瞻性研究表明，可使ＩＮＲ值升高，合用甲泼尼龙１２ｈ前，ＩＮＲ值为２．７５（２．０２～３．８１），合用甲泼尼龙５００ｍｇ或１ｇ静脉输注＞１ｈ后，ＩＮＲ值升高到８．０４（５．３２～２０．０）［２１］。
华法林与咪康唑合用，可因降低华法林在体内的清除，升高游离华法林的血浆浓度，合并用药后出现瘀斑、牙龈出血和鼻出血。ＦＤＡ在２００１年已发出警告，要求严密监测使用华法林合用咪康唑阴道用制剂（包括霜剂和栓剂）的患者［２２］。
另外，由于不同厂家的华法林制剂工艺及处方存在差异，华法林生物利用度不同，也会导致ＩＮＲ值的改变［２３］。
４天然药物与食物对华法林抗凝作用的影响４．１增强华法林抗凝作用
（１）含有水杨酸盐、香豆素等抗血小板活性物质的天然药物和食物，如：当归根、茴香、阿魏、芹菜、洋甘菊、甘草芸香以及菠萝、丁香、洋葱和郁金香等，与华法林合用，均可使华法林作用增强［２０］，具有潜在出血风险。
（２）鱼油中的Ω－３不饱和脂肪酸通过影响血小板的聚集以及维生素Ｋ依赖的凝血因子，增强了华法林的抗凝作用［２４］。
充血性心力衰竭患者病情恶化并伴肝充血或水肿时，对华法林的药效反应可能会增强，因此用药时要谨慎［１８］。２．４营养不良
营养不良时，患者胃液分泌和吸收的表面积可能改变，使华法林的吸收改变；或因肝脏合成白蛋白减少，使华法林的蛋白结合率发生改变，进而影响体内分布。
３药物对华法林作用的影响
许多药物可与华法林产生相互作用，其结果使ＩＮＲ值降低或升高。３．１药效学相互作用
药效学相互作用是指其他药物与华法林合用后，不影响其血浆药物浓度，但华法林的抗凝作用（ＩＮＲ值）发生改变。其机制可分为改变维生素Ｋ的吸收利用，影响与维生素Ｋ相关的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成与水平，对止血过程的影响，改变华法林对受体的亲和力和干扰血小板功能等。
维生素Ｋ制剂可直接拮抗华法林，减弱其抗凝作用。口服避孕药增加凝血因子的合成，可使华法林作用减弱。阿司匹林、吲哚美辛等非甾体抗炎药、前列环素、氯吡格雷等影响血小板的药物，可使华法林抗凝作用增强，ＩＮＲ值升高。Ｇｅｂａｕｅｒ等［１９］报道华法林与对乙酰氨基酚合用后，抗凝作用增强，原因可能是由于对乙酰氨基酚或其代谢物与维生素Ｋ产生竞争性拮抗作用。各种广谱抗生素如红霉素、克拉霉素等通过抑制肠道产生维
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（３）大蒜、姜和银杏可抑制血小板聚集，与华法林合用，增加出血危险［２０］。
（４）芒果汁可使ＩＮＲ值升高，可能与其富含维生素Ａ相关。有报道蔓越莓果汁引起一老妇人致命性出血［２０］。４．２
降低华法林抗凝作用
而增加华法林代谢［２５］。绿茶可能是其中的维生素Ｋ与华法林的抗凝作用相拮抗，建议患者以每日定量饮茶、选择同一品牌、不改变泡茶方式为妥。
（２）同服低糖类、高蛋白食物也会降低华法林的抗凝效果［２０］。
（３）诺丽果汁（ＮｏｎｉＪｕｉｃｅ，Ｍｏｒｉｎｄａｃｉｔｒｉｆｏｌｉａｊｕｉｃｅ）有增加华法林耐受的风险，虽为个例报告，但建议避免合用［２０］。
（１）人参和绿茶可使华法林作用降低［２０］。人参因含有多种人参皂甙，可能诱导肝脏ＣＹＰ酶系统
表１
增强华法林抗凝作用的药物
Ｔａｂ１．Ｄｒｕｇｓｅｎｈａｎｃｉｎｇｗａｒｆａｒｉｎａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｅｆｆｅｃｔ
作用机制
与华法林竞争血浆蛋白结合部位
药物分类解热镇痛抗炎药镇静催眠药降脂药抗菌药
药物名称
阿司匹林、萘普生、舒林酸、双氯芬酸、依托度酸、对乙酰氨基酚、吲哚美辛水合氯醛
吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特磺胺类
肝药酶抑制剂抗痛风药抗酸药
解热镇痛抗炎药抗抑郁药抗菌药
别嘌醇
西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑萘丁美酮、塞来昔布
阿米替林、氯米帕明、多塞平、氟西汀
阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、氯霉素、多西环素、甲硝唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、氟立康唑
抗心律失常药抗病毒药抗蠕虫药抗肿瘤药
胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮沙奎那韦、阿扎那韦左旋咪唑
环磷酰胺、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿霉素、氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、吉西他滨、卡培他滨
