钙离子通道对支气管哮喘影响的研究进展

中华哮喘杂志(电子版)��2013年4月第7卷第2期�ChinJAsthma(ElectronicEdition)April2013�Vol.7�No.2�131�

�综述�

钙离子通道对支气管哮喘影响的研究进展

邱宇�黄玲

摘要�它与气道慢性炎症�气道高反应性�气道����钙离子通道是气道上细胞重要的离子通道之一�

重塑有关�深入了解它们的结构�功能以及调控机制�有助于揭示哮喘的发病机制�并为临床治疗哮喘提

供新的理论依据�

�关键词�钙离子通道�支气管哮喘�气道平滑肌�

�U������������������������������������������������QIUY���HUANGL��010G����������.2

L�����M������C������L�����646000�C�����

�C�������������������HUANGL����E�������������_���163.���

����A��������Calciumchannelsofair�a�cellsisanimportantionchannelshichregulatedair�a�

�inflammation�air�aerresonsi�enessandair�aemodinindethstudiedoftheirstructure�h�pp�rg��p

�tfunctionandfactorsofregulationhat�ouldcontributetore�ealpathogenesisandpro�ideane�

theoreticalbasisforclinicaltreatmentofasthma.

����K�����ir�amoothmuscleCalciumchannelsBronchialasthma���A�s

简称哮喘)是以气道炎症�气道高反应性和气道重塑为特征的呼吸道疾病�气道慢性炎症��支气管哮喘(

是各型各期哮喘的共同病理学特征�表现为气道上皮损伤和脱落�以嗜酸粒细胞和淋巴细胞为主的多种炎症细胞浸润�气道毛细血管扩张�通透性增高和渗出物增多�气道内炎性介质和多种细胞因子增多�它们参与气道平滑肌的收缩�气道分泌亢进�气道高反应性和气道重塑过程�

钙离子通道在调节气道支气管平滑肌的收缩和对炎症介质细胞因子的释放方面有着重要作用�钙离子通道开放时�细胞内游离钙离子浓度升高�气道平滑肌细胞收缩�钙离子作为重要的第二信使�通过多种途径对细胞功能进行调节�在气道炎症过程中参与炎症介质和细胞因子的释放�因此�对于气道钙离子通道的研究�有助于更深入地了解哮喘气道炎症�高反应性和重塑的发生发展�为临床治疗哮喘提供一个新的药物治疗靶点和思路�

1�钙通道分类

2+钙离子通道是在生物膜(细胞膜�内质网膜或肌浆网膜)上的蛋白质复合物�对Ca具有一定的选择性

2+通透作用�其激活可以促进胞浆内游离钙离子(�)浓度升高�Ca�i

2+2+由于钙通道种类众多�主要根据引起细胞内���Cai浓度升高的方式来对钙通道进行分类��Cai升

2+2+2+2+高的主要有两条途径�引起�促使��胞外Ca跨膜内流�Ca�i浓度升高��胞内钙库中Ca释放�Ca�i

浓度升高�因此钙通道可以分为两大类�外钙内流通道和内钙释放通过的通道�

外钙内流通道主要有三种�电压门控钙通道(��受体操作性�oltaedeendentcalciumchannelVDCC)g�p

钙通道和钙池调控性钙通道(��内钙释放通过的通道主要有�三磷storeoperatedcalciumchannelsSOCC)�

酸肌醇受体�钙通道和r�anodine受体�钙通道�目前研究较多的是VDCC和SOCC�

2+肌细胞�神经细胞等)胞外C进入细胞内的主要通道�该通1.1�VDCC�VDCC是大多数可兴奋细胞(a

道有开放�失活�关闭三种状态�这三种状态的转换依赖于膜电位的变化�当细胞膜去极化或细胞外K+浓度

基金项目�四川省卫生厅科研项目(070207)

作者单位�邱宇)�黄玲)646000泸州医学院2010级研究生(621000绵阳市第三人民医院呼吸内科(

通信作者�黄玲��Emailhuanlintt63.comgg_�1

�132�中华哮喘杂志(电子版)),,�2013年4月第7卷第2期�ChinJAsthma(ElectronicEditionApril2013Vol.7,No.2升高时,该通道开放�根据电生理和药理学特性,VDCC又可以分为T,L,N,P,Q和R等6个亚型�L型通道被高电压激活,二氢吡啶类拮抗剂可阻断,分布于心肌和平滑肌中�T型通道被低电压激活,低浓度胞外2+参与心肌与神经元的起步点活动及重复发放�N型被高电压激活,可被�Ni和octanol可阻断,�conto�in阻断,分布于多数神经元中,主要是触发递质释放�P型被中等电压激活,可被��aato�in�A和��g

