[ASCO2016]Evofosfamide+吉西他滨改善晚期胰腺癌PFS 和ORR
2016年6月3-7日，一年一度的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology ，ASCO ）年会在芝加哥举办。6月6日上午的消化系统（非结直肠）肿瘤口头报告专场上，一项摘要号为4007的随机双盲III 期MAESTRO 试验，在之前未接受治疗的转移性或局部晚期不可切除的胰腺导管腺癌（PDAC ）患者中将evofosfamide （Evo ）联合吉西他滨（Gem ）进行研究。 胰腺导管腺癌（PDAC ）组织缺氧会带来疾病进展和较差预后。Evofosfamide （Evo ）是一种Br-IPM 缺氧-活化前药，在缺氧条件下优先激活。在一项晚期PDAC 的随机II 期试验中，Evo 加入Gem 会显著改善PFS （NCT01144455）。 主要内容
MAESTRO 是一项国际，随机，双盲，安慰剂-对照III 期试验，该试验在局部晚期不可切除或转移性PDAC 患者中将Evo/Gem与安慰剂（Pbo ）/Gem进行比较（NCT01746979）。
Evo 340mg/m2或者相匹配的Pbo 和Gem 1000mg/m2在第1，8和15天IV 给药，28天一个周期。关键合格标准包括ECOG PS 0/1。主要终点是总生存期（OS ）。660例患者按照1:1随机分配，获得了508例事件（死亡）以保证90%P值来检出OS 的0.75风险比（HR ），双侧α为0.05。次要终点包括PFS 和客观缓解率（ORR ）。 主要结果
2013年1月到2014年11月，693例患者被随机分配（346例Evo/Gem，347例Pbo/Gem）。基线特征均衡。
中位OS 分别为：Evo/Gem组8.7个月，Pbo/Gem组7.6个月；HR=0.84（95% CI ：0.71-1.01，P=0.059）。
中位PFS 分别为：Evo/Gem组5.5个月，Pbo/Gem组3.7个月；HR=0.77（95% CI ：0.65-0.92，P=0.004）。
Evo/Gem组最佳ORR 是20%，Pbo/Gem最佳ORR 是16%；比值比（OR ）=1.32（95% CI ：0.88-1.97，P=0.17）。
Evo/Gem组经证实的ORR 是15%，Pbo/Gem组经证实的ORR 是9%；OR=1.90（95% CI ：1.16-3.12，P=0.009）。
最常见的非血液学AEs 在各组相似：恶心（47%），食欲下降（35%）和呕吐（33%）。血液学AEs 包括中性粒细胞减少，血小板减少和贫血，在Evo/Gem组较为常见。
AEs 导致的死亡在Evo/Gem组有9%，Pbo/Gem组有11%发生。AEs 导致的治疗停止在17.9%接受Evo/Gem治疗的患者和15.6%接受Pbo/Gem治疗的患者中发生。
结论
该项试验主要终点未满足OS 的时间差异，不具有统计学显著性。Evo/Gem组显示抗肿瘤活性迹象，出现较长的PFS 和较高的ORR 。安全性与之前报道的类似。临床试验信息：NCT01746979。
晚期胰腺癌有效的治疗方案(“晚期胰腺癌内科治疗进展”) 目前“有效的”胰腺癌治疗方案有：①吉西他滨（GEM ）为基础的方案：GEM 、GEM+白蛋白紫杉醇、GEM+厄洛替尼。②非GEM 方案：FOLFIRINOX 、氟尿嘧啶类药物如替吉奥、卡培他滨等。
