解剖科学进展Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆ
ＡｎａｔｏｍｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ
２００８。１４（３）：３３７～３４０
脊椎动物成纤维细胞生长因子及其受体
李祥”，吕建新’，彭颖’，陈新文２
（１．温州医学院浙江省医学遗传学莺点实验室，浙江温州３２５０３５；２．中国科学院武汉
病毒研究所病毒学国家重点实验室，湖北武汉４３００７１）
【摘要】成纤维细胞生长因子（ＦＧＦｓ）具有广泛的生物学功能，已知ＦＧＦ家族至少包括２３个因子（ＦＧＦｓ
１—
２３）；成纤维细胞生长因子受体（ＦＧＦＲＳ）家族有３类：酪氨酸激酶受体类、富胱氨酸ＦＧＦ受体和低亲和力受体肝素硫酸糖蛋白。ＦＧＦｓ和ＦＧＦＲｓ一起组成了一个大而复杂的信号分子家族，具有促细胞分裂、促细胞运动和促形态形成的作用，在胚胎、组织发育和成熟中发挥着重要作用。
【关键词】脊椎动物；成纤维细胞生长因子；成纤维细胞生长因子受体
【中图分类号ｌＱ９５４．５４＂３【文献标识码】Ａ【文章编号ｌ１０（０－２９４７（２００８）０３—０３３７—０４
ＦｉｒｏｂｌａｓｔＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｉｒＲｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＶｅｒｔｅｂｒａｔｅ
ＬＩＸｉａｎｇ”，ＬＶＪｉａｎ—ｘｉｎ‘，ＰＥＮＧＹｉｎ９１，ＣＨＥＮＸｉｎ－ｗｅｎ２
（１．ＺｈｅｊｉａｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＧｅｎｅｔｉｃｓ，ＷｅｎｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｗｅｎｚｈｏｕ３２５０３５；２．ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＶｉｒｏｌｏｇｙ，
ＷｕｈａｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＶｉｒｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗｕｈａｎ４３００７１Ｃｈｉｎａ）
ＩＡｂｓｔｒａｃｔｌ
ａｎｄｈｅｐａｒａｎｓｕｌｆａｔｅｈａｖｅ
ａ
ＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＧｒｏｗｔｈ
Ｆａｃｔｏｒｓ（ＦＧＦｓ）ｆａｍｉｌｙｉｎｃｌｕｄｅｓ
ａｔｌｅａｓｔ２３
ｍｅｍｂｅｒｓ（ＦＧＦｓｌ－２３），ＦＧＦ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
ａｒｅ
ｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｈｒｅｅｋｉｎｄｓｏｆｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＦＧＦＲＩ－ＦＧＦＲ４），ｃｙｓｔｅｉｎｅ－ｒｉｃｈｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＦＲ）
ａｎｄＦＧＦＲｓ
ａｒｅ
ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ（ＨＳＰＧｓ）．ＦＧＦｓｃｏｍｐｏｓｅｄｏｆ
ａ
ｌａｒｇｅａｎｄｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｓｙｓｔｅｍ，
ｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｍａｎｙｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ
ａｎｄｏｒｇａｎｉｓｍｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ；ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ；ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
成纤维细胞生长因子（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ
ＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒｓ
组成了一个大而复杂的信号分子家族，具有促细胞分裂、促细胞运动和促形态形成的作用，在胚胎、组织发育和成熟中发挥着重要作用，它们的变异或者不适当表达，能引起从形态失调到癌症等多种不同病理学现象”１。ＦＧＦ和ＦＧＦＲ广泛的表达于从线虫到人类的各种多细胞动物的组织中，但在单细胞生物中还没有发现相应基因存在Ｍ。
１
，ＦＧＦ）最早是在本世纪７０年代中期，从垂体和大脑提取液中获得，由于其能促进小鼠成纤维细胞的有丝分裂而得名”，２１。从结构上来说，ＦＧＦｓ相对保守，一般由约１５０～２００＠氨基酸组成，其核心区域有大约１２０＋氨基酸序列具有高度的同源性（３０％～７０％）１３１０大部分的ＦＧＦｓ基因都能编码末端信号肽，并释放到细胞外。ＦＧＦｓ通过结合肝素、硫酸乙酰肝素等蛋白聚糖形成多聚体复合物，再由这个复合物与细胞表面特异的ＦＧＦ受体相互作用来发挥生物学功能。ＦＧＦＲｓ（ＦＧＦｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）是一类受体酪氨酸激酶，可以通过其配体ＦＧＦ的结合，引起受体的二聚化和自磷酸化来激活其激酶活性，激活的ＦＧＦＲ然后激活其他的级联信号传导途径”棚。ＦＧＦ和ＦＧＦＲ一起