广泛分布于脑中,主要调控中枢递质的释放�Q型被高电压激活,可被�conto�inM�C阻断,�aato�in�g

主要分布于小脑颗粒细胞,海马三角细胞和脊髓中间神经元等,主要是参与递A和��conto�inM�C阻断,

质释放�R型被中等电压激活,可被N主要在神经细胞中发现�VDi2+阻断,CC在气道中广泛存在于气道平滑肌,上皮细胞,血管平滑肌,神经纤维等细胞组织�其中,L型主要存在于于气管平滑肌和气道血管平滑

�1�肌上,并且在上皮细胞中有限地表达,T型存在于30%的支气管平滑肌上,N型主要存在于神经纤

2�维中��

,是肌浆网1.2�SOCC�SOCC或者钙离子释放活化的钙通道(Careleaseacti�atedCachanneisCRAC)�

2+2+钙库中Ca耗竭触发的外钙内流通道�细胞外Ca内流经SOCC进入细胞内的钙流为SOCE(store�

2+�S兴奋性细胞和非兴奋性细胞)中,并且是非兴奋性细胞oeratedCaentrOCC广泛分布于多种细胞(p�)

2+外C如肥大细胞,上皮细胞,血管内皮细胞等�a内流的主要通道,2+2+

2�钙通道分子结构

VDCC的基本结构是由�1,�2,�和�亚单位组成的糖基化多肽复合体��1亚单位是通道的主要功能�,

单位,其他亚基主要起调节作用�不同类型的钙通道或者同类型的钙通道在不同组织有不同的�1亚单位�

心肌和脑是�而在内分泌腺和肾脏是�L型钙通道�1的亚型在骨骼肌是�1S,1C,1D�T型钙通道�1亚单位

是��1F,N型钙通道�1亚单位是�1B,PQ型钙通道�1亚单位是�1A,R型钙通道�1亚单位是�1E��1亚单位是4个重复功能区(对称排列,中间围成亲水性通道�每个功能区由6个�跨膜螺旋片段(���)S1�

组成,其中S随膜S6)5和S6之间的肽链盘旋进入膜的脂质双层形成孔道衬里,S4含带有正电荷的氨基酸,电位的变化而发生变化��亚基与�与该部位结1亚单位的�,�功能区间细胞内连接肽链有高度亲和力,

合后可增加�1亚单位的功能�G�调节钙通道是与�亚单位竞争性结合该部位而发挥抑制钙通道活性的�

作用�

对S确定了S基质相OCC组成蛋白的研究过去一直在TRP超家族上�近年来,OCC的两个组成分子�

3�4互作用因1(,)和O主要位于内质Stromalinteractionmolecule1STIM1rai1�STIM1是I型跨膜蛋白,

�56�2+网上�,也有小部分在细胞膜上�,被认为是胞内钙库C传感器",含有多个结构域,包括N端信号肽,a的"

2+EF�hand,SAM结构域和C端螺旋卷曲结构域等�Ca敏感区是内质网腔内的EF�hand结构�Orai1是位��

于质膜上的四次跨膜蛋白,是S斑"状结构向质OCC孔隙组成的主要亚基�钙库耗竭后,STIM1聚合形成"

膜靠近7,直接与Orai1通道相互作用�

3�钙通道在哮喘中的作用

3.1�气道炎症�哮喘是由多种细胞包括气道的炎症细胞和结构细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病�目前普遍认为,哮喘慢性气道炎症形成的基础是T�主要表现为Th1Th2型免疫应答失衡,h2型优势应答�T其主要分泌I促进I,促进嗜酸粒细胞增长和h2细胞在气道炎症中起到重要作用,L�4(gE合成)IL�5(

