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第24卷第3期2009年2月 JApplClinPediatr,Vol.24No.3,Feb.2009
・诊断标准・治疗方案・
儿童再生障碍性贫血的诊断与治疗
谢 晓 恬
(同济大学附属同济医院儿科,上海200065)
DiagnosisandTreatmentofChildrenwithAplasticAnemia
XIEXiao-tian
(DepartmentofPediatrics,TongjiHospitalofTongjiUniversity,Shanghai200065,China)
摘要:我国属于再生障碍性贫血(再障)高发地区,儿童期为再障好发年龄段。在目前我国儿童白血病诊治研究取得显著进展
的今天,必须高度重视儿童再障的诊治研究。现归纳小儿再障的发病机制、诊断分型标准、,尤其是针对诊断分型、鉴别诊断等方面提出了需要临床重视的问题,并详细介绍了治疗方法、其具体防治措施。
,24(3):234-237
关键词:再生障碍性贫血;发病机制;免疫抑制疗法;诊断标准;中图分类号:R725.5 文献标志码:A :-)03-04
再生障碍性贫血(简称再障)重的血液病之一,化,,)AL(0.35/万),但由于,故绝对患病人数并不低于白血病。此外,儿童处于生长发育阶段,骨髓代偿能力不及成人,因此重型再障(SAA)比例较高。根据中国科学院血液研究所报道,在开展造血干细胞移植和有效免疫抑制治疗前,急性再障(SAA2I型)的平均生存期只有3个月,0.5a内的病死率高达90%
[1]
,绝大多数再障患者存在T淋巴细胞亚群比例失调,某些造血负调控因子如
α和IFN2γ表达增强[2]。近年来研究发IL22、IL28、TNF2现,再障患者T细胞的早期活化标志CD69,及可溶性TNF受体1和2(sTNF2R1和sTNF2R2)表达均明显增高,提示
T淋巴细胞的早期活化和伴随免疫活性分子的异常提高
是再障的一个重要发病机制
[3]
。此外,免疫抑制剂治疗
再障获得显著疗效,以及近年来国外一些前瞻性的研究
α和IFN2γ表达明显下发现,免疫抑制治疗显效后,TNF2降,与疗效和预后密切相关
[427]
,因此SAA的严
,均为再障的免疫介导致
重程度并不亚于白血病。然而,目前我国儿童血液病领域对于再障的基础和临床研究,无论是关注的程度,还是研究的投入,均远滞后于白血病,与国际间有较大差距,应引起足够的重视。现结合作者学习国内外文献和近年来的研究经验,将有关儿童再障的诊治现状和研究进展综述如下。
1 病因和发病机制
病机制理论提供有力的临床佐证。
此外,其他研究还发现多数再障患者存在谷胱甘肽转移酶(GST)无效基因表达,因GST缺乏导致机体解毒机制功能下降和染色体畸变发生率增高,使造血系统对致病因素的易感性增高
[829]
。目前认为,再障易感者的造
血干细胞上的未知非特异性抗原与各类致病因素,如化学毒物、药物和病毒等结合,经免疫活性细胞处理后,再与HLA2Ⅱ类抗原结合,激活T淋巴细胞产生高水平的
γαIFN2、TNF2、IL28等造血负调控因子,诱发免疫排斥反应,导致造血系统和造血干细胞的免疫损伤,从而发生获得性再障
[10]
儿童再障中除少数先天性再障外,绝大多数均为后天获得性再障。但在获得性再障中,绝大多数为原因不明的原发性再障,只有少数是可以追踪到确切病因的继发性再障。目前虽然已经发现有不少可能会导致再障的病因,但均处于研究核实阶段,仅氯霉素、血清性肝炎和物理射线等致病依据较确切。
虽然病因不明,但有关再障的免疫介导发病机制,目前国内外已基本达成共识。多年的研究表明,再障是由于多种致病因素所致,以细胞免疫异常为主所导致的造
收稿日期:2008-12-17。
作者简介:谢晓恬,男,主任医师,教授,博士生导师,中华医学会儿科学分会血液学组委员,中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员,国际癌症治疗与研究协会委员,《中华儿科杂志》《中国小儿血液与肿瘤杂志》《临床儿科杂志》《世界临床药物杂志》《儿童肿瘤杂志》编委,发表论文100余篇,参编著作7部,主持和完成国家自然科学基金和省部级课题共7项,获上海市科技进步二等奖1项,上海市教学科研成果三等奖和铁道部科技进步三等奖各1项,研究方向为血液/肿瘤。
。