【收稿日期】２００８—０４—２９
【基金项目】温州医学院人才引进项目（Ｎｏ：８９２０７００５）
＋通讯作者ｆｒｏｗｈｏｍｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅｓｈｏｕｌｄｂｅａｄｄｒｅｓｓｅｄ）
脊椎动物ＦＧＦ家族及其主要结构
ＦＧＦ又称为肝素亲和生长因子（Ｈｅｐａｒｉｎ
ｂｌｉｎｄｉｎｇ
ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ，ＨＢＧＦ），是一类通过与细胞膜特异性
受体结合而发挥作用、调节细胞生长的肽类分子。目前已知ＦＧＦ家族至少包括２３个因子（ＦＧＦｓ１—２３）或癌基因的产物，它们在氨基酸序列上有一定的同源性并具有相似的生物学功能。
ＦＧＦ家族成员中大多数（ＦＧＦｓ
３－８，１０，１７—
・３３８・
解剖科学进展
２００８年第ｌ４卷第３期
１９，２１和２３）有Ｎ端信号肽，从而能分泌到细胞外。还有一些如ＦＧＦｓ９，１６和２０，没有明显的可剪接的Ｎ端信号肽但仍能分泌出细胞。ＦＧＦｌ和ＦＧＦ２没有信号肽，虽不能像ＦＧＦｓ９，１６和２０一样分泌到胞外，但能通过细胞损伤和胞外的内质网一高尔基途径释放到胞外ｐ１。ＦＧＦ２２有一个可剪接的Ｎ端信号肽，但仅附着于细胞表面并不分泌。ＦＧＦｓ１１—１４没有信号肽存在，不以受体依赖的方式作用于细胞内。这些ＦＧＦｓ可能作为组织特异性的蛋白一激酶信号模型的胞内组成部分，与其他的ＦＧＦｓ同源，结构相似，但功能不同”１。按等电点的不同，可将ＦＧＦ分为等电点为９．６的碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ）和等电点为５～７的酸性成纤维细胞生长因子（ａＦＧＦ）。ａＦＧＦ与ｂＦＧＦ是ＦＧＦ家族中研究最多的两个成员，二者结构和功能很相似，且作用于相同受体。三维晶体结构测定表明，ａＦＧＦ由３组相似的折叠模式组成，每组又包含４个反平行的ｐ折叠，共有１２个ｐ折叠（氨基酸位点：１１—１３７），这种结构决定了其功能特异性。ａＦＧＦ功能区主要包括肝素结合区、受体结合区和核转位区删。ｂＦＧＦ是由１５５个氨基酸所组成，基因长约
３８
ｋｂ，共有３个外显子，其间被二个大的内含子所
分隔。ｂＦＧＦ的转录产物有四种：１．２
ｋｂ、２．２ｋｂ、３．７
ｋｂ和７．０ｋｂ，主要表达的是３．７ｋｂ和７．０ｋｂ。利用晶体衍色技术发现ｂＦＧＦ的空间构象是由１２个Ｂ折叠组成的一个类似于金字塔形的结构吲。ｂＦＧＦ中含有分别位于第２５、６９、８７和９２位的４个半胱氨酸。它们之间是否形成二硫键仍然存在着争议，而且它们被其他氨基酸代替后会产生不同的后果。如第８７和９２位的半胱氨酸被替换后，ｂＦＧＦ将丧失其生物学功能，但第２５和第６９位的半胱氨酸被替换后却没有什么影响，所以目前认为第８７和９２位半胱氨酸形成二硫键对于维持ｂＦＧＦ的生物学活性至关重要”ｑ。
２
ＦＧＦＲ家族及其类型
ＦＧＦｓ的生物学效应是通过与ＦＧＦＲｓ结合而实
现。ＦＧＦＲｓ至少有三类：高亲和力的ＦＧＦ受体ＦＧＦＲｌ—４，也叫做酪氨酸激酶受体类；富胱氨酸ＦＧＦ受体（ＣＦＲ）和低亲和力受体肝素硫酸糖蛋白（ｈｅｐａｒａｎｓｕｌ—ｆａｔｅｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ，ＨＳＰＧｓ）。２．１酪氨酸蛋白激酶类
酪氨酸蛋白激酶类是一类高亲合力受体，分子量为１２５～１５６ｋｄ，介离常数（Ｋｄ）为１０—１１
ｍｏｌ／
Ｌ。目前已克隆出４个与高亲合力受体有关的基因：即ＦＧＦＲｌ（ｆｉｇ）、ＦＧＦＲ２（ｂｅｋ）、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４
““，分别由四个独立的基因ｆｉｇ、ｂｅｋ、ｆｓｆｒ３和ｆｉ９２２编码，它们的氨基酸组成和序列相对保守，功能相近，参与介导细胞的生长、分化、迁移、存活和一些病理过程如血管生成、创伤愈合等。ＦＧＦＲｌ—３在体内广泛分布，而ＦＧＦＲ４只在发育早期大量表达，且主要分布在视网膜和肾脏”习。各种ＦＧＦＲ基因在发育过程中具有独特的时空表达形式，提示ＦＧＦＲｓ的多样性在ＦＧＦｓ的反应中起着关键性的作用。ＦＧＦＲｓ结构由胞外区、跨膜区、胞内区组成。ＦＧＦＲ的胞外段有３个免疫球蛋白结构域（图１）：第
１．ＳｃｈｅｍａｔｉｃｄｉａｇｒａｍｏｆＦＧＦＲ．Ｔｈｅｈｅｐａｒｉｎｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅ（ＨＢＳ）
ｉｓｃｏｌｏｒｅｄｂｌｕｅ．ＡＢｓｔａｎｄｓｆｏｒａｃｉｄｂｏｘ．ＴｈｅａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｕｓｐｌｉｃｅｄｓｅｃｏｎｄｈａｌｆｏｆＤ３ｉｓｃｏｌｏｒｅｄｐｕｒｐｌｅ．ＴｈｅＮ—ａｎｄＣ—
ｔｅｒｍｉｎｉ
ａｒｅ
ｌａｂｅｌｅｄＮ
ａｎｄＣ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｄｌｙ．ＦＧＦＲｐｏｒｔｉｏｎｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｕｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｎｄＦＧＦｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇ
ａｒｅ
ｉｎｄｉｅａｔｅｄ（ＭｏｈａｍｍａｄｉａｎｄＯｌｓｅｎｅｔａ１．，２００５）．