吉西他滨仍为晚期胰腺癌的基石。根据既往研究，吉西他滨单药治疗胰腺癌的有效率在5%-15%，中位生存期6个月左右，联合氟尿嘧啶类、铂类及拓扑异构酶抑制剂等有可能提高有效率，但未能提高远期生存，目前仅白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比吉西他滨单药用于转移性胰腺癌化疗的随机III 期临床研究（MPACT ）获得阳性结果（ASCO-GI Annal meeting 2013），联合后可以明显延长生存期。分子靶向药物在胰腺癌中未能有所突破，仅GEM+厄洛替尼比单药GEM 有统计学上的差异，但生存获益甚微。Ⅱ期临床研究显示，GEM+尼妥珠单抗对K-ras 野生型的胰腺癌及62岁以上的患者生存有获益，但尚有待进一步III 期临床研究证实。
在2016美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI ）会议上，比利时鲁汶大学医院的卡特森（Eric Van Cutsem）教授口头报告的MAESTRO 研究是一项国际多中心的随机对照双盲Ⅲ期研究。MAESTRO 研究的主要终点OS 仅获得了边缘性的统计学差异（P ＝0.059），但是仍让我们看到了Evofosfamide （TH-302）这个乏氧相关的药物和胰腺癌的标准治疗药物吉西他滨联合对PFS 和ORR 的获益，未观察到新的安全性问题。BAY 86-9766（Refametinib ）联合吉西他滨在无法手术切除、局部晚期和转移性胰腺癌中的Ⅱ期临床研究证实，Refametinib 联合GEM 对野生型安全有效（2014 ASCO）。康莱特注射液（KLT ）联合吉西他滨 vs. 吉西他滨单药治疗局部晚期及转移性胰腺癌II 期临床研究发现，与单用GEM 相比， KLT联合GEM 明显延长晚期胰腺癌患者的mPFS ，提高疾病控制率和1年生存率。依据这一结果，目前在美国正在开展III 期临床试验。 非GEM 的方案有FOLFIRINOX （奥沙利铂+伊立替康+LV+5-FU，简称FFX ）、S-1 、卡培他滨等。PRODIGE4-ACCORD 11试验证实了FOLFIRINOX 方案高效高毒。Ⅲ期GEST 研究证实替吉奥（S-1）的疗效不劣于吉西他滨，为晚期胰腺癌的一线可选择药物，因其具有耐受性好、使用方便等优点将为患者带来更多的受益。Ⅲ期GEST 研究、Ⅱ期随机JACCROPC-01和GEMSAP 研究评估了吉西他滨联合S-1（GS ）方案与吉西他滨单药（GEM ）治疗日本进展期胰腺癌的疗效。该汇集分析纳入了770例患者（GEM 组389例，GS 组381例）。3项随机研究荟萃分析的结论是：与GEM 相比，GS 显著改善了所有患者及局部进展期患者的OS 。对于局部进展期患者，GS 方案的OS 获益更显著。虽然其毒性大于GEM ，但被认为是可耐受的。
晚期胰腺癌尚无标准的二线方案。卡培他滨联合JAK1/JAK2抑制剂
Ruxolitinib （RUX ）治疗吉西他滨进展的胰腺癌的研究发现，Ruxolitinib 可以
提高以CRP 升高或者mGPS 评分1或2为特征的转移性胰腺癌患者的总生存期和无进展生存期（2014ASCO ）。
建议吉西他滨为基础的方案失败后选择非吉西他滨的方案，反之亦然，但何先何后疗效更佳，仍有待进一步探讨。
展望晚期胰腺癌治疗的未来，临床研究设计需要进一步精细化，如应考虑是局部晚期还是全身转移，PS 评分是0-1分，还是2分，分别进行设计研究；用药方案探索亦应另辟蹊径。以吉西他滨为基础的联合方案的探索似乎已是山穷水尽，但新的化疗药物（如替吉奥）的联合方案仍值得继续探索。分子靶向药物是未来的方向，基于胰腺癌的生物学特性开发新的分子靶向药物值得期待，但驱动基因的发现和突破尚需时日，精准治疗仍是梦想，实行多学科综合治疗是目前提高晚期胰腺癌疗效的最有效的方法。