2 诊断与分型
中华医学会第4届再障年会修订了我国再障诊断和分型标准如下。
2.1 再障诊断标准 需符合下列5项条件:(1)全血细
[11]
,基本与国外通用的Camitta标准接轨
[12]
,一
直沿用至今,得到国内同行的一致认可,简要介绍和归纳
胞减少,网织红细胞绝对计数减少。(2)一般无脾大。
(3)骨髓至少1个部位增生减低或重度减低(如增生活
跃,须有巨核细胞明显减少),骨髓小粒非造血细胞增多
(有条件者行骨髓活检等检查,显示造血组织减少,脂肪
组织增多)。(4)能除外引起全血细胞减少的其他疾病。
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如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓异常增生综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、恶性组织细胞病等。(5)一般抗贫血药治疗无效。
2.2 再障分型 同时符合下列3项中的2项者,应诊断
是SAA的远期疗效,明显提高了患儿的长期生存率和生存质量。欧洲骨髓移植协作组(EBMT)曾报道500余例
SAA分别应用骨髓移植和ATG治疗,5a生存率分别为63%和61%,结果无显著性差异
[14]
。因此,IS曾被国外
为SAA:(1)网织红细胞(Ret)
10L。(2)中性粒细胞绝对计数
9
-1
9
-1
9
-1
权威誉为骨髓移植的替代疗法
[15]
。由于目前allo2SCT受
到供体来源困难、临床风险较高、治疗费用昂贵等限制,国内难以普遍开展。故推广IS疗法,具有较大的现实意义。
3.1.3 传统药物治疗 雄性激素具有不可替代的刺激
如病情进展迅速,贫血进行性加剧,伴严重感染和内脏出血者,为SAA2Ⅰ型。如病情缓慢进展到上述SAA标准者,为慢性重型再障SAA2Ⅱ型。如血象未达到SAA标准者,则为一般慢性再障(CAA)。
2.3 有关诊断、分型标准和鉴别诊断的一些体会 (1)
造血作用,主要用于CAA,以及IS治疗SAA时的重要辅助药物
[16]
,多以口服为主,
,,分型治疗原则
3.2.1 SAA 首选allo2SCT。如无条件行allo2SCT者,
从分型标准可见,再障可分为SAA2Ⅰ、SAA2Ⅱ和CAA3种类型。由于各种不同类型再障的治疗原则和预后存在差异,故明确分型至关重要。(2)竭存在向心性发展的趋势,,而不应行胸骨穿刺。此外,,尤其是,刺检查,(3)CAA起病较隐匿,早期表现为PLT下降,易误诊为特发性血小板减少性紫癜(ITP),必须全面分析外周血象,并通过骨髓和血小板抗体等检查进行鉴别。(4)分型研究进展:①中型再障(MAA):近年国外文献将未达到SAA标准,但造血功能已下降到一定程度的患者视为MAA,有发展成为
SAA2Ⅱ的趋势。标准为:骨髓活检显示造血细胞成分
9
-19
-1
9
-1
应尽早采用IS治疗,并联合雄激素等辅助治疗。
3.2.2 CAA 以往认为可采用以雄激素为主的传统药
物长期治疗,如治疗3～6个月无效,及时加用IS治疗。但前述国外文献报道的MAA涵盖了大多数儿童CAA,如不及时采用IS治疗,则有发展为SAA2Ⅱ的趋势早选用IS治疗。
3.3 需注意的几个方面
3.3.1 支持治疗 任何有效治疗的起效时间至少3个
[13]
,且免
疫介导是再障的主要发病机制,故建议儿童CAA也应尽
月,且有效者血象恢复也需一定过程,在此期间SAA仍受到严重感染和出血的威胁。因此,必要时的成分输血、积极控制感染和出血、酌情使用粒系和粒单系集落刺激因子,尽可能使患儿度过危险期,等待有效治疗后的造血功能重建和血象恢复。
3.3.2 长期应用足量皮质激素治疗再障的疗效已被否
;PLT计数
,持续6周以上
[13]
。可见MAA可涵盖大多数儿童
CAA。②难治型再障(RAA):再障治疗6个月以上无效
者。③极重型再障(vSAA):国外将外周血粒细胞
0.2×10L者归类为vSAA,预后较差3 治疗
3.1 主要治疗方法
3.1.1 异基因造血干细胞移植(allo2SCT) 选择HLA
9
-1
[12]
。
定,且不良反应较大,严重干扰再障的正确治疗,故建议应当坚决摒弃。
3.3.3 某些非特异性补血药物往往含有铁剂,而再障患
基因表型全相合的供体,成功进行allo2SCT将能够根治再障