分化),促进肥大细胞分化)和I促进黏液分泌,诱导气道高反应性),促进变态反应性炎症的发生�IL�9(L�13(

认为C(型钙通道)选择性地表达在T并且可能有效Cabral等通过对小鼠哮喘模型的研究,a1L�h2细胞上,V

8�地作用于T细胞参与气道炎症过程��G发现硝苯地平(型钙通道阻omes等通过小鼠哮喘模型的研究,L�

��9滞剂)能够通过抑制钙离子,缓解T通过一种选择性Ch2细胞介导的气道炎症�近年来发现,RAC阻滞��

剂,作用于T能够抑制其分泌I有助于气道炎症的缓�YM�58483(BTP�2)h2细胞的CRAC,L�4和IL�5,

10�解��肥大细胞是免疫系统多功能效应细胞,通过释放多种细胞因子和炎症介质在哮喘慢性气道炎症中起

2+到重要作用�研究发现,参与致敏肥大细胞的抗原活化过程,钙离子内流促进脱颗粒过程,释放组胺,Ca

�11白三烯等炎症介质��L型钙通道()表达于肥大细胞上,并且在胞膜去极化时活化,通过对胞内钙LTCCs

�2�离子调节来调控S,参与炎症反应�OCC1

中华哮喘杂志(电子版)��2013年4月第7卷第2期�ChinJAsthma(ElectronicEdition)April2013�Vol.7�No.2�133�

2+2+3.2�气道高反应性�气道平滑肌的收缩依赖于细胞内�Ca�i浓度的升高�Ca参与平滑肌的兴奋耦联过

程�研究证实�支气管平滑肌细胞膜上存在V其在调节细胞外钙离子进入细胞内起主要作用�王忠慧DCC�

等研究了哮喘豚鼠模型支气管平滑肌钙通道特性的变化�认为哮喘豚鼠支气管平滑肌细胞钙通道活性增加�

3可能是气道高反应性主要原因之一1�气道炎症是气道高反应性的重要基础�嗜酸粒细胞�中性粒细胞�巨��

噬细胞及T细胞等与炎症反应有密切关系�尤其是Th2型细胞产生的一系列细胞因子(IL�4�IL�5�IL�9�

的增多�在气道高反应性的发生发展中起重要作用�T可以直接作用气道平IL�13等)h2的细胞因子IL�13�

2+滑肌细胞�促进其细胞内C导致气道高反应性a释放和SOCE增加���14�

其由多种炎症细胞和结构细胞分泌�哮喘时肺内含量增3.3�气道重塑�TGF�1与哮喘有着密切关系��

15�加��TGF�GF�1被证实具有促进气道平滑肌增生和肥厚的作用�研究发现T1可能通过增加气道平滑��

2+肌细胞的C促进气道平滑肌细胞的增殖�为哮喘新的治疗方法的探索提供了理论依据a释放和SOCE���16�

�SOCE促气道平滑肌细胞的增殖作用与STIM1Orai1的介导有关�进一步研究发现气道平滑肌细胞增殖

时�后�气道平STIM1�Orai1的mRNA表达增加�在使用SOCC通道阻滞剂(SKF�96365�NiCl2�BTP�2)

滑肌细胞增殖部分被抑制�但敲除S)未能产生抑制气道平TIM1或Orai1后�SOCC通道阻滞剂(SKF�96365

��17滑肌增殖的作用�这说明通过S��蛋白激酶CTIM1Orai1介导的SOCE能够促进气道平滑肌的增殖

2+2+(和CPKC)a是参与调控气道平滑肌生理功能的主要两条途径�SOCC介导的Ca参与哮喘气道平滑肌的

���1819收缩与增殖��P并且这种作用与PKC对SOCC通道具有调控作用�KC的亚型和细胞来源有关�研究

2+发现�而PPKC活性下调或者PKC抑制剂均可以抑制SOCC介导的Ca内流�KC活化剂PMA或PDBu

��2+20对S表明P�进而OCC介导的Ca内流无显著影响�KC活化是气道平滑肌细胞SOCC开放的主要条件

1调节气道平滑肌细胞收缩�增殖�细胞因子分泌等2���

激素对气道钙通道的影响4�药物�

2+临床上使用的�沙丁胺醇�其能够抑制T2受体激动剂�h2刺激后的气道平滑肌细胞的容量性Ca内

�2+22流�细胞质内C使平滑肌松弛��地塞米松可作用于气管平滑肌L�通道开放时间常数缩a水平降低��Ca

短�关闭时间常数延长�可明显抑制哮喘大鼠L�Ca的活动

����23�某些激素�如雌激素可以减少通过LTCCs和�24进而舒张气道平滑肌��一些药物�水杨酸类如阿司匹林能够促进肥大细胞上LSOCE�TCCs的钙离子内5流�导致肥大细胞释放白三烯4增加2�而大环内酯类如罗红霉素能够抑制肥大细胞组胺的释放�前列腺素