[ASCO2016]Evofosfamide+吉西他滨改善晚期胰腺癌PFS 和ORR
2016年6月3-7日，一年一度的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology ，ASCO ）年会在芝加哥举办。6月6日上午的消化系统（非结直肠）肿瘤口头报告专场上，一项摘要号为4007的随机双盲III 期MAESTRO 试验，在之前未接受治疗的转移性或局部晚期不可切除的胰腺导管腺癌（PDAC ）患者中将evofosfamide （Evo ）联合吉西他滨（Gem ）进行研究。 胰腺导管腺癌（PDAC ）组织缺氧会带来疾病进展和较差预后。Evofosfamide （Evo ）是一种Br-IPM 缺氧-活化前药，在缺氧条件下优先激活。在一项晚期PDAC 的随机II 期试验中，Evo 加入Gem 会显著改善PFS （NCT01144455）。 主要内容
MAESTRO 是一项国际，随机，双盲，安慰剂-对照III 期试验，该试验在局部晚期不可切除或转移性PDAC 患者中将Evo/Gem与安慰剂（Pbo ）/Gem进行比较（NCT01746979）。
Evo 340mg/m2或者相匹配的Pbo 和Gem 1000mg/m2在第1，8和15天IV 给药，28天一个周期。关键合格标准包括ECOG PS 0/1。主要终点是总生存期（OS ）。660例患者按照1:1随机分配，获得了508例事件（死亡）以保证90%P值来检出OS 的0.75风险比（HR ），双侧α为0.05。次要终点包括PFS 和客观缓解率（ORR ）。 主要结果
2013年1月到2014年11月，693例患者被随机分配（346例Evo/Gem，347例Pbo/Gem）。基线特征均衡。
中位OS 分别为：Evo/Gem组8.7个月，Pbo/Gem组7.6个月；HR=0.84（95% CI ：0.71-1.01，P=0.059）。
中位PFS 分别为：Evo/Gem组5.5个月，Pbo/Gem组3.7个月；HR=0.77（95% CI ：0.65-0.92，P=0.004）。
Evo/Gem组最佳ORR 是20%，Pbo/Gem最佳ORR 是16%；比值比（OR ）=1.32（95% CI ：0.88-1.97，P=0.17）。
Evo/Gem组经证实的ORR 是15%，Pbo/Gem组经证实的ORR 是9%；OR=1.90（95% CI ：1.16-3.12，P=0.009）。
最常见的非血液学AEs 在各组相似：恶心（47%），食欲下降（35%）和呕吐（33%）。血液学AEs 包括中性粒细胞减少，血小板减少和贫血，在Evo/Gem组较为常见。
AEs 导致的死亡在Evo/Gem组有9%，Pbo/Gem组有11%发生。AEs 导致的治疗停止在17.9%接受Evo/Gem治疗的患者和15.6%接受Pbo/Gem治疗的患者中发生。
结论
该项试验主要终点未满足OS 的时间差异，不具有统计学显著性。Evo/Gem组显示抗肿瘤活性迹象，出现较长的PFS 和较高的ORR 。安全性与之前报道的类似。临床试验信息：NCT01746979。
晚期胰腺癌有效的治疗方案(“晚期胰腺癌内科治疗进展”) 目前“有效的”胰腺癌治疗方案有：①吉西他滨（GEM ）为基础的方案：GEM 、GEM+白蛋白紫杉醇、GEM+厄洛替尼。②非GEM 方案：FOLFIRINOX 、氟尿嘧啶类药物如替吉奥、卡培他滨等。