[14]
儿因长期贫血使体内铁负荷过重。尤其是SAA需依赖输血,常因含铁血黄素沉着导致心脏、肝肾等重要脏器损伤,可危及生命。因此,在贫血的病因明确之前,不应采用一般补血药物盲目治疗。
4 疗效评价
。但找到合适的供体较为困难。近年来开展的脐
带血造血干细胞移植,为扩大供体来源提供了新的途径,但某些临床问题仍需不断探索解决,如植入时间较长,免疫功能恢复缓慢,需有效控制移植物抗宿主病等。
3.1.2 免疫抑制治疗(immunosuppressivetreatment,IS) 随着再障发病机制研究的不断深入,再障的免疫介
中华医学会第4届再障年会修订了我国再障疗效标准
[11]
,再次规范了疗效评价,有利于对各种疗法的客观和
[17]
导致病机制已成为国内外学者的一致共识,从而推进了
IS治疗的不断进展。目前疗效比较确切的免疫抑制剂包
统一的疗效分析,并与国际Camitta标准接轨。
4.1 疗效标准 (1)基本治愈:贫血、出血基本消失。血
括:抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)、环孢素A、大剂量Ig(HDIG)等。IS治疗SAA和RAA的有效率可达60%左右,极大的改变了药物治疗再障,尤其
象上升达到Hb:男>120g/L,女>100g/L,WBC>4.0×
10L
9
-1
,PLT>80×10L
9-1
,随访1a以上无复发。(2)缓
解:贫血、出血症状消失,Hb达治愈指标,WBC>3.5×
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10L
9-1
,PLT有一定程度恢复,随访3个月病情稳定或继ALG等联合使用,则除能发挥免疫抑制协同作用外,尚能
续进步者。(3)明显进步:贫血、出血症状明显好转,不输血,PLT比治疗前1个月内常见值上升>30g/L,维持3个月不下降。(4)无效:经充分治疗后,症状和血象不能达到明显进步者。
4.2 一些补充说明和经验体会 (1)评定疗效时应3个
提供免疫防护,以利其他IS治疗的顺利进行,因此是组成联合免疫抑制治疗的药物之一。
HDIG治疗中偶见变态反应,治疗前需使用常规剂量
皮质激素或H1受体阻滞剂(如异丙嗪)。目前尚未见
HDIG治疗再障时出现其他明显不良反应的报道。5.4 其他免疫抑制疗法 以往曾有大剂量甲泼尼龙治
月未输血。(2)按照国际惯例,基本治愈、缓解和明显进步计入有效率,其中基本治愈和缓解相当于国际疗效标准的“完全反应(CR)”,明显进步相当于“部分反应
(PR)”。由于获得基本治愈和缓解者的血象已非常接
[17]
疗再障有效的报道,但由于不良反应较严重,且疗效不稳定,故目前已很少应用。此外,抗2T细胞单克隆抗体治疗目前仍处于探索中。国外新近报道的大剂量环磷酰胺疗法,由于不良反应非常严重,,故对此疗法5.IS药物的作用
近或达到正常水平,当归入显效率进行统计,也有利于与国际接轨。(3)红系造血恢复在疗效评价中具有重要地位,由于青春发育期之前儿童的红系造血无性别差异,尤其是男童的Hb正常范围常低于成年男性,但目前国内外尚无儿童再障疗效标准。故建议当男性患儿Hb到>100g/L时,如同时符合粒系和,。
5 常用IS5.1 ATG或,因此单用一,病6ATG或CSA治疗,疗效明显优于病程>6个月者。因此,IS治疗必须尽早进行,不宜等待一种药物无效后,再换用另一种药物。目前IS各种药物也无确切的疗效预测方法。但是,如果同时采用多种免疫抑制剂治疗,则能克服上述难题。此外,联合应用多种药物能获得药物的协同作用。因此,国外某些医疗中心于20世纪
90年代中期,开始进行联合免疫抑制治疗SAA,获得更为
巴导管中T(如马,兔,猪等),使其体内产生针对人T细胞的特异性抗体,经纯化后所得的生物蛋白制品,是目前治疗再障所应用的各类免疫抑制剂中历史最长,治疗例数最多,疗效最为满意的IS药物。治疗剂量为:国产(武汉):猪2ATG(P2ATG):15～20mg/
(kg・d)。法国(Merieux):兔2ATG(R2ATG),2.5～5.0mg/(kg・d);马2ALG(H2ALG),10～20mg/(kg・d)
显著的疗效
[22]
。本科室自1995年在国内率先开展联合
免疫抑制治疗儿童SAA和RAA,总有效率和显效率分别达到78.8%和60.6%,疗效和显效质量均明显高于ATG或CSA单药治疗。同时,探索出合理的联合用药方法细则和有效的不良反应防治措施,为推广该先进疗法创造了有利条件