D2的产生以及细胞内游离钙离子的升高��26�进而缓解气道平滑肌痉挛�吸入麻醉药(如氟烷�异氟醚�七氟醚等)对S并且与c这OCE产生明显抑制作用�AMP�cGMP合用可产生比各自对SOCE更强的抑制作用�

�27种协同效应对哮喘气道平滑肌收缩有一定意义��

5�展望

哮喘作为一种气道慢性炎症疾病�其治疗的首要目标就是控制气道炎症�而糖皮质激素类药物是目前治疗哮喘炎症最有效的药物�但是�临床上有部分哮喘患者�如难治性哮喘哮喘�糖皮质激素抵抗性哮喘�经糖皮质激素治疗后症状仍难以控制�或者对糖皮质激素治疗无明显效果�除了气道炎症反应外�气道平滑肌�成纤维细胞�上皮细胞以及气道结构和功能的改变都参与了哮喘的发病机制�同时�气道重塑也可能在哮喘早期就已经存在�也是哮喘发展�恶化或难以控制的重要原因�钙通道在调节气道支气管平滑肌的收缩�炎症介质细胞因子的释放�气道的重塑等方面有着重要作用�因此�对于气道钙通道的研究�有助于更深入地了解哮喘气道炎症�高反应性和重塑的发生�发展�为临床治疗哮喘提供一个新的药物治疗靶点和思路�

参�考�文�献

2+��1amakaeM�ChenX�TsuiuchiN�etal.Differentinhibitorffectsof�olatileanestheticsonT�andL�te�oltaedeendentCa�Ygjg�e�pg�p

�channelsinporcinetrachealandbronchialsmoothmuscles.Anesthesiolo2001�94�683�693.g�

���B�P2eProostIrounsIintelonI�etal.Pulmonar�ressionof�oltaeatedcalciumchannels�secialreferencetosensorir�a�D�epg�gp�a�

��recetors.HistochemCellBiol2007�128301�316.p

���3eskeS�G�ackY�PrakriaM�etal.AmutationinOrai1causesimmunedeficiencbroatinACchannelfunction.Nature�F��b�aggCR

�2006441�179�185.

�134�中华哮喘杂志(电子版�����2013年4月第7卷第2期�ChinJAsthma(ElectronicEditionApril2013Vol.7�No.2

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1220�1223.

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�lasmamembrane.JCellBiol2006�174�803�813.p

2+����6�SoboloffJSasso�aMA�He�a�itharanaT�etal.STIM2isaninhibitorofSTIM1�mediatedstoreoeratedCaEntrCurrBiolp�p�.

�200616�1465�1470.

���7�MercerJC�Deha�enWISm�thJT�etal.Largestore�operatedcalciumselecti�ecurrentsduetoco�e�pressionofOrai1orOrai2�iththe

�intracellularcalciumsensorStim1.JBiolChem�2006�281�24979�24990.

��8abralMD�PauletPE�RobertV�etal.Knockino�nCa�1calciumchannelsimlicatedinTh2cellacti�ationpre�entse�erimental�Cgdpp

asthma.AmJRespirCritCareMed�2010�181�1310�1317.

��9�GomesB�CabralMD�GallardA�etal.Calciumchannelblockerpre�entsThelpert�pe2cell�mediatedair�a�inflammation.AmJ

RespirCritCareMed�2007�175�1117�1124.

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�latephaseasthmaticresonses�iaTh2ctokineinhibitioninanimalmodels.EurJPharmacol2007�560�225�233.p�

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2+�regulatingmediatorreleasefromstore�operatedCachannels.MolImmunol2009�46�1267�1277.

�马忠森�周及红�等.哮喘豚鼠模型支气管平滑肌钙通道特性的变化.中华结核和呼吸杂志�13�2001�24�539�541.�王忠慧�

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�cells.PulmPharmacolTher2010�23�182�189.