吉西他滨仍为晚期胰腺癌的基石。根据既往研究，吉西他滨单药治疗胰腺癌的有效率在5%-15%，中位生存期6个月左右，联合氟尿嘧啶类、铂类及拓扑异构酶抑制剂等有可能提高有效率，但未能提高远期生存，目前仅白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比吉西他滨单药用于转移性胰腺癌化疗的随机III 期临床研究（MPACT ）获得阳性结果（ASCO-GI Annal meeting 2013），联合后可以明显延长生存期。分子靶向药物在胰腺癌中未能有所突破，仅GEM+厄洛替尼比单药GEM 有统计学上的差异，但生存获益甚微。Ⅱ期临床研究显示，GEM+尼妥珠单抗对K-ras 野生型的胰腺癌及62岁以上的患者生存有获益，但尚有待进一步III 期临床研究证实。
在2016美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI ）会议上，比利时鲁汶大学医院的卡特森（Eric Van Cutsem）教授口头报告的MAESTRO 研究是一项国际多中心的随机对照双盲Ⅲ期研究。MAESTRO 研究的主要终点OS 仅获得了边缘性的统计学差异（P ＝0.059），但是仍让我们看到了Evofosfamide （TH-302）这个乏氧相关的药物和胰腺癌的标准治疗药物吉西他滨联合对PFS 和ORR 的获益，未观察到新的安全性问题。BAY 86-9766（Refametinib ）联合吉西他滨在无法手术切除、局部晚期和转移性胰腺癌中的Ⅱ期临床研究证实，Refametinib 联合GEM 对野生型安全有效（2014 ASCO）。康莱特注射液（KLT ）联合吉西他滨 vs. 吉西他滨单药治疗局部晚期及转移性胰腺癌II 期临床研究发现，与单用GEM 相比， KLT联合GEM 明显延长晚期胰腺癌患者的mPFS ，提高疾病控制率和1年生存率。依据这一结果，目前在美国正在开展III 期临床试验。 非GEM 的方案有FOLFIRINOX （奥沙利铂+伊立替康+LV+5-FU，简称FFX ）、S-1 、卡培他滨等。PRODIGE4-ACCORD 11试验证实了FOLFIRINOX 方案高效高毒。Ⅲ期GEST 研究证实替吉奥（S-1）的疗效不劣于吉西他滨，为晚期胰腺癌的一线可选择药物，因其具有耐受性好、使用方便等优点将为患者带来更多的受益。Ⅲ期GEST 研究、Ⅱ期随机JACCROPC-01和GEMSAP 研究评估了吉西他滨联合S-1（GS ）方案与吉西他滨单药（GEM ）治疗日本进展期胰腺癌的疗效。该汇集分析纳入了770例患者（GEM 组389例，GS 组381例）。3项随机研究荟萃分析的结论是：与GEM 相比，GS 显著改善了所有患者及局部进展期患者的OS 。对于局部进展期患者，GS 方案的OS 获益更显著。虽然其毒性大于GEM ，但被认为是可耐受的。
晚期胰腺癌尚无标准的二线方案。卡培他滨联合JAK1/JAK2抑制剂
Ruxolitinib （RUX ）治疗吉西他滨进展的胰腺癌的研究发现，Ruxolitinib 可以
提高以CRP 升高或者mGPS 评分1或2为特征的转移性胰腺癌患者的总生存期和无进展生存期（2014ASCO ）。
建议吉西他滨为基础的方案失败后选择非吉西他滨的方案，反之亦然，但何先何后疗效更佳，仍有待进一步探讨。
展望晚期胰腺癌治疗的未来，临床研究设计需要进一步精细化，如应考虑是局部晚期还是全身转移，PS 评分是0-1分，还是2分，分别进行设计研究；用药方案探索亦应另辟蹊径。以吉西他滨为基础的联合方案的探索似乎已是山穷水尽，但新的化疗药物（如替吉奥）的联合方案仍值得继续探索。分子靶向药物是未来的方向，基于胰腺癌的生物学特性开发新的分子靶向药物值得期待，但驱动基因的发现和突破尚需时日，精准治疗仍是梦想，实行多学科综合治疗是目前提高晚期胰腺癌疗效的最有效的方法。