6 结语
[23]
和德国(Fresenius):兔2ATG(R2ATG):3～5mg/(kg・d)。应用9g/L盐水稀释后,行缓慢静脉点滴,连用5d为一疗程。总有效率为60%～70%
[18]
。
。
因ATG/ALG是异种动物蛋白类免疫抑制剂,其主要不良反应为药物过敏、血清病、免疫损伤导致PLT进一步下降和免疫功能抑制等。因此,在治疗前必须行微剂量缓慢静脉滴注的过敏试验,以及使用足量的皮质激素和抗过敏药物,及时酌情输注单采PLT,并采取有效的感染防治措施。
5.2 环孢素 环孢素具有较强的细胞免疫抑制作用,常
目前我国儿童AL的研究和疗效进展很快,许多医疗机构中儿童AL远期疗效已达到国际先进水平。但患病人数与AL相仿,严重程度并不亚于AL的儿童再障并未引起足够的重视。希望通过积极努力,掌握再障的诊断和分型标准,总结诊断和鉴别诊断经验,采用规范的治疗原则,在认真防范不良反应的基础上推广IS等先进的治疗方法,在认真参照疗效标准的前提下总结疗效经验,同时积极开展发病机制等相关基础研究和多中心临床协作研究,以推进我国儿童再障领域的技术发展,提高远期疗效和总体研究水平。
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用于器官移植。目前常用方法为5～8mg/(kg・d),达到全血峰质量浓度300～500μg/L,疗程至少6个月。单药治疗总有效率为50%～60%
[19]
。环孢素的主要不良反
应为肝肾损害、高血压、多毛症及齿龈肿胀等,但均为可逆性,多与剂量过大或血药质量浓度过高有关。由于环孢素在体内代谢存在较大的个体差异,因此在治疗过程中必须定期检测血药质量浓度,及时调整药物剂量。
5.3 HDIG 自从国外首次报道HDIG治疗SAA有效
后
[20]
,已陆续有一些临床报道
[21]
。治疗剂量为1.0g/
(kg・d),静脉滴注,每4周1次,共6～10次。HDIG单
独使用疗效可能不及ATG和CSA,但如与CSA、ATG/
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(本文编辑:王 燕)
(上接第224页) 并非先天性心肌细胞缺如,而是以心包积液可能系右心衰竭所致。心导管检查往往提示有心房压力增高,而右心房、右心室、肺动脉压力曲线相似,右心室造影可见心室增大、扩张。应与房间隔缺损、Ebstein畸形、肺动脉瓣闭锁等鉴别。本病预后差,传统内科治疗效果差,主要以纠正心力衰竭、控制心律失常为主要目的。目前主要以外科手术治疗为主
[5]
肌灶性或弥散性的被脂肪或纤维组织代替的一种进行性心肌病,且很少发生于20岁以前
[1]
。而Uhl′s畸形表现
为右心室心肌部分或完全丧失,心内膜与心外膜贴近,病理活检时发现心肌组织极少或无,并无脂肪组织或纤维组织代替,因其右心室薄如羊皮纸,故称为羊皮纸心脏。
Uhl′s畸形可能系心脏胚胎发育时右心室心肌细胞凋亡
。
所致,但其具体发生机制目前仍不清楚病的报道
[3]
[2]
。Uhl′s畸形多
发生于小婴儿,多认为无家族遗传性,但仍有孪生姐妹发
。
Uhl′s畸形的血流动力学改变主要是由于右心室心肌组织缺如,心肌收缩无力,导致右心室向肺动脉泵血功能降低,右心室压增高,体循环淤血,右心衰竭,而左心室由于回心血量减少,搏出量减少而致体循环血量减少,若伴房间隔缺损,可产生右向左分流而致发绀,此外患儿还可因传导束发育异常而发生快速室性心律失常。临床主要表现为右心衰竭、心律失常及发绀等。本例患儿则以右心衰竭为主要临床表现。
超声心动图、心导管检查、CT、磁共振等是诊断本病及对本病进行评价的重要依据。Uhl′s畸形的超声心动图特征为:右心室扩张,心室壁明显变薄,三尖瓣关闭延迟,舒张期肺动脉瓣开放。本例患儿超声心动图表现符合Uhl′s畸形,右心室明显增大、扩张,室壁厚度明显变薄,搏幅降低,三尖瓣关闭欠佳。既往曾报道过的Uhl′s畸形超声心动图特征不包含心包积液,但亦有Uhl′s畸形并右心衰竭而致心包积液、心包压塞的报道
[4]
图1 Uhl′s畸形患儿超声心动图 右心室明显增大,双房左室大小正
常,室间隔和左室后壁厚度正常,搏幅不协调,房间隔连续,右室壁厚度明显变薄,未见肌肉组织,搏幅降低。三尖瓣未见增厚,瓣叶开放可,关闭欠佳,心包腔查见积液声像
