作者：李秋平 封志纯
动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)是早产儿中常见的临床问题，严重者可对早产儿循环产生不利影响，诱发充血性心力衰竭、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)、脑室内出血(intraventricular hemorrhage, IVH)和新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizin genterocolitis，NEC)，对存活和预后影响较大。出生胎龄越低，PDA发生率越高，出生胎龄28周以下早产儿中PDA发生率高达70%[1]。对PDA的认识和研究经历了新生儿重症监护发展的整个过程。1963年DeCanq即报道了首例出生体重1 417 g的早产儿动脉导管结扎手术。20世纪70年代，PDA药物治疗也开始临床应用。对PDA的管理仍存在很多争议，尤其在血流动力学改变显著PDA(hsPDA)的定义，PDA干预价值、干预的最佳时机、药物干预指征、药物选择与使用方法、手术指征等方面观点纷呈，争论从未停息[2]。这些困惑与争论体现了PDA的重要及新生儿科医生的高度关注，也显示出PDA管理的复杂性。由于临床影响因素众多，现对PDA管理中的热点问题进行梳理。
一、如何定义hsPDA
PDA临床表现受到导管大小、分流方向、分流量大小、肺血管阻力、心脏代偿能力和其他器官状况等诸多影响。直径1.5 mm以下的小型导管分流量较小，可由心脏完全代偿，临床常无明显表现。分流量较大的较粗导管可因左向右分流导致肺充血和体循环盗血，并引起外周脏器灌注不足，临床出现一系列表现。故建立可靠的导管评价方法对针对性临床处理至关重要。一般认为hsPDA需积极处理，而非hsPDA可仅观察。但在hsPDA的定义上，尚无统一的标准。Yeh等[3]早期采用心血管系统评分(CVD评分)>3分作为hsPDA的标准。Cooke等[4]将hsPDA定义为超声确诊PDA患儿出现临床上和(或)放射学改变证据的心力衰竭。Malviya等[5]则将hsPDA定义为：超声明确存在：(1)左向右分流(或双向双期分流)；(2)左房与主动脉根部比值>1.3；(3)导管直径>1.5 mm并且有以下临床征象之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸情况恶化。这些标准各有特色，但均存在不够全面的缺陷。2007年McNamara和Sehgal[6]依据临床表现和超声指标，提出了一个更详尽、可行的PDA分级标准，近年来被绝大部分研究所采纳。按该标准，如临床分级在C3级以上，超声在E3级以上，可诊断为hsPDA，具有积极干预的指征。该标准虽相对完善，但评价起来较为复杂。近年来，人们仍在积极探寻更简单可靠的hsPDA诊断方法，包括利用近红外光谱分析进行组织氧合检测，以及一些生物标志物如肌钙蛋白T、B型脑钠肽(BNP)等。尤其是BNP被认为与hsPDA存在显著相关性，早期BNP水平越高，hsPDA风险越高，具有较高的敏感度和特异度，且在导管关闭后迅速下降，有望成为PDA评价的重要客观指标。
二、PDA是否需要预防性治疗