一个免疫球蛋白结构域是高度变异，与ＦＧＦ结合非必需的，它可以调节ＦＧＦＲ与ＦＧＦ的亲和力。在第一个免疫球蛋白结构域和第二个免疫球蛋白结构域之间，有４。８个酸性氨基酸组成的酸盒。其第二个免疫球蛋白结构域在各个ＦＧＦＲ中，是高度保守的，尤其近膜端是完全一致的，该序列是与肝素硫酸糖蛋白（ＨＳＰＧｓ）结合的部位。第三个免疫球蛋白结构域是与ＦＧＦ结合的部位，在各种ＦＧＦＲ中都不相同，即使是同一种ＦＧＦＲ中也存在着差异。这是因为ＦＧＦＲ的转录产物可发生剪切和拼接，从而产生大量的异构体。这种可变剪接存在于ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２和ＦＧＦＲ３中，但ＦＧＦＲ４没有。由于剪切的部位是发生在第三个免疫球蛋向结构域，而且剪切部位也不一致，使得相同的细胞也可以表达不同的ＦＧＦＲ。这就造成了细胞表达ＦＧＦＲ的种类和数量的不同，因此同一种ＦＧＦ对不同组织的细胞有不同的作用。ＦＧＦＲ的分布有组织特异性。大致说来ＦＧＦＲｌ主要在中胚层起源的组织中表达；而ＦＧＦＲ２则在内胚层起源的组织中表达“”；ＦＧＦＲ３在神经发育和神经组织中有高表达：ＦＧＦＲ４在小鼠发育时的内胚层高表达，同时还分布于肌肉，肝、胆、肺和肾等组织中。２．２富胱氨酸ＦＧＦ受体
富胱氨酸ＦＧＦ受体（ＣＦＲ）也是一种具有高度亲和性的ＦＧＦ受体，因为它拥有较高比例的胱氨酸残
基，因此被称为富胱氨酸受体（ＣＦＲ）１１４１。ＣＦＲ的主
Ｆｉｇ
ｓｔｓｏｔｓｏｎｙｓｍ
２００８年第１４卷第３期李祥等脊椎动物成纤维细胞生长因子及其受体
・３３９・
要转录片段为８ｋｂ，开放阅读框起于转录本５７末端
的１００ｂｐ之间，大部分非编码顺序位于３’端。ＣＦＲ蛋
皮细胞、血管内皮细胞有促增殖和分裂作用””。这些研究证明了ＦＧＦｓ在小鼠发育和器官形成的大多数时期中起着关键的作用０１。同时这些研究表明了ＦＧＦｓ家族的某些基因在特异性表达上起着非常专一的作用（ｉ．ｅ．ＡｎｇｏｒａｍｕｔａｎｔｏｆＦＧＦ５一／－ｍｉｃｅ），尽管某些ＦＧＦｓ的缺失可由功能上相近的ＦＧＦｓ来弥补（ｎｏ
ｏｂｖｉｏｕｓｄｅｆｅｃｔｉｎ３．２
白由１１４２个氨基酸组成，比酪氨酸激酶受体略大。在细胞膜外区，含有１６个胱氨酸的重复片段结构，还有一个穿膜区和一个短的１３个氨基酸残基的细胞内尾巴，由于太短而不具有酶活性。ＣＦＲ蛋白拥有一个信号肽，ＣＦＲ能与多种ＦＧＦｓ家族成员结合，ＦＧＦＩ，ＦＧＦ２，ＦＧＦ４均与其竞争结合。而其他生长因子如ＰＤＧＦ、ＥＧＦ，胰岛素，ＦＧＦ—ＩＩ等不与ＦＧＦ竞争结合ＣＦＲ。因而ＣＦＲ是一种ＦＧＦ特异结合蛋白。２．３低亲和力受体肝素硫酸糖蛋白（ＨＳＰＧｓ）
ＨＳＰＧｓ因能与肝素紧密连接，又称肝素结合型ＦＧＦ受体（ＨＢＦＧＦＲ），它与ＣＦＲ有很强的同源性。由于ＨＳＰＧｓ仅在较低水平（ｎｍｏＹＬ水平）上与ＦＧＦ结合，因而又被称为低亲和力受体。ＨＳＰＧｓ不仅有储存和释放ＦＧＦｓ的功能，而且在ＦＧＦｓ与ＦＧＦＲ的结合中也起着更重要的微调作用１１５１。至少有３类ＨＳＰＧｓ：多配体蛋白聚糖（ｓｙｎｄｅｃａｎｓ）、Ｂ聚糖（Ｂｇｌｙｃａｎ）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖（ｇｌｙｐｉｃａｎ）。
Ｓｙｎｄｅｃａｎｓ、Ｂｇｌｙｃａｎ是穿膜受体，附着于一个核心
ＦＧＦｌ－／一ｍｉｃｅ）ｏ
ＦＧＦＲｓ的主要功能
通过基因同源重组的方法进行基因敲除对
ＦＧＦＲｓ功能进行了研究，如表１所示：ＦＧＦＲｌ的缺失导致了胚胎细胞迁移能力的丧失从而使胚胎在Ｅ９．５一Ｅ１２死亡；ＦＧＦＲ２ｂ的缺失使肺、四肢和其他组织的严重损伤从而导致胎盘死亡。另外，ＦＧＦＲ２ｃ的缺失导致骨骼发育受到损伤，但突变的小鼠能生存。ＦＧＦＲ３缺失导致胚胎发育畸形，这是由于骨的发育异常所引起的“哪；ＦＧＦＲ４的基因突变，并未对小鼠的发育有什么大的影响，提示ＦＧＦＲ４的功能可被其他的ＦＧＦＲ所替代。另外，有报道ＦＧＦ通过ＦＧＦＲ与多种肿瘤的发生相关，如前列腺癌和胰腺导管腺癌，这种联系使ＦＧＦＲ成为这些肿瘤的新疗法的靶点。而ＦＧＦＲ与细胞增殖、分化、迁移等的密切关系使人们推测它们本身就与肿瘤发生有关。研究表明，至少有两种肿瘤的发生与ＦＧＦＲ有一定关系。一种是多发性骨髓瘤；另一种是白血病／淋巴瘤综合症。
存在的问题和研究趋势
目前，虽然对ＦＧＦ和ＦＧＦＲｓ进行了很多的研究也
蛋白上，ｇｌｙｐｉｃａｎ１是非穿膜蛋白，它通过磷酸肌醇连接到细胞表面。此外，细胞外基质中存在一种叫ｐｅｒｆｅｃａｎ的ＨＳＰＧｓ，但它并不与细胞表面联系。据推测，ＨＳＰＧｓ的作用是与ａＦＧＦ结合后将ａＦＧＦ运送到高亲和性受体上”１。
４
３
ＦＧＦｓ和ＦＧＦＲｓ的主要功能及存在的问题ＦＧＦｓ的主要功能
ＦＧＦｓ家族成员是一种具有广泛生物学效应的生
３．１
取得了非常大的成就。但是，由于ＦＧＦ家族成分多样、结构复杂、作用广泛，ＦＧＦ家族内各种成员的进一步确认、家庭成员之间相互作用的明确、ＦＧＦ及其受体在细胞生长、分化方面的作用，ＦＧＦ信号传导通路，特别是ＦＧＦ与肿瘤浸润进展关系等问题仍需要更多、更深人的研究来证明。关于ＦＧＦＲ也还有许多问题尚有待于进一步研究，如其在胞内的具体信号传递过程、靶基因及产物的作用等。随着这些问题的解决会对相应的发育异常的诊断、预防和创伤愈合和为治疗组织愈合、遗传疾病、血管生成等提示一些思路。随着人们对ＦＧＦ和ＦＧＦＲ研究的深入，可望在更多的领域得到更广泛的应用。
【参考文献】
【１】ＡｒｍｅｌｉｎＨＡ．Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ
３Ｔ３ｃｅｌｌ
ｅｘｔｒａｃｔｓ
物因子，在促进胚胎发育、变异细胞生长、组织形成与修复、炎症、血栓形成、肿瘤发生与转移等生理及病理过程中起重要作用“朝；对成纤维细胞、上
１＇｝＇ａｌｅ１．ＴａｒｇｅｔｅｄｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓｏｆＦＧＦＲ
ｉｓｏｔｙｐｅｓ：ｌｏｓｓｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎＲｅｃｅｐｔｏｒ／ｉｓｏｆｏｒｍＦＧＦｒｌＦＧＦｒｌＦＧＦｒｌｂＦＧＦｒｌｅＦＧＦｒ２ＦＧＦｒ２ｂＦＧＦｒ２ｃＦＧＦｒ３ＦＧＦｒ４
Ｓｕｒｖｉｖａｌ
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Ｅ妊“噎１２．警鲁裟茹嚣乏；：瓣。ｔ，ｈｒａｘｉｏｕ。ｇｈｄ。ｆｅ。ｔ
ＶｉａｂｌｅＬｅｔｈａｌ．Ｅ９．５Ｌｅｔｈａｌ，Ｅｌ０．５Ｌｅｔｈａｌ，Ｐ０Ｖｉａｂｌｅ
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ＮｏｏｂｖｉｏｕｓｐｈｅｎｏｔｙｐｅＤｅｆｅｃｔｉｖｅｃｅｌｌ
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ｓｔｒｅａｋ；ｐｏｓｔｅｒｉｏｒａｘｉｓｄｅｆｅｃｔ
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Ａｇｅ．ｎｅｓｉｓ。ｏｆｌ罂ｇｓ，ａｎｔｅｒｉｏｒｐｉｔｕｉｔａｒｙ，ｔｈｙｒｏｉｄ，
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ｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆ
ｏｖｅｒ
ｇｒｏｗｔｈ：ｉｎｎｅｒｅａｒｄｅｆｅｃｔ
ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｉｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１９７３，７０（９）：２７０２—６．
盥；絮茹？黔甜｝嚣：搿溅美嚣忠鬻蚴砌
【２】ＰｏｗｅｒｓＣＪ，ＭｃＬｅｓｋｅｙＳＷ，ＷｅｌｌｓｔｅｉｎＡ．ＦｉｂｍｂＤ－ｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ，ｔｈｅｉｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
ａｎｄ
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．［Ｊ１．ＥｎｄｏｃｒＲｅｌａｔＣａｎｃｅｒ，２０００。７（３）：１６５—
９７．
【３】３ＯｍｉｔｚＤＭ，ＩｔｏｈＮ．ＦｉｂｍｂｈｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｌＪ］．ＧｅｎｏｍｅＢｉ０１．２００１。２（３）－
Ｓ３００５—３０１４．
【４】ＰｏｗｅｒｓＣＪ，ＭｅＬｅｓｋｅｙＳＷ，ＷｅｌｌｓｔｅｉｎＡ．Ｆｉｂｍｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ．ｔｈｅｉｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｄＪＪ．ＥｎｄｏｅｒＲｅｌａｔＣａｎｃｅｒ，２０００，７（３）：１６５—９７．【５】ＪｏｕａｎｎｅａｕＪ＇ＭｏｅｎｓＧ，ＴｈｉｅｒｙＪＰ．Ｔｈｅ
ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ
ｅｆｆｅｃｔｉｎＦＧＦ—ｌ
ｍｅｄｉａｔｅｄｔｕｍｏｒ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆ
ａ
ｒａｔ
ｂｌａｄｄｅｒｃａｒｃｉｎｏｍａｄｏｅｓｎｏｔ
ｉｎｖｏｌｖｅａ
ｄｉｒｅｃｔ
ｐａｒａｃｒｉｎｅ
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８（２）：３２７—３３．
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ｔｏ
ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ
ｂｉｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＣｙｔｏｋｉｎｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖ，２００５，
ｌ６（２）：１５１－５８．
【７】ＳｃｈｏｏｄｅｍｍｅｒＪ，ＧｏｌｄｆａｒｂＭ．Ｆｉｂｒｏｂ］ａｑｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｆａｃｔｏｒｓ
ａｒｅ
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ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｆａｍｉｌｙａｎｄ
ａｌｌ
ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
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ｔｉｓｓｕｅ
ｒｅｐａｉｒ
ｔｈｒｏｕｇｈ
ｄｉｒｅｃｔａｎｄｉｎｄｕｃｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｉｎａ
ｒａｂｂｉｔ
ｄｅｒｍａｌｕｌｃｅｒ
ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１９９１（８７）：６９４—７０５．
【１９ｌＤｅｎｇＣ，Ｗｙｍｈａｗ－ＢｏｒｉｓＡ，ＺｈｏｕＦ＇ｅｔａＬ
Ｆｉｂｍｂｌａｓｔ删ｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔａｒ
３ｉｓａｎｅｇａｔｉｖｅ
ｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｂｏｎｅｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９９６，８４（６）：９１ｌ一２ｌ
［２０】ＤｅｎｇＣＸ，Ｗｙｍｈａｗ－ＢｏｒｉｓＡ，ＳｈｅｎＭＭ，ｅｔａＬＭｕｒｉｎｅＦＧＦＲ－Ｉｉｓ
ｍ侧
ｆｏｒｅａｒｌｙｐｏｓｔｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｇｒｏｗｔｈａｎｄａｘｉａｌｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ
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ｆｏｒｅｍｂｒｙｏｎｉｃｇｒｏｗｔｈ
ａｎｄｍｅｓｏｄｅｒｍａｌ
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ｄｕｒｉｎｇ
ｍｏｕｓｅ
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ｏｆｈｙｐｏｍｏｒｐｈｉｃ
ａｎｄＹ７６６ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓｉｔｅ
ｍｕｔａｔｉｏｎｓ
ｒｅｖｅａｌ
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ａｎｔｅｒｏｐｏｓｔｅｒｌｏｒｐａｔｔｅｒｎｉｎｇｏｆｍｏｕｓｅｅｍｂｒｙｏｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ
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ｉｓｏｆｏｒｍ
ｏｆ
ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ
ｇｒｏｗｔｈ
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ｒｅｃｅｐｔｏｒ２（ＦＧＦＲ２）ｉｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ－ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ
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ｆｕｎｃｔｉｏｎ
ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｙ
ｔｏ
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【１【１【１２】Ｇａｈｉｅ【１３１
【２６】Ｃｏｌｖｉｎ【１４］Ｏｌｗｉｎ
【２７】Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ【１５】Ｐａｚｉｎ【１６１ＢｅｍｆｉｅｌｄＭ，ＫｏｋｅｎｙｅｓｉＲＫａｔｏ睢ｅｔａＬＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅ叩诎ｍ：ａｆａｍｉｌｙ
解剖科学进展Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆ
ＡｎａｔｏｍｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ
２００８。１４（３）：３３７～３４０
脊椎动物成纤维细胞生长因子及其受体
李祥”，吕建新’，彭颖’，陈新文２
（１．温州医学院浙江省医学遗传学莺点实验室，浙江温州３２５０３５；２．中国科学院武汉
病毒研究所病毒学国家重点实验室，湖北武汉４３００７１）
【摘要】成纤维细胞生长因子（ＦＧＦｓ）具有广泛的生物学功能，已知ＦＧＦ家族至少包括２３个因子（ＦＧＦｓ
１—
２３）；成纤维细胞生长因子受体（ＦＧＦＲＳ）家族有３类：酪氨酸激酶受体类、富胱氨酸ＦＧＦ受体和低亲和力受体肝素硫酸糖蛋白。ＦＧＦｓ和ＦＧＦＲｓ一起组成了一个大而复杂的信号分子家族，具有促细胞分裂、促细胞运动和促形态形成的作用，在胚胎、组织发育和成熟中发挥着重要作用。
【关键词】脊椎动物；成纤维细胞生长因子；成纤维细胞生长因子受体
【中图分类号ｌＱ９５４．５４＂３【文献标识码】Ａ【文章编号ｌ１０（０－２９４７（２００８）０３—０３３７—０４
ＦｉｒｏｂｌａｓｔＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｉｒＲｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＶｅｒｔｅｂｒａｔｅ
ＬＩＸｉａｎｇ”，ＬＶＪｉａｎ—ｘｉｎ‘，ＰＥＮＧＹｉｎ９１，ＣＨＥＮＸｉｎ－ｗｅｎ２
（１．ＺｈｅｊｉａｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＧｅｎｅｔｉｃｓ，ＷｅｎｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｗｅｎｚｈｏｕ３２５０３５；２．ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＶｉｒｏｌｏｇｙ，
ＷｕｈａｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＶｉｒｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗｕｈａｎ４３００７１Ｃｈｉｎａ）
ＩＡｂｓｔｒａｃｔｌ
ａｎｄｈｅｐａｒａｎｓｕｌｆａｔｅｈａｖｅ