参考文献:
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(本文编辑:王 燕)
。本例心
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的今天,必须高度重视儿童再障的诊治研究。现归纳小儿再障的发病机制、诊断分型标准、,尤其是针对诊断分型、鉴别诊断等方面提出了需要临床重视的问题,并详细介绍了治疗方法、其具体防治措施。
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关键词:再生障碍性贫血;发病机制;免疫抑制疗法;诊断标准;中图分类号:R725.5 文献标志码:A :-)03-04
再生障碍性贫血(简称再障)重的血液病之一,化,,)AL(0.35/万),但由于,故绝对患病人数并不低于白血病。此外,儿童处于生长发育阶段,骨髓代偿能力不及成人,因此重型再障(SAA)比例较高。根据中国科学院血液研究所报道,在开展造血干细胞移植和有效免疫抑制治疗前,急性再障(SAA2I型)的平均生存期只有3个月,0.5a内的病死率高达90%
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,绝大多数再障患者存在T淋巴细胞亚群比例失调,某些造血负调控因子如
α和IFN2γ表达增强[2]。近年来研究发IL22、IL28、TNF2现,再障患者T细胞的早期活化标志CD69,及可溶性TNF受体1和2(sTNF2R1和sTNF2R2)表达均明显增高,提示
T淋巴细胞的早期活化和伴随免疫活性分子的异常提高
是再障的一个重要发病机制
[3]
。此外,免疫抑制剂治疗
再障获得显著疗效,以及近年来国外一些前瞻性的研究
α和IFN2γ表达明显下发现,免疫抑制治疗显效后,TNF2降,与疗效和预后密切相关
[427]
,因此SAA的严
,均为再障的免疫介导致
重程度并不亚于白血病。然而,目前我国儿童血液病领域对于再障的基础和临床研究,无论是关注的程度,还是研究的投入,均远滞后于白血病,与国际间有较大差距,应引起足够的重视。现结合作者学习国内外文献和近年来的研究经验,将有关儿童再障的诊治现状和研究进展综述如下。
1 病因和发病机制
病机制理论提供有力的临床佐证。
此外,其他研究还发现多数再障患者存在谷胱甘肽转移酶(GST)无效基因表达,因GST缺乏导致机体解毒机制功能下降和染色体畸变发生率增高,使造血系统对致病因素的易感性增高
[829]
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血干细胞上的未知非特异性抗原与各类致病因素,如化学毒物、药物和病毒等结合,经免疫活性细胞处理后,再与HLA2Ⅱ类抗原结合,激活T淋巴细胞产生高水平的
γαIFN2、TNF2、IL28等造血负调控因子,诱发免疫排斥反应,导致造血系统和造血干细胞的免疫损伤,从而发生获得性再障
[10]
儿童再障中除少数先天性再障外,绝大多数均为后天获得性再障。但在获得性再障中,绝大多数为原因不明的原发性再障,只有少数是可以追踪到确切病因的继发性再障。目前虽然已经发现有不少可能会导致再障的病因,但均处于研究核实阶段,仅氯霉素、血清性肝炎和物理射线等致病依据较确切。
虽然病因不明,但有关再障的免疫介导发病机制,目前国内外已基本达成共识。多年的研究表明,再障是由于多种致病因素所致,以细胞免疫异常为主所导致的造
收稿日期:2008-12-17。
作者简介:谢晓恬,男,主任医师,教授,博士生导师,中华医学会儿科学分会血液学组委员,中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员,国际癌症治疗与研究协会委员,《中华儿科杂志》《中国小儿血液与肿瘤杂志》《临床儿科杂志》《世界临床药物杂志》《儿童肿瘤杂志》编委,发表论文100余篇,参编著作7部,主持和完成国家自然科学基金和省部级课题共7项,获上海市科技进步二等奖1项,上海市教学科研成果三等奖和铁道部科技进步三等奖各1项,研究方向为血液/肿瘤。
。
2 诊断与分型
中华医学会第4届再障年会修订了我国再障诊断和分型标准如下。
2.1 再障诊断标准 需符合下列5项条件:(1)全血细
[11]
,基本与国外通用的Camitta标准接轨