由于PDA尤其是hsPDA对早产儿存在不利的影响，加上超早产儿和超低出生体重儿中导管自行关闭率较低，重新开放率较高，部分学者主张对其进行PDA预防性治疗，即生后24 h内给予布洛芬或吲哚美辛治疗[7]。这些研究多为随机对照试验(RCT)研究，质量较高，但仍存在纳入人群、干预方法的差异，结论也不一致。一项荟萃分析研究显示[8]，对超早产儿和超低出生体重儿进行PDA预防性布洛芬干预，虽可提高早期PDA关闭率，减少后期补救性应用非甾体类药物和手术结扎的风险，但在死亡率和远期合并症如BPD、NEC等方面并无差异，而且显著增加了肺动脉高压、消化道出血及穿孔的风险。因此，尚无充分证据显示预防性治疗对超早产儿有益。但也有专家认为[2]，即使是短期的导管水平分流，也可能对器官功能尤其是肺功能产生不利影响，故预防性治疗的时间应该更早，最好在出生后数小时内进行，但该观点尚缺乏证据支持，有待研究证实。
三、如何选择与应用PDA治疗药物
非甾体类药物如吲哚美辛和布洛芬是常用的PDA治疗药物。吲哚美辛使用始于20世纪70年代，是非选择性环氧化酶(COX)抑制剂，可同时抑制COX－1和COX－2的活性，静脉制剂是首选，常用剂量每剂0.2 mg/kg，间隔12～24 h，连用3剂，早期应用可减少IVH几率[9]，但肾脏和胃肠道的不良反应较大。自20世纪90年代，布洛芬有逐渐替代吲哚美辛的趋势。布洛芬也是非选择性COX抑制剂，主要作用于COX－2，推荐剂量为首剂10 mg/kg，第2、3剂5 mg/kg，间隔24 h。荟萃分析显示[10]，吲哚美辛和布洛芬疗效方面无差异，但布洛芬在呼吸支持时间、NEC发生率、尿量减少、血肌酐水平等方面具有明显优势。值得关注的是，与静脉制剂比较，口服布洛芬的导管关闭率和远期神经系统预后无明显差异，甚至关闭率还略高于静脉制剂，对肾功能影响也更小，不足之处是在有消化道出血、喂养不耐受或NEC时无法使用。有研究显示持续静脉点滴维持较静脉推注导管关闭率更高[11]。也有研究显示，更大剂量布洛芬(首剂20 mg/kg，第2、3剂10 mg/kg，间隔24 h)，可明显降低关闭失败率(14%比37%)，并不增加合并症发生率[10]。近年来，对乙酰氨基酚在PDA中的应用前景逐渐受到关注，口服对乙酰氨基酚(15 mg/kg，6 h/次，3 d)在导管关闭率及合并症发生率方面与布洛芬相仿，有望成为布洛芬的替代药物[12]。但该药尚未得到美国食品药品监督管理局批准，其长期安全性尚需更多大样本RCT研究以证实。
四、何为药物干预的最佳时机
PDA药物干预的最佳时机一直以来都是争议的焦点。除预防性治疗外，尚有症状前治疗(早期治疗)和症状后治疗(预期治疗)两种做法。症状后治疗是观察直到患儿出现明显临床体征(如心脏听诊明显杂音、水冲脉和心前区搏动)和(或)临床表现(如呼吸恶化、氧需求增加和呼吸机依赖)时，才开始药物干预。其优点是可减少不必要的药物暴露，缺点是出现明显症状和体征后，PDA对患儿的损伤已然产生，且此时治疗导管关闭率也较低。症状前治疗则是通过一些诊断手段，一般是生后3 d的超声检测，对较大的导管在出现明显体征和临床症状前即予以治疗，该做法的缺点是暴露于药物的人数增加。一般而言，生后药物使用越早，导管关闭的成功率越高。但2012年发表的一项RCT研究[13]，对105例出生胎龄23～32周，出生体重500～1 250 g的早产儿随机分为早期治疗组(布洛芬设盲，n＝54)和预期治疗组(安慰剂设盲，n＝51)，一旦发展为hsPDA，则揭盲并给予布洛芬治疗，结果发现早期治疗组布洛芬开始治疗时间中位数为生后3 d，而预期治疗组为生后11 d，预期治疗组49%患儿既不需布洛芬治疗，也无需手术结扎。在主要转归方面[生后28 d内用氧天数、病死率、矫正胎龄36周时需氧率、消化道穿孔、需外科干预的NEC、Ⅲ或Ⅳ级IVH、败血症及早产儿视网膜病变(ROP)]两组均无明显差异。但仅为单中心研究，且样本量较少。同时除药物暴露率更高外，亦未发现症状前治疗组存在更大危险，也未对远期影响进行追踪，故是否预期治疗是最佳的选择值得商榷，有待更多、更大样本的多中心RCT研究以证实。有研究[14]提出超声指导下的PDA早期吲哚美辛治疗，发现可明显降低肺出血发生率(2%比21%)、IVH发生率(4.5%比12.5%)及晚期药物治疗率(20%比40%)，显示了较高的安全性和有效性，提示以超声或其他生物指标指导下更精准和个体化的治疗或许是未来的方向。