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�高亚东�杨炯.钙库操纵的钙内流在转化生长因子医学版��16��2011�32��郑君文�1促进气道平滑肌细胞增殖中的作用.武汉大学学报(�

146�149.

2+��G��17��ZouJJaoYD�GengSetal.RoleofSTIM1Orai1�mediatedstore�operatedCaentr�inair�a�smoothmusclecellproliferation.J

�ApplPh�siol2011�110�1256�1263.

2+e��18�eenecDanielSS�PlatoshnO�etal.Roleofcaacitati�eCantrnbronchialcontractionandremodelin.JAlPhsiol�S��M�M�p�igpp�

�200292�1594�1602.

�19��SalehSN�AlbertAP�PeppiattWildmanCM�etal.Di�ersepropertiesofstoreoperatedTRPCchannelsacti�atedb�proteinkinaseCin��

��ascularm�oc�tes.JPh�siol2008�586�2463�2476.

�邹进晶�郑君文�等.蛋白激酶C活性下调对钙库操纵的钙通道活性和气道平滑肌细胞增殖的作用.中国病理生理杂志�20�2010��高亚东�

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�罗雅玲�赖文岩�等.火把花根片对哮喘大鼠气管平滑肌细胞L型钙通道的作用.中国药理学通报�23��程仁虎�2004�20�792�796.

2+r�24�o�nsendEA�ThomsonMA�PabelickCM�etal.RaideffectsofestroenonintracellularCaeulationinhumanair�amooth�Tppgg�s

��muscle.AmJPhsiolLunellMolPhsiol2010�298L521�L530.�gC�

�25��TogoK�Su�ukiY�YoshimaruT�etal.Aspirinandsalic�latesmodulateIgE�mediatedleukotrienesecretioninmastcellsthrougha

(��dih�drop�ridinereceptor�mediatedCa2+�influ�.ClinImmunol2009�131145�156.

��Y26��KaseK�HuaJokoiH�etal.Inhibitor�actionofro�ithrom�cinonhistaminereleaseandprostaglandinD2productionfrombeta�

defensin2�stimulatedmastcells.IntJMolMed�2009�23�337�340.

2+��27��PrakashYS�I�ano�eA�A�B�etal.StoreoperatedCainflu�inair�a�smoothmuscleInteractionsbet�een�olatileanestheticand�

c�clicnucleotideeffects.Anesthesiolog��2006�105�976�983.

(收稿日期��2012�03�31

黄玲.钙离子通道对支气管哮喘影响的研究进展��中华哮喘杂志�电子版����邱宇�JCD�.2013�7(2�131�134.

中华哮喘杂志(电子版)��2013年4月第7卷第2期�ChinJAsthma(ElectronicEdition)April2013�Vol.7�No.2�131�

�综述�

钙离子通道对支气管哮喘影响的研究进展

邱宇�黄玲

摘要�它与气道慢性炎症�气道高反应性�气道����钙离子通道是气道上细胞重要的离子通道之一�

重塑有关�深入了解它们的结构�功能以及调控机制�有助于揭示哮喘的发病机制�并为临床治疗哮喘提

供新的理论依据�

�关键词�钙离子通道�支气管哮喘�气道平滑肌�

�U������������������������������������������������QIUY���HUANGL��010G����������.2

L�����M������C������L�����646000�C�����

�C�������������������HUANGL����E�������������_���163.���

����A��������Calciumchannelsofair�a�cellsisanimportantionchannelshichregulatedair�a�

�inflammation�air�aerresonsi�enessandair�aemodinindethstudiedoftheirstructure�h�pp�rg��p

�tfunctionandfactorsofregulationhat�ouldcontributetore�ealpathogenesisandpro�ideane�

theoreticalbasisforclinicaltreatmentofasthma.