[12]
,一
直沿用至今,得到国内同行的一致认可,简要介绍和归纳
胞减少,网织红细胞绝对计数减少。(2)一般无脾大。
(3)骨髓至少1个部位增生减低或重度减低(如增生活
跃,须有巨核细胞明显减少),骨髓小粒非造血细胞增多
(有条件者行骨髓活检等检查,显示造血组织减少,脂肪
组织增多)。(4)能除外引起全血细胞减少的其他疾病。
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・2
35・
如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓异常增生综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、恶性组织细胞病等。(5)一般抗贫血药治疗无效。
2.2 再障分型 同时符合下列3项中的2项者,应诊断
是SAA的远期疗效,明显提高了患儿的长期生存率和生存质量。欧洲骨髓移植协作组(EBMT)曾报道500余例
SAA分别应用骨髓移植和ATG治疗,5a生存率分别为63%和61%,结果无显著性差异
[14]
。因此,IS曾被国外
为SAA:(1)网织红细胞(Ret)
10L。(2)中性粒细胞绝对计数
9
-1
9
-1
9
-1
权威誉为骨髓移植的替代疗法
[15]
。由于目前allo2SCT受
到供体来源困难、临床风险较高、治疗费用昂贵等限制,国内难以普遍开展。故推广IS疗法,具有较大的现实意义。
3.1.3 传统药物治疗 雄性激素具有不可替代的刺激
如病情进展迅速,贫血进行性加剧,伴严重感染和内脏出血者,为SAA2Ⅰ型。如病情缓慢进展到上述SAA标准者,为慢性重型再障SAA2Ⅱ型。如血象未达到SAA标准者,则为一般慢性再障(CAA)。
2.3 有关诊断、分型标准和鉴别诊断的一些体会 (1)
造血作用,主要用于CAA,以及IS治疗SAA时的重要辅助药物
[16]
,多以口服为主,
,,分型治疗原则
3.2.1 SAA 首选allo2SCT。如无条件行allo2SCT者,
从分型标准可见,再障可分为SAA2Ⅰ、SAA2Ⅱ和CAA3种类型。由于各种不同类型再障的治疗原则和预后存在差异,故明确分型至关重要。(2)竭存在向心性发展的趋势,,而不应行胸骨穿刺。此外,,尤其是,刺检查,(3)CAA起病较隐匿,早期表现为PLT下降,易误诊为特发性血小板减少性紫癜(ITP),必须全面分析外周血象,并通过骨髓和血小板抗体等检查进行鉴别。(4)分型研究进展:①中型再障(MAA):近年国外文献将未达到SAA标准,但造血功能已下降到一定程度的患者视为MAA,有发展成为
SAA2Ⅱ的趋势。标准为:骨髓活检显示造血细胞成分
9
-19
-1
9
-1
应尽早采用IS治疗,并联合雄激素等辅助治疗。
3.2.2 CAA 以往认为可采用以雄激素为主的传统药
物长期治疗,如治疗3～6个月无效,及时加用IS治疗。但前述国外文献报道的MAA涵盖了大多数儿童CAA,如不及时采用IS治疗,则有发展为SAA2Ⅱ的趋势早选用IS治疗。
3.3 需注意的几个方面
3.3.1 支持治疗 任何有效治疗的起效时间至少3个
[13]
,且免
疫介导是再障的主要发病机制,故建议儿童CAA也应尽
月,且有效者血象恢复也需一定过程,在此期间SAA仍受到严重感染和出血的威胁。因此,必要时的成分输血、积极控制感染和出血、酌情使用粒系和粒单系集落刺激因子,尽可能使患儿度过危险期,等待有效治疗后的造血功能重建和血象恢复。
3.3.2 长期应用足量皮质激素治疗再障的疗效已被否
;PLT计数
,持续6周以上
[13]
。可见MAA可涵盖大多数儿童
CAA。②难治型再障(RAA):再障治疗6个月以上无效
者。③极重型再障(vSAA):国外将外周血粒细胞
0.2×10L者归类为vSAA,预后较差3 治疗
3.1 主要治疗方法
3.1.1 异基因造血干细胞移植(allo2SCT) 选择HLA
9
-1
[12]
。
定,且不良反应较大,严重干扰再障的正确治疗,故建议应当坚决摒弃。
3.3.3 某些非特异性补血药物往往含有铁剂,而再障患
基因表型全相合的供体,成功进行allo2SCT将能够根治再障
[14]
儿因长期贫血使体内铁负荷过重。尤其是SAA需依赖输血,常因含铁血黄素沉着导致心脏、肝肾等重要脏器损伤,可危及生命。因此,在贫血的病因明确之前,不应采用一般补血药物盲目治疗。