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ＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＧｒｏｗｔｈ
Ｆａｃｔｏｒｓ（ＦＧＦｓ）ｆａｍｉｌｙｉｎｃｌｕｄｅｓ
ａｔｌｅａｓｔ２３
ｍｅｍｂｅｒｓ（ＦＧＦｓｌ－２３），ＦＧＦ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
ａｒｅ
ｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｈｒｅｅｋｉｎｄｓｏｆｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＦＧＦＲＩ－ＦＧＦＲ４），ｃｙｓｔｅｉｎｅ－ｒｉｃｈｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＦＲ）
ａｎｄＦＧＦＲｓ
ａｒｅ
ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ（ＨＳＰＧｓ）．ＦＧＦｓｃｏｍｐｏｓｅｄｏｆ
ａ
ｌａｒｇｅａｎｄｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｓｙｓｔｅｍ，
ｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｍａｎｙｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ
ａｎｄｏｒｇａｎｉｓｍｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ；ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ；ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
成纤维细胞生长因子（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ
ＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒｓ
组成了一个大而复杂的信号分子家族，具有促细胞分裂、促细胞运动和促形态形成的作用，在胚胎、组织发育和成熟中发挥着重要作用，它们的变异或者不适当表达，能引起从形态失调到癌症等多种不同病理学现象”１。ＦＧＦ和ＦＧＦＲ广泛的表达于从线虫到人类的各种多细胞动物的组织中，但在单细胞生物中还没有发现相应基因存在Ｍ。
１
，ＦＧＦ）最早是在本世纪７０年代中期，从垂体和大脑提取液中获得，由于其能促进小鼠成纤维细胞的有丝分裂而得名”，２１。从结构上来说，ＦＧＦｓ相对保守，一般由约１５０～２００＠氨基酸组成，其核心区域有大约１２０＋氨基酸序列具有高度的同源性（３０％～７０％）１３１０大部分的ＦＧＦｓ基因都能编码末端信号肽，并释放到细胞外。ＦＧＦｓ通过结合肝素、硫酸乙酰肝素等蛋白聚糖形成多聚体复合物，再由这个复合物与细胞表面特异的ＦＧＦ受体相互作用来发挥生物学功能。ＦＧＦＲｓ（ＦＧＦｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）是一类受体酪氨酸激酶，可以通过其配体ＦＧＦ的结合，引起受体的二聚化和自磷酸化来激活其激酶活性，激活的ＦＧＦＲ然后激活其他的级联信号传导途径”棚。ＦＧＦ和ＦＧＦＲ一起
【收稿日期】２００８—０４—２９
【基金项目】温州医学院人才引进项目（Ｎｏ：８９２０７００５）
＋通讯作者ｆｒｏｗｈｏｍｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅｓｈｏｕｌｄｂｅａｄｄｒｅｓｓｅｄ）
脊椎动物ＦＧＦ家族及其主要结构
ＦＧＦ又称为肝素亲和生长因子（Ｈｅｐａｒｉｎ
ｂｌｉｎｄｉｎｇ
ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ，ＨＢＧＦ），是一类通过与细胞膜特异性
受体结合而发挥作用、调节细胞生长的肽类分子。目前已知ＦＧＦ家族至少包括２３个因子（ＦＧＦｓ１—２３）或癌基因的产物，它们在氨基酸序列上有一定的同源性并具有相似的生物学功能。
ＦＧＦ家族成员中大多数（ＦＧＦｓ
３－８，１０，１７—
・３３８・
解剖科学进展
２００８年第ｌ４卷第３期
１９，２１和２３）有Ｎ端信号肽，从而能分泌到细胞外。还有一些如ＦＧＦｓ９，１６和２０，没有明显的可剪接的Ｎ端信号肽但仍能分泌出细胞。ＦＧＦｌ和ＦＧＦ２没有信号肽，虽不能像ＦＧＦｓ９，１６和２０一样分泌到胞外，但能通过细胞损伤和胞外的内质网一高尔基途径释放到胞外ｐ１。ＦＧＦ２２有一个可剪接的Ｎ端信号肽，但仅附着于细胞表面并不分泌。ＦＧＦｓ１１—１４没有信号肽存在，不以受体依赖的方式作用于细胞内。这些ＦＧＦｓ可能作为组织特异性的蛋白一激酶信号模型的胞内组成部分，与其他的ＦＧＦｓ同源，结构相似，但功能不同”１。按等电点的不同，可将ＦＧＦ分为等电点为９．６的碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ）和等电点为５～７的酸性成纤维细胞生长因子（ａＦＧＦ）。ａＦＧＦ与ｂＦＧＦ是ＦＧＦ家族中研究最多的两个成员，二者结构和功能很相似，且作用于相同受体。三维晶体结构测定表明，ａＦＧＦ由３组相似的折叠模式组成，每组又包含４个反平行的ｐ折叠，共有１２个ｐ折叠（氨基酸位点：１１—１３７），这种结构决定了其功能特异性。ａＦＧＦ功能区主要包括肝素结合区、受体结合区和核转位区删。ｂＦＧＦ是由１５５个氨基酸所组成，基因长约
３８
ｋｂ，共有３个外显子，其间被二个大的内含子所
分隔。ｂＦＧＦ的转录产物有四种：１．２
ｋｂ、２．２ｋｂ、３．７