五、何为PDA手术结扎指征
手术结扎是PDA最早的治疗手段，但随着药物治疗的进步，需手术结扎的比例逐渐减少，但仍是重要的治疗手段。美国国家儿童健康与人类发育研究所研究显示[15]出生胎龄越小，需要手术结扎几率越高，出生胎龄24周的早产儿需手术结扎率高达40%，26周则约30%。手术结扎指征仍不明确，一般如药物治疗2个疗程无效或存在药物应用禁忌的hsPDA可考虑手术治疗。由于手术治疗存在一定风险，如术后炎性反应综合征、低血压、喉返神经损伤、气胸、出血、感染等，手术的决策更趋向于谨慎。Cochrane证据显示，手术结扎与吲哚美辛治疗比较，确实可降低出院前病死率[相对危险度(RR)0.67，可信区间(CI)0.34～1.31]，降低导管关闭失败率(RR 0.04，CI 0.01～0.27)，但同时也增加了3、4期ROP发生率(RR 3.80，CI 1.12～2.93)以及气胸发生率(RR 2.68, CI 1.45～4.93)[16]。由于hsPDA定义不一，这些荟萃分析研究的可靠性也值得探讨。为寻找更为客观的指标，期待能使用一些生物标志物或超声诊断指标作为手术结扎指征。有研究发现生后5 d内BNP>2 000 ng/L的早产儿，大部分需要手术结扎[比值比(OR)52.2, 95%CI 2.1～1 300.0][17]。另一项研究将动脉导管内径平方与体重比值作为是否手术指征，2/kg者87.5%可药物关闭，而>9 mm2/kg预示应积极手术干预[18]。外科手术的成功率与预后受到手术技巧、手术方式、团队协作及术后管理等多重因素影响。而随着床旁及微创外科手术的发展与成熟，PDA手术损伤与危害正逐渐降低。最近发表于Ann Surg的论文报道了大样本的PDA手术结扎资料，纳入的12 470例早产儿中，3 008例接受了外科结扎，病死率明显低于非结扎组(15%比26%)[19]。美国另一项纳入63 208例PDA早产儿的回顾研究显示，共6 766例(10.7%)接受了手术结扎，在最低出生胎龄及出生体重组，手术结扎者存活率高于未结扎组[20]。2009年10月至2011年10月，北京军区总医院附属八一儿童医院进行了43例床旁PDA结扎手术，无术中死亡，仅1例术后出现喉返神经损伤，4例因感染、BPD等死亡，其余均痊愈出院[21]。这些研究结果为手术结扎带来了更积极的信息，对外科结扎的审慎观点或将在未来得以改变。
尽管PDA管理还存在诸多的困惑，但应该看到，对PDA的认识正在不断深入。尤其是随着更多高质量的多中心大样本RCT研究的推进，对PDA的诊疗正在从争议中走向趋同。但由于个体差异以及各单位诊疗技术的不同，借助于更多的客观指标如更可靠的血流动力学数据和生物标志物，并紧密结合患儿临床实际情况，对不同的患儿采取有针对性的、个体化的治疗，可能是最佳的选择。
参考文献（略）
作者：李秋平 封志纯