4 疗效评价
。但找到合适的供体较为困难。近年来开展的脐
带血造血干细胞移植,为扩大供体来源提供了新的途径,但某些临床问题仍需不断探索解决,如植入时间较长,免疫功能恢复缓慢,需有效控制移植物抗宿主病等。
3.1.2 免疫抑制治疗(immunosuppressivetreatment,IS) 随着再障发病机制研究的不断深入,再障的免疫介
中华医学会第4届再障年会修订了我国再障疗效标准
[11]
,再次规范了疗效评价,有利于对各种疗法的客观和
[17]
导致病机制已成为国内外学者的一致共识,从而推进了
IS治疗的不断进展。目前疗效比较确切的免疫抑制剂包
统一的疗效分析,并与国际Camitta标准接轨。
4.1 疗效标准 (1)基本治愈:贫血、出血基本消失。血
括:抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)、环孢素A、大剂量Ig(HDIG)等。IS治疗SAA和RAA的有效率可达60%左右,极大的改变了药物治疗再障,尤其
象上升达到Hb:男>120g/L,女>100g/L,WBC>4.0×
10L
9
-1
,PLT>80×10L
9-1
,随访1a以上无复发。(2)缓
解:贫血、出血症状消失,Hb达治愈指标,WBC>3.5×
・2
36・
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10L
9-1
,PLT有一定程度恢复,随访3个月病情稳定或继ALG等联合使用,则除能发挥免疫抑制协同作用外,尚能
续进步者。(3)明显进步:贫血、出血症状明显好转,不输血,PLT比治疗前1个月内常见值上升>30g/L,维持3个月不下降。(4)无效:经充分治疗后,症状和血象不能达到明显进步者。
4.2 一些补充说明和经验体会 (1)评定疗效时应3个
提供免疫防护,以利其他IS治疗的顺利进行,因此是组成联合免疫抑制治疗的药物之一。
HDIG治疗中偶见变态反应,治疗前需使用常规剂量
皮质激素或H1受体阻滞剂(如异丙嗪)。目前尚未见
HDIG治疗再障时出现其他明显不良反应的报道。5.4 其他免疫抑制疗法 以往曾有大剂量甲泼尼龙治
月未输血。(2)按照国际惯例,基本治愈、缓解和明显进步计入有效率,其中基本治愈和缓解相当于国际疗效标准的“完全反应(CR)”,明显进步相当于“部分反应
(PR)”。由于获得基本治愈和缓解者的血象已非常接
[17]
疗再障有效的报道,但由于不良反应较严重,且疗效不稳定,故目前已很少应用。此外,抗2T细胞单克隆抗体治疗目前仍处于探索中。国外新近报道的大剂量环磷酰胺疗法,由于不良反应非常严重,,故对此疗法5.IS药物的作用
近或达到正常水平,当归入显效率进行统计,也有利于与国际接轨。(3)红系造血恢复在疗效评价中具有重要地位,由于青春发育期之前儿童的红系造血无性别差异,尤其是男童的Hb正常范围常低于成年男性,但目前国内外尚无儿童再障疗效标准。故建议当男性患儿Hb到>100g/L时,如同时符合粒系和,。
5 常用IS5.1 ATG或,因此单用一,病6ATG或CSA治疗,疗效明显优于病程>6个月者。因此,IS治疗必须尽早进行,不宜等待一种药物无效后,再换用另一种药物。目前IS各种药物也无确切的疗效预测方法。但是,如果同时采用多种免疫抑制剂治疗,则能克服上述难题。此外,联合应用多种药物能获得药物的协同作用。因此,国外某些医疗中心于20世纪
90年代中期,开始进行联合免疫抑制治疗SAA,获得更为
巴导管中T(如马,兔,猪等),使其体内产生针对人T细胞的特异性抗体,经纯化后所得的生物蛋白制品,是目前治疗再障所应用的各类免疫抑制剂中历史最长,治疗例数最多,疗效最为满意的IS药物。治疗剂量为:国产(武汉):猪2ATG(P2ATG):15～20mg/
(kg・d)。法国(Merieux):兔2ATG(R2ATG),2.5～5.0mg/(kg・d);马2ALG(H2ALG),10～20mg/(kg・d)
显著的疗效
[22]
。本科室自1995年在国内率先开展联合
免疫抑制治疗儿童SAA和RAA,总有效率和显效率分别达到78.8%和60.6%,疗效和显效质量均明显高于ATG或CSA单药治疗。同时,探索出合理的联合用药方法细则和有效的不良反应防治措施,为推广该先进疗法创造了有利条件
6 结语
[23]