����K�����ir�amoothmuscleCalciumchannelsBronchialasthma���A�s

简称哮喘)是以气道炎症�气道高反应性和气道重塑为特征的呼吸道疾病�气道慢性炎症��支气管哮喘(

是各型各期哮喘的共同病理学特征�表现为气道上皮损伤和脱落�以嗜酸粒细胞和淋巴细胞为主的多种炎症细胞浸润�气道毛细血管扩张�通透性增高和渗出物增多�气道内炎性介质和多种细胞因子增多�它们参与气道平滑肌的收缩�气道分泌亢进�气道高反应性和气道重塑过程�

钙离子通道在调节气道支气管平滑肌的收缩和对炎症介质细胞因子的释放方面有着重要作用�钙离子通道开放时�细胞内游离钙离子浓度升高�气道平滑肌细胞收缩�钙离子作为重要的第二信使�通过多种途径对细胞功能进行调节�在气道炎症过程中参与炎症介质和细胞因子的释放�因此�对于气道钙离子通道的研究�有助于更深入地了解哮喘气道炎症�高反应性和重塑的发生发展�为临床治疗哮喘提供一个新的药物治疗靶点和思路�

1�钙通道分类

2+钙离子通道是在生物膜(细胞膜�内质网膜或肌浆网膜)上的蛋白质复合物�对Ca具有一定的选择性

2+通透作用�其激活可以促进胞浆内游离钙离子(�)浓度升高�Ca�i

2+2+由于钙通道种类众多�主要根据引起细胞内���Cai浓度升高的方式来对钙通道进行分类��Cai升

2+2+2+2+高的主要有两条途径�引起�促使��胞外Ca跨膜内流�Ca�i浓度升高��胞内钙库中Ca释放�Ca�i

浓度升高�因此钙通道可以分为两大类�外钙内流通道和内钙释放通过的通道�

外钙内流通道主要有三种�电压门控钙通道(��受体操作性�oltaedeendentcalciumchannelVDCC)g�p

钙通道和钙池调控性钙通道(��内钙释放通过的通道主要有�三磷storeoperatedcalciumchannelsSOCC)�

酸肌醇受体�钙通道和r�anodine受体�钙通道�目前研究较多的是VDCC和SOCC�

2+肌细胞�神经细胞等)胞外C进入细胞内的主要通道�该通1.1�VDCC�VDCC是大多数可兴奋细胞(a

道有开放�失活�关闭三种状态�这三种状态的转换依赖于膜电位的变化�当细胞膜去极化或细胞外K+浓度

基金项目�四川省卫生厅科研项目(070207)

作者单位�邱宇)�黄玲)646000泸州医学院2010级研究生(621000绵阳市第三人民医院呼吸内科(

通信作者�黄玲��Emailhuanlintt63.comgg_�1

�132�中华哮喘杂志(电子版)),,�2013年4月第7卷第2期�ChinJAsthma(ElectronicEditionApril2013Vol.7,No.2升高时,该通道开放�根据电生理和药理学特性,VDCC又可以分为T,L,N,P,Q和R等6个亚型�L型通道被高电压激活,二氢吡啶类拮抗剂可阻断,分布于心肌和平滑肌中�T型通道被低电压激活,低浓度胞外2+参与心肌与神经元的起步点活动及重复发放�N型被高电压激活,可被�Ni和octanol可阻断,�conto�in阻断,分布于多数神经元中,主要是触发递质释放�P型被中等电压激活,可被��aato�in�A和��g

广泛分布于脑中,主要调控中枢递质的释放�Q型被高电压激活,可被�conto�inM�C阻断,�aato�in�g

主要分布于小脑颗粒细胞,海马三角细胞和脊髓中间神经元等,主要是参与递A和��conto�inM�C阻断,

质释放�R型被中等电压激活,可被N主要在神经细胞中发现�VDi2+阻断,CC在气道中广泛存在于气道平滑肌,上皮细胞,血管平滑肌,神经纤维等细胞组织�其中,L型主要存在于于气管平滑肌和气道血管平滑

�1�肌上,并且在上皮细胞中有限地表达,T型存在于30%的支气管平滑肌上,N型主要存在于神经纤

2�维中��

,是肌浆网1.2�SOCC�SOCC或者钙离子释放活化的钙通道(Careleaseacti�atedCachanneisCRAC)�

2+2+钙库中Ca耗竭触发的外钙内流通道�细胞外Ca内流经SOCC进入细胞内的钙流为SOCE(store�

2+�S兴奋性细胞和非兴奋性细胞)中,并且是非兴奋性细胞oeratedCaentrOCC广泛分布于多种细胞(p�)