ｋｂ和７．０ｋｂ，主要表达的是３．７ｋｂ和７．０ｋｂ。利用晶体衍色技术发现ｂＦＧＦ的空间构象是由１２个Ｂ折叠组成的一个类似于金字塔形的结构吲。ｂＦＧＦ中含有分别位于第２５、６９、８７和９２位的４个半胱氨酸。它们之间是否形成二硫键仍然存在着争议，而且它们被其他氨基酸代替后会产生不同的后果。如第８７和９２位的半胱氨酸被替换后，ｂＦＧＦ将丧失其生物学功能，但第２５和第６９位的半胱氨酸被替换后却没有什么影响，所以目前认为第８７和９２位半胱氨酸形成二硫键对于维持ｂＦＧＦ的生物学活性至关重要”ｑ。
２
ＦＧＦＲ家族及其类型
ＦＧＦｓ的生物学效应是通过与ＦＧＦＲｓ结合而实
现。ＦＧＦＲｓ至少有三类：高亲和力的ＦＧＦ受体ＦＧＦＲｌ—４，也叫做酪氨酸激酶受体类；富胱氨酸ＦＧＦ受体（ＣＦＲ）和低亲和力受体肝素硫酸糖蛋白（ｈｅｐａｒａｎｓｕｌ—ｆａｔｅｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ，ＨＳＰＧｓ）。２．１酪氨酸蛋白激酶类
酪氨酸蛋白激酶类是一类高亲合力受体，分子量为１２５～１５６ｋｄ，介离常数（Ｋｄ）为１０—１１
ｍｏｌ／
Ｌ。目前已克隆出４个与高亲合力受体有关的基因：即ＦＧＦＲｌ（ｆｉｇ）、ＦＧＦＲ２（ｂｅｋ）、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４
““，分别由四个独立的基因ｆｉｇ、ｂｅｋ、ｆｓｆｒ３和ｆｉ９２２编码，它们的氨基酸组成和序列相对保守，功能相近，参与介导细胞的生长、分化、迁移、存活和一些病理过程如血管生成、创伤愈合等。ＦＧＦＲｌ—３在体内广泛分布，而ＦＧＦＲ４只在发育早期大量表达，且主要分布在视网膜和肾脏”习。各种ＦＧＦＲ基因在发育过程中具有独特的时空表达形式，提示ＦＧＦＲｓ的多样性在ＦＧＦｓ的反应中起着关键性的作用。ＦＧＦＲｓ结构由胞外区、跨膜区、胞内区组成。ＦＧＦＲ的胞外段有３个免疫球蛋白结构域（图１）：第
１．ＳｃｈｅｍａｔｉｃｄｉａｇｒａｍｏｆＦＧＦＲ．Ｔｈｅｈｅｐａｒｉｎｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅ（ＨＢＳ）
ｉｓｃｏｌｏｒｅｄｂｌｕｅ．ＡＢｓｔａｎｄｓｆｏｒａｃｉｄｂｏｘ．ＴｈｅａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｕｓｐｌｉｃｅｄｓｅｃｏｎｄｈａｌｆｏｆＤ３ｉｓｃｏｌｏｒｅｄｐｕｒｐｌｅ．ＴｈｅＮ—ａｎｄＣ—
ｔｅｒｍｉｎｉ
ａｒｅ
ｌａｂｅｌｅｄＮ
ａｎｄＣ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｄｌｙ．ＦＧＦＲｐｏｒｔｉｏｎｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｕｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｎｄＦＧＦｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇ
ａｒｅ
ｉｎｄｉｅａｔｅｄ（ＭｏｈａｍｍａｄｉａｎｄＯｌｓｅｎｅｔａ１．，２００５）．
一个免疫球蛋白结构域是高度变异，与ＦＧＦ结合非必需的，它可以调节ＦＧＦＲ与ＦＧＦ的亲和力。在第一个免疫球蛋白结构域和第二个免疫球蛋白结构域之间，有４。８个酸性氨基酸组成的酸盒。其第二个免疫球蛋白结构域在各个ＦＧＦＲ中，是高度保守的，尤其近膜端是完全一致的，该序列是与肝素硫酸糖蛋白（ＨＳＰＧｓ）结合的部位。第三个免疫球蛋白结构域是与ＦＧＦ结合的部位，在各种ＦＧＦＲ中都不相同，即使是同一种ＦＧＦＲ中也存在着差异。这是因为ＦＧＦＲ的转录产物可发生剪切和拼接，从而产生大量的异构体。这种可变剪接存在于ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２和ＦＧＦＲ３中，但ＦＧＦＲ４没有。由于剪切的部位是发生在第三个免疫球蛋向结构域，而且剪切部位也不一致，使得相同的细胞也可以表达不同的ＦＧＦＲ。这就造成了细胞表达ＦＧＦＲ的种类和数量的不同，因此同一种ＦＧＦ对不同组织的细胞有不同的作用。ＦＧＦＲ的分布有组织特异性。大致说来ＦＧＦＲｌ主要在中胚层起源的组织中表达；而ＦＧＦＲ２则在内胚层起源的组织中表达“”；ＦＧＦＲ３在神经发育和神经组织中有高表达：ＦＧＦＲ４在小鼠发育时的内胚层高表达，同时还分布于肌肉，肝、胆、肺和肾等组织中。２．２富胱氨酸ＦＧＦ受体
富胱氨酸ＦＧＦ受体（ＣＦＲ）也是一种具有高度亲和性的ＦＧＦ受体，因为它拥有较高比例的胱氨酸残
基，因此被称为富胱氨酸受体（ＣＦＲ）１１４１。ＣＦＲ的主
Ｆｉｇ
ｓｔｓｏｔｓｏｎｙｓｍ
２００８年第１４卷第３期李祥等脊椎动物成纤维细胞生长因子及其受体
・３３９・
要转录片段为８ｋｂ，开放阅读框起于转录本５７末端
的１００ｂｐ之间，大部分非编码顺序位于３’端。ＣＦＲ蛋
皮细胞、血管内皮细胞有促增殖和分裂作用””。这些研究证明了ＦＧＦｓ在小鼠发育和器官形成的大多数时期中起着关键的作用０１。同时这些研究表明了ＦＧＦｓ家族的某些基因在特异性表达上起着非常专一的作用（ｉ．ｅ．ＡｎｇｏｒａｍｕｔａｎｔｏｆＦＧＦ５一／－ｍｉｃｅ），尽管某些ＦＧＦｓ的缺失可由功能上相近的ＦＧＦｓ来弥补（ｎｏ
ｏｂｖｉｏｕｓｄｅｆｅｃｔｉｎ３．２
白由１１４２个氨基酸组成，比酪氨酸激酶受体略大。在细胞膜外区，含有１６个胱氨酸的重复片段结构，还有一个穿膜区和一个短的１３个氨基酸残基的细胞内尾巴，由于太短而不具有酶活性。ＣＦＲ蛋白拥有一个信号肽，ＣＦＲ能与多种ＦＧＦｓ家族成员结合，ＦＧＦＩ，ＦＧＦ２，ＦＧＦ４均与其竞争结合。而其他生长因子如ＰＤＧＦ、ＥＧＦ，胰岛素，ＦＧＦ—ＩＩ等不与ＦＧＦ竞争结合ＣＦＲ。因而ＣＦＲ是一种ＦＧＦ特异结合蛋白。２．３低亲和力受体肝素硫酸糖蛋白（ＨＳＰＧｓ）