和德国(Fresenius):兔2ATG(R2ATG):3～5mg/(kg・d)。应用9g/L盐水稀释后,行缓慢静脉点滴,连用5d为一疗程。总有效率为60%～70%
[18]
。
。
因ATG/ALG是异种动物蛋白类免疫抑制剂,其主要不良反应为药物过敏、血清病、免疫损伤导致PLT进一步下降和免疫功能抑制等。因此,在治疗前必须行微剂量缓慢静脉滴注的过敏试验,以及使用足量的皮质激素和抗过敏药物,及时酌情输注单采PLT,并采取有效的感染防治措施。
5.2 环孢素 环孢素具有较强的细胞免疫抑制作用,常
目前我国儿童AL的研究和疗效进展很快,许多医疗机构中儿童AL远期疗效已达到国际先进水平。但患病人数与AL相仿,严重程度并不亚于AL的儿童再障并未引起足够的重视。希望通过积极努力,掌握再障的诊断和分型标准,总结诊断和鉴别诊断经验,采用规范的治疗原则,在认真防范不良反应的基础上推广IS等先进的治疗方法,在认真参照疗效标准的前提下总结疗效经验,同时积极开展发病机制等相关基础研究和多中心临床协作研究,以推进我国儿童再障领域的技术发展,提高远期疗效和总体研究水平。
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用于器官移植。目前常用方法为5～8mg/(kg・d),达到全血峰质量浓度300～500μg/L,疗程至少6个月。单药治疗总有效率为50%～60%
[19]
。环孢素的主要不良反
应为肝肾损害、高血压、多毛症及齿龈肿胀等,但均为可逆性,多与剂量过大或血药质量浓度过高有关。由于环孢素在体内代谢存在较大的个体差异,因此在治疗过程中必须定期检测血药质量浓度,及时调整药物剂量。
5.3 HDIG 自从国外首次报道HDIG治疗SAA有效
后
[20]
,已陆续有一些临床报道
[21]
。治疗剂量为1.0g/
(kg・d),静脉滴注,每4周1次,共6～10次。HDIG单
独使用疗效可能不及ATG和CSA,但如与CSA、ATG/
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(本文编辑:王 燕)
(上接第224页) 并非先天性心肌细胞缺如,而是以心包积液可能系右心衰竭所致。心导管检查往往提示有心房压力增高,而右心房、右心室、肺动脉压力曲线相似,右心室造影可见心室增大、扩张。应与房间隔缺损、Ebstein畸形、肺动脉瓣闭锁等鉴别。本病预后差,传统内科治疗效果差,主要以纠正心力衰竭、控制心律失常为主要目的。目前主要以外科手术治疗为主
[5]
肌灶性或弥散性的被脂肪或纤维组织代替的一种进行性心肌病,且很少发生于20岁以前
[1]
。而Uhl′s畸形表现
为右心室心肌部分或完全丧失,心内膜与心外膜贴近,病理活检时发现心肌组织极少或无,并无脂肪组织或纤维组织代替,因其右心室薄如羊皮纸,故称为羊皮纸心脏。
Uhl′s畸形可能系心脏胚胎发育时右心室心肌细胞凋亡
。
所致,但其具体发生机制目前仍不清楚病的报道
[3]
[2]
。Uhl′s畸形多
发生于小婴儿,多认为无家族遗传性,但仍有孪生姐妹发
。
Uhl′s畸形的血流动力学改变主要是由于右心室心肌组织缺如,心肌收缩无力,导致右心室向肺动脉泵血功能降低,右心室压增高,体循环淤血,右心衰竭,而左心室由于回心血量减少,搏出量减少而致体循环血量减少,若伴房间隔缺损,可产生右向左分流而致发绀,此外患儿还可因传导束发育异常而发生快速室性心律失常。临床主要表现为右心衰竭、心律失常及发绀等。本例患儿则以右心衰竭为主要临床表现。
超声心动图、心导管检查、CT、磁共振等是诊断本病及对本病进行评价的重要依据。Uhl′s畸形的超声心动图特征为:右心室扩张,心室壁明显变薄,三尖瓣关闭延迟,舒张期肺动脉瓣开放。本例患儿超声心动图表现符合Uhl′s畸形,右心室明显增大、扩张,室壁厚度明显变薄,搏幅降低,三尖瓣关闭欠佳。既往曾报道过的Uhl′s畸形超声心动图特征不包含心包积液,但亦有Uhl′s畸形并右心衰竭而致心包积液、心包压塞的报道
[4]
图1 Uhl′s畸形患儿超声心动图 右心室明显增大,双房左室大小正
常,室间隔和左室后壁厚度正常,搏幅不协调,房间隔连续,右室壁厚度明显变薄,未见肌肉组织,搏幅降低。三尖瓣未见增厚,瓣叶开放可,关闭欠佳,心包腔查见积液声像
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(本文编辑:王 燕)
。本例心