2+外C如肥大细胞,上皮细胞,血管内皮细胞等�a内流的主要通道,2+2+

2�钙通道分子结构

VDCC的基本结构是由�1,�2,�和�亚单位组成的糖基化多肽复合体��1亚单位是通道的主要功能�,

单位,其他亚基主要起调节作用�不同类型的钙通道或者同类型的钙通道在不同组织有不同的�1亚单位�

心肌和脑是�而在内分泌腺和肾脏是�L型钙通道�1的亚型在骨骼肌是�1S,1C,1D�T型钙通道�1亚单位

是��1F,N型钙通道�1亚单位是�1B,PQ型钙通道�1亚单位是�1A,R型钙通道�1亚单位是�1E��1亚单位是4个重复功能区(对称排列,中间围成亲水性通道�每个功能区由6个�跨膜螺旋片段(���)S1�

组成,其中S随膜S6)5和S6之间的肽链盘旋进入膜的脂质双层形成孔道衬里,S4含带有正电荷的氨基酸,电位的变化而发生变化��亚基与�与该部位结1亚单位的�,�功能区间细胞内连接肽链有高度亲和力,

合后可增加�1亚单位的功能�G�调节钙通道是与�亚单位竞争性结合该部位而发挥抑制钙通道活性的�

作用�

对S确定了S基质相OCC组成蛋白的研究过去一直在TRP超家族上�近年来,OCC的两个组成分子�

3�4互作用因1(,)和O主要位于内质Stromalinteractionmolecule1STIM1rai1�STIM1是I型跨膜蛋白,

�56�2+网上�,也有小部分在细胞膜上�,被认为是胞内钙库C传感器",含有多个结构域,包括N端信号肽,a的"

2+EF�hand,SAM结构域和C端螺旋卷曲结构域等�Ca敏感区是内质网腔内的EF�hand结构�Orai1是位��

于质膜上的四次跨膜蛋白,是S斑"状结构向质OCC孔隙组成的主要亚基�钙库耗竭后,STIM1聚合形成"

膜靠近7,直接与Orai1通道相互作用�

3�钙通道在哮喘中的作用

3.1�气道炎症�哮喘是由多种细胞包括气道的炎症细胞和结构细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病�目前普遍认为,哮喘慢性气道炎症形成的基础是T�主要表现为Th1Th2型免疫应答失衡,h2型优势应答�T其主要分泌I促进I,促进嗜酸粒细胞增长和h2细胞在气道炎症中起到重要作用,L�4(gE合成)IL�5(

分化),促进肥大细胞分化)和I促进黏液分泌,诱导气道高反应性),促进变态反应性炎症的发生�IL�9(L�13(

认为C(型钙通道)选择性地表达在T并且可能有效Cabral等通过对小鼠哮喘模型的研究,a1L�h2细胞上,V

8�地作用于T细胞参与气道炎症过程��G发现硝苯地平(型钙通道阻omes等通过小鼠哮喘模型的研究,L�

��9滞剂)能够通过抑制钙离子,缓解T通过一种选择性Ch2细胞介导的气道炎症�近年来发现,RAC阻滞��

剂,作用于T能够抑制其分泌I有助于气道炎症的缓�YM�58483(BTP�2)h2细胞的CRAC,L�4和IL�5,

10�解��肥大细胞是免疫系统多功能效应细胞,通过释放多种细胞因子和炎症介质在哮喘慢性气道炎症中起

2+到重要作用�研究发现,参与致敏肥大细胞的抗原活化过程,钙离子内流促进脱颗粒过程,释放组胺,Ca

�11白三烯等炎症介质��L型钙通道()表达于肥大细胞上,并且在胞膜去极化时活化,通过对胞内钙LTCCs

�2�离子调节来调控S,参与炎症反应�OCC1

中华哮喘杂志(电子版)��2013年4月第7卷第2期�ChinJAsthma(ElectronicEdition)April2013�Vol.7�No.2�133�

2+2+3.2�气道高反应性�气道平滑肌的收缩依赖于细胞内�Ca�i浓度的升高�Ca参与平滑肌的兴奋耦联过

程�研究证实�支气管平滑肌细胞膜上存在V其在调节细胞外钙离子进入细胞内起主要作用�王忠慧DCC�

等研究了哮喘豚鼠模型支气管平滑肌钙通道特性的变化�认为哮喘豚鼠支气管平滑肌细胞钙通道活性增加�

3可能是气道高反应性主要原因之一1�气道炎症是气道高反应性的重要基础�嗜酸粒细胞�中性粒细胞�巨��

噬细胞及T细胞等与炎症反应有密切关系�尤其是Th2型细胞产生的一系列细胞因子(IL�4�IL�5�IL�9�

的增多�在气道高反应性的发生发展中起重要作用�T可以直接作用气道平IL�13等)h2的细胞因子IL�13�

2+滑肌细胞�促进其细胞内C导致气道高反应性a释放和SOCE增加���14�

其由多种炎症细胞和结构细胞分泌�哮喘时肺内含量增3.3�气道重塑�TGF�1与哮喘有着密切关系��

15�加��TGF�GF�1被证实具有促进气道平滑肌增生和肥厚的作用�研究发现T1可能通过增加气道平滑��

2+肌细胞的C促进气道平滑肌细胞的增殖�为哮喘新的治疗方法的探索提供了理论依据a释放和SOCE���16�

�SOCE促气道平滑肌细胞的增殖作用与STIM1Orai1的介导有关�进一步研究发现气道平滑肌细胞增殖

时�后�气道平STIM1�Orai1的mRNA表达增加�在使用SOCC通道阻滞剂(SKF�96365�NiCl2�BTP�2)

滑肌细胞增殖部分被抑制�但敲除S)未能产生抑制气道平TIM1或Orai1后�SOCC通道阻滞剂(SKF�96365

��17滑肌增殖的作用�这说明通过S��蛋白激酶CTIM1Orai1介导的SOCE能够促进气道平滑肌的增殖

2+2+(和CPKC)a是参与调控气道平滑肌生理功能的主要两条途径�SOCC介导的Ca参与哮喘气道平滑肌的

���1819收缩与增殖��P并且这种作用与PKC对SOCC通道具有调控作用�KC的亚型和细胞来源有关�研究

2+发现�而PPKC活性下调或者PKC抑制剂均可以抑制SOCC介导的Ca内流�KC活化剂PMA或PDBu

��2+20对S表明P�进而OCC介导的Ca内流无显著影响�KC活化是气道平滑肌细胞SOCC开放的主要条件

1调节气道平滑肌细胞收缩�增殖�细胞因子分泌等2���

激素对气道钙通道的影响4�药物�

2+临床上使用的�沙丁胺醇�其能够抑制T2受体激动剂�h2刺激后的气道平滑肌细胞的容量性Ca内

�2+22流�细胞质内C使平滑肌松弛��地塞米松可作用于气管平滑肌L�通道开放时间常数缩a水平降低��Ca

短�关闭时间常数延长�可明显抑制哮喘大鼠L�Ca的活动

����23�某些激素�如雌激素可以减少通过LTCCs和�24进而舒张气道平滑肌��一些药物�水杨酸类如阿司匹林能够促进肥大细胞上LSOCE�TCCs的钙离子内5流�导致肥大细胞释放白三烯4增加2�而大环内酯类如罗红霉素能够抑制肥大细胞组胺的释放�前列腺素

D2的产生以及细胞内游离钙离子的升高��26�进而缓解气道平滑肌痉挛�吸入麻醉药(如氟烷�异氟醚�七氟醚等)对S并且与c这OCE产生明显抑制作用�AMP�cGMP合用可产生比各自对SOCE更强的抑制作用�

�27种协同效应对哮喘气道平滑肌收缩有一定意义��

5�展望

哮喘作为一种气道慢性炎症疾病�其治疗的首要目标就是控制气道炎症�而糖皮质激素类药物是目前治疗哮喘炎症最有效的药物�但是�临床上有部分哮喘患者�如难治性哮喘哮喘�糖皮质激素抵抗性哮喘�经糖皮质激素治疗后症状仍难以控制�或者对糖皮质激素治疗无明显效果�除了气道炎症反应外�气道平滑肌�成纤维细胞�上皮细胞以及气道结构和功能的改变都参与了哮喘的发病机制�同时�气道重塑也可能在哮喘早期就已经存在�也是哮喘发展�恶化或难以控制的重要原因�钙通道在调节气道支气管平滑肌的收缩�炎症介质细胞因子的释放�气道的重塑等方面有着重要作用�因此�对于气道钙通道的研究�有助于更深入地了解哮喘气道炎症�高反应性和重塑的发生�发展�为临床治疗哮喘提供一个新的药物治疗靶点和思路�

参�考�文�献

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(收稿日期��2012�03�31

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