动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)是早产儿中常见的临床问题，严重者可对早产儿循环产生不利影响，诱发充血性心力衰竭、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)、脑室内出血(intraventricular hemorrhage, IVH)和新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizin genterocolitis，NEC)，对存活和预后影响较大。出生胎龄越低，PDA发生率越高，出生胎龄28周以下早产儿中PDA发生率高达70%[1]。对PDA的认识和研究经历了新生儿重症监护发展的整个过程。1963年DeCanq即报道了首例出生体重1 417 g的早产儿动脉导管结扎手术。20世纪70年代，PDA药物治疗也开始临床应用。对PDA的管理仍存在很多争议，尤其在血流动力学改变显著PDA(hsPDA)的定义，PDA干预价值、干预的最佳时机、药物干预指征、药物选择与使用方法、手术指征等方面观点纷呈，争论从未停息[2]。这些困惑与争论体现了PDA的重要及新生儿科医生的高度关注，也显示出PDA管理的复杂性。由于临床影响因素众多，现对PDA管理中的热点问题进行梳理。
一、如何定义hsPDA
PDA临床表现受到导管大小、分流方向、分流量大小、肺血管阻力、心脏代偿能力和其他器官状况等诸多影响。直径1.5 mm以下的小型导管分流量较小，可由心脏完全代偿，临床常无明显表现。分流量较大的较粗导管可因左向右分流导致肺充血和体循环盗血，并引起外周脏器灌注不足，临床出现一系列表现。故建立可靠的导管评价方法对针对性临床处理至关重要。一般认为hsPDA需积极处理，而非hsPDA可仅观察。但在hsPDA的定义上，尚无统一的标准。Yeh等[3]早期采用心血管系统评分(CVD评分)>3分作为hsPDA的标准。Cooke等[4]将hsPDA定义为超声确诊PDA患儿出现临床上和(或)放射学改变证据的心力衰竭。Malviya等[5]则将hsPDA定义为：超声明确存在：(1)左向右分流(或双向双期分流)；(2)左房与主动脉根部比值>1.3；(3)导管直径>1.5 mm并且有以下临床征象之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸情况恶化。这些标准各有特色，但均存在不够全面的缺陷。2007年McNamara和Sehgal[6]依据临床表现和超声指标，提出了一个更详尽、可行的PDA分级标准，近年来被绝大部分研究所采纳。按该标准，如临床分级在C3级以上，超声在E3级以上，可诊断为hsPDA，具有积极干预的指征。该标准虽相对完善，但评价起来较为复杂。近年来，人们仍在积极探寻更简单可靠的hsPDA诊断方法，包括利用近红外光谱分析进行组织氧合检测，以及一些生物标志物如肌钙蛋白T、B型脑钠肽(BNP)等。尤其是BNP被认为与hsPDA存在显著相关性，早期BNP水平越高，hsPDA风险越高，具有较高的敏感度和特异度，且在导管关闭后迅速下降，有望成为PDA评价的重要客观指标。
二、PDA是否需要预防性治疗
由于PDA尤其是hsPDA对早产儿存在不利的影响，加上超早产儿和超低出生体重儿中导管自行关闭率较低，重新开放率较高，部分学者主张对其进行PDA预防性治疗，即生后24 h内给予布洛芬或吲哚美辛治疗[7]。这些研究多为随机对照试验(RCT)研究，质量较高，但仍存在纳入人群、干预方法的差异，结论也不一致。一项荟萃分析研究显示[8]，对超早产儿和超低出生体重儿进行PDA预防性布洛芬干预，虽可提高早期PDA关闭率，减少后期补救性应用非甾体类药物和手术结扎的风险，但在死亡率和远期合并症如BPD、NEC等方面并无差异，而且显著增加了肺动脉高压、消化道出血及穿孔的风险。因此，尚无充分证据显示预防性治疗对超早产儿有益。但也有专家认为[2]，即使是短期的导管水平分流，也可能对器官功能尤其是肺功能产生不利影响，故预防性治疗的时间应该更早，最好在出生后数小时内进行，但该观点尚缺乏证据支持，有待研究证实。