抗雌激素药降脂药
他莫昔芬、雷洛昔芬辛伐他汀
抑制血小板功能减少凝血因子合成
抗血小板药抗菌药
性激素和避孕药甲状腺激素抗疟药
阿司匹林、水杨酸类
头孢替坦、头孢孟多、头孢哌酮钠、头孢哌酮钠＋舒巴坦钠、头孢唑林钠达那唑、睾酮、甲睾酮、司坦唑醇、替勃龙甲状腺素奎宁
机制尚不明确抗甲状腺素药口服降糖药抗菌药
丙硫氧嘧啶、格列本脲、格列吡嗪、
环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星、曲伐沙星普萘洛尔异烟肼丙戊酸钠曲马多帕罗西汀
奥利司他、大剂量维生素Ｅ、氧雄龙、丹参、褪黑素
β受体阻断剂抗结核药抗癫痫药镇痛药抗抑郁药其他
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（４）有报道豆奶可使华法林的抗凝作用降低，建议在开始、中断饮用豆奶和其他大豆制品时注意监测ＩＮＲ值。其机制可能是大豆中的大豆异黄酮会改变华法林的吸收、代谢和排泄［２６］。
（５）研究表明，偶尔摄入大量富含维生素Ｋ的食物并不能明显影响华法林的抗凝效果，如连续服用菠菜２５０ｇ／ｄ１周以上，可明显降低华法林的抗凝作用。纳豆中含有的纳豆杆菌，可以在肠道中产生大量维生素Ｋ，使华法林抗凝作用降低［２０］。因此，服用华法林时尤其要注意饮食中维生素Ｋ的含量。各种食物中维生素Ｋ的含量见表２。
表２
不同食物中维生素Ｋ的含量
Ｔａｂ２．ＣｏｎｔｅｎｔｏｆｖｉｔａｍｉｎＫｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｏｏｄｓ
维生素Ｋ含量／（ｍｇ・ｋｇ－１）１０～１００
食物名称
牛奶、红花油、棕榈油、苹果、橙子、玉米、黄瓜及蘑菇等
１０１～５００５０１～１０００２０００１００１～５０００２００１～＞５０００
蜂蜜、草莓、面粉、鸡蛋、胡萝卜、马铃薯及西红柿玉米、燕麦、鸡肝、猪肝及豌豆等
牛肝、蛋黄、甘蓝、椰菜、生菜、绿豆及大豆等鹰嘴豆、扁豆及菠菜等干绿茶、大豆油及海藻等
体化用药。在应用华法林长期抗凝治疗期间，医
师应全面了解华法林的相关知识，特别是当华法林剂量改变、停用或合用的其他药物变更时，更应注意监测ＩＮＲ值，发现异常情况，及时采取措施，使华法林用药更合理、安全与有效。
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ＪＡＭＡ，
４．３其他
（１）香烟含有多种组分，有的可抑制华法林代谢，另一些则可诱导华法林代谢，使ＩＮＲ值升高或下降，吸烟对华法林抗凝作用的影响可因人而异，烟草也富含维生素Ｋ１［２０］。
（２）乙醇少量或中等量（４１～５４ｇ／ｄ）不会影响华法林的作用，短期大量酗酒和长期大量饮酒对华法林的影响尚不清楚。饮酒＞２５０ｇ／ｄ持续３个月，可延长华法林的半衰期，但对ＩＮＲ值无明显影响［２０］。也有报道，重度酗酒者因酶诱导作用华法林药效可能会降低，尽管肝功能受损时华法林作用可能增强，但一般量饮酒未见引起临床问题［２７］。
（３）葡萄柚汁虽为肝药酶抑制剂，但临床未见有明显的相互作用［２０］。５结语
华法林是目前应用较广泛的口服抗凝药，而且循证医学研究的结果表明它仍是当今抗凝治疗的首选药。华法林治疗的总原则是：在有抗凝监测的条件下服用，不同患者对其反应不一，用药中应注意遗传因素、疾病、合并用药以及食物等因素对华法林抗凝作用的影响。须依据ＩＮＲ值个
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!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
［上接２５５页］
见阳性体征。胸片示：右肺下野片状及絮状致密阴影，边界不清，密度不均。临床诊断：右下肺肺炎。经头孢唑林及甲硝唑静脉滴注治疗４ｄ，症状未能缓解，遂改用阿奇霉素０．５ｇ＋５％葡萄糖注射液２５０ｍｌ静脉滴注。用药当晚患者体温降至正常，咳嗽、咳痰也明显减轻，继续该药治疗。于次日晚开始出现双侧腕关节及膝关节疼痛，以后者为重，呈持续性钝痛，站立时间稍久即感膝关节无力，似两腿发抖，双侧腕关节亦感到无力。查体各关节无红肿、压痛，双上下肢均无水肿，皮下无结节，四肢活动自如。查ＡＳＯ、ＲＦ均正常，未予特殊处理，停用阿奇霉素，改为左氧氟沙３ｄ后上述症状逐渐减轻，第５天关节痛完全消失。星治疗，
讨论
关节疼痛的报道目前少见。本例患者既往体健，无关节炎史和药物过敏史，在应用阿奇霉素治疗过程中出现了腕及膝关节疼痛，实验室检查ＡＳＯ和ＲＦ正常，停用阿奇霉素后关节疼痛逐渐减轻，５ｄ后消失，说明该症状是阿奇霉素引发的不良反应，提示临床用该药时应引起注意，一旦发现关节疼痛应及时停药。
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