ＨＳＰＧｓ因能与肝素紧密连接，又称肝素结合型ＦＧＦ受体（ＨＢＦＧＦＲ），它与ＣＦＲ有很强的同源性。由于ＨＳＰＧｓ仅在较低水平（ｎｍｏＹＬ水平）上与ＦＧＦ结合，因而又被称为低亲和力受体。ＨＳＰＧｓ不仅有储存和释放ＦＧＦｓ的功能，而且在ＦＧＦｓ与ＦＧＦＲ的结合中也起着更重要的微调作用１１５１。至少有３类ＨＳＰＧｓ：多配体蛋白聚糖（ｓｙｎｄｅｃａｎｓ）、Ｂ聚糖（Ｂｇｌｙｃａｎ）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖（ｇｌｙｐｉｃａｎ）。
Ｓｙｎｄｅｃａｎｓ、Ｂｇｌｙｃａｎ是穿膜受体，附着于一个核心
ＦＧＦｌ－／一ｍｉｃｅ）ｏ
ＦＧＦＲｓ的主要功能
通过基因同源重组的方法进行基因敲除对
ＦＧＦＲｓ功能进行了研究，如表１所示：ＦＧＦＲｌ的缺失导致了胚胎细胞迁移能力的丧失从而使胚胎在Ｅ９．５一Ｅ１２死亡；ＦＧＦＲ２ｂ的缺失使肺、四肢和其他组织的严重损伤从而导致胎盘死亡。另外，ＦＧＦＲ２ｃ的缺失导致骨骼发育受到损伤，但突变的小鼠能生存。ＦＧＦＲ３缺失导致胚胎发育畸形，这是由于骨的发育异常所引起的“哪；ＦＧＦＲ４的基因突变，并未对小鼠的发育有什么大的影响，提示ＦＧＦＲ４的功能可被其他的ＦＧＦＲ所替代。另外，有报道ＦＧＦ通过ＦＧＦＲ与多种肿瘤的发生相关，如前列腺癌和胰腺导管腺癌，这种联系使ＦＧＦＲ成为这些肿瘤的新疗法的靶点。而ＦＧＦＲ与细胞增殖、分化、迁移等的密切关系使人们推测它们本身就与肿瘤发生有关。研究表明，至少有两种肿瘤的发生与ＦＧＦＲ有一定关系。一种是多发性骨髓瘤；另一种是白血病／淋巴瘤综合症。
存在的问题和研究趋势
目前，虽然对ＦＧＦ和ＦＧＦＲｓ进行了很多的研究也
蛋白上，ｇｌｙｐｉｃａｎ１是非穿膜蛋白，它通过磷酸肌醇连接到细胞表面。此外，细胞外基质中存在一种叫ｐｅｒｆｅｃａｎ的ＨＳＰＧｓ，但它并不与细胞表面联系。据推测，ＨＳＰＧｓ的作用是与ａＦＧＦ结合后将ａＦＧＦ运送到高亲和性受体上”１。
４
３
ＦＧＦｓ和ＦＧＦＲｓ的主要功能及存在的问题ＦＧＦｓ的主要功能
ＦＧＦｓ家族成员是一种具有广泛生物学效应的生
３．１
取得了非常大的成就。但是，由于ＦＧＦ家族成分多样、结构复杂、作用广泛，ＦＧＦ家族内各种成员的进一步确认、家庭成员之间相互作用的明确、ＦＧＦ及其受体在细胞生长、分化方面的作用，ＦＧＦ信号传导通路，特别是ＦＧＦ与肿瘤浸润进展关系等问题仍需要更多、更深人的研究来证明。关于ＦＧＦＲ也还有许多问题尚有待于进一步研究，如其在胞内的具体信号传递过程、靶基因及产物的作用等。随着这些问题的解决会对相应的发育异常的诊断、预防和创伤愈合和为治疗组织愈合、遗传疾病、血管生成等提示一些思路。随着人们对ＦＧＦ和ＦＧＦＲ研究的深入，可望在更多的领域得到更广泛的应用。
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Ｅ妊“噎１２．警鲁裟茹嚣乏；：瓣。ｔ，ｈｒａｘｉｏｕ。ｇｈｄ。ｆｅ。ｔ
ＶｉａｂｌｅＬｅｔｈａｌ．Ｅ９．５Ｌｅｔｈａｌ，Ｅｌ０．５Ｌｅｔｈａｌ，Ｐ０Ｖｉａｂｌｅ
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ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｉｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１９７３，７０（９）：２７０２—６．
盥；絮茹？黔甜｝嚣：搿溅美嚣忠鬻蚴砌
【２】ＰｏｗｅｒｓＣＪ，ＭｃＬｅｓｋｅｙＳＷ，ＷｅｌｌｓｔｅｉｎＡ．ＦｉｂｍｂＤ－ｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ，ｔｈｅｉｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
ａｎｄ
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．［Ｊ１．ＥｎｄｏｃｒＲｅｌａｔＣａｎｃｅｒ，２０００。７（３）：１６５—
９７．
【３】３ＯｍｉｔｚＤＭ，ＩｔｏｈＮ．ＦｉｂｍｂｈｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｌＪ］．ＧｅｎｏｍｅＢｉ０１．２００１。２（３）－
Ｓ３００５—３０１４．
【４】ＰｏｗｅｒｓＣＪ，ＭｅＬｅｓｋｅｙＳＷ，ＷｅｌｌｓｔｅｉｎＡ．Ｆｉｂｍｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ．ｔｈｅｉｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｄＪＪ．ＥｎｄｏｅｒＲｅｌａｔＣａｎｃｅｒ，２０００，７（３）：１６５—９７．【５】ＪｏｕａｎｎｅａｕＪ＇ＭｏｅｎｓＧ，ＴｈｉｅｒｙＪＰ．Ｔｈｅ
ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ
ｅｆｆｅｃｔｉｎＦＧＦ—ｌ
ｍｅｄｉａｔｅｄｔｕｍｏｒ
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ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８（２）：３２７—３３．
【６１ＨｕａｎｇＰ，ＳｔｅｒｎＭＪ．ＦＧＦｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｆｌｉｅｓａｎｄｗｏｒｍｓ：ｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅ
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