三、如何选择与应用PDA治疗药物
非甾体类药物如吲哚美辛和布洛芬是常用的PDA治疗药物。吲哚美辛使用始于20世纪70年代，是非选择性环氧化酶(COX)抑制剂，可同时抑制COX－1和COX－2的活性，静脉制剂是首选，常用剂量每剂0.2 mg/kg，间隔12～24 h，连用3剂，早期应用可减少IVH几率[9]，但肾脏和胃肠道的不良反应较大。自20世纪90年代，布洛芬有逐渐替代吲哚美辛的趋势。布洛芬也是非选择性COX抑制剂，主要作用于COX－2，推荐剂量为首剂10 mg/kg，第2、3剂5 mg/kg，间隔24 h。荟萃分析显示[10]，吲哚美辛和布洛芬疗效方面无差异，但布洛芬在呼吸支持时间、NEC发生率、尿量减少、血肌酐水平等方面具有明显优势。值得关注的是，与静脉制剂比较，口服布洛芬的导管关闭率和远期神经系统预后无明显差异，甚至关闭率还略高于静脉制剂，对肾功能影响也更小，不足之处是在有消化道出血、喂养不耐受或NEC时无法使用。有研究显示持续静脉点滴维持较静脉推注导管关闭率更高[11]。也有研究显示，更大剂量布洛芬(首剂20 mg/kg，第2、3剂10 mg/kg，间隔24 h)，可明显降低关闭失败率(14%比37%)，并不增加合并症发生率[10]。近年来，对乙酰氨基酚在PDA中的应用前景逐渐受到关注，口服对乙酰氨基酚(15 mg/kg，6 h/次，3 d)在导管关闭率及合并症发生率方面与布洛芬相仿，有望成为布洛芬的替代药物[12]。但该药尚未得到美国食品药品监督管理局批准，其长期安全性尚需更多大样本RCT研究以证实。
四、何为药物干预的最佳时机
PDA药物干预的最佳时机一直以来都是争议的焦点。除预防性治疗外，尚有症状前治疗(早期治疗)和症状后治疗(预期治疗)两种做法。症状后治疗是观察直到患儿出现明显临床体征(如心脏听诊明显杂音、水冲脉和心前区搏动)和(或)临床表现(如呼吸恶化、氧需求增加和呼吸机依赖)时，才开始药物干预。其优点是可减少不必要的药物暴露，缺点是出现明显症状和体征后，PDA对患儿的损伤已然产生，且此时治疗导管关闭率也较低。症状前治疗则是通过一些诊断手段，一般是生后3 d的超声检测，对较大的导管在出现明显体征和临床症状前即予以治疗，该做法的缺点是暴露于药物的人数增加。一般而言，生后药物使用越早，导管关闭的成功率越高。但2012年发表的一项RCT研究[13]，对105例出生胎龄23～32周，出生体重500～1 250 g的早产儿随机分为早期治疗组(布洛芬设盲，n＝54)和预期治疗组(安慰剂设盲，n＝51)，一旦发展为hsPDA，则揭盲并给予布洛芬治疗，结果发现早期治疗组布洛芬开始治疗时间中位数为生后3 d，而预期治疗组为生后11 d，预期治疗组49%患儿既不需布洛芬治疗，也无需手术结扎。在主要转归方面[生后28 d内用氧天数、病死率、矫正胎龄36周时需氧率、消化道穿孔、需外科干预的NEC、Ⅲ或Ⅳ级IVH、败血症及早产儿视网膜病变(ROP)]两组均无明显差异。但仅为单中心研究，且样本量较少。同时除药物暴露率更高外，亦未发现症状前治疗组存在更大危险，也未对远期影响进行追踪，故是否预期治疗是最佳的选择值得商榷，有待更多、更大样本的多中心RCT研究以证实。有研究[14]提出超声指导下的PDA早期吲哚美辛治疗，发现可明显降低肺出血发生率(2%比21%)、IVH发生率(4.5%比12.5%)及晚期药物治疗率(20%比40%)，显示了较高的安全性和有效性，提示以超声或其他生物指标指导下更精准和个体化的治疗或许是未来的方向。
五、何为PDA手术结扎指征
手术结扎是PDA最早的治疗手段，但随着药物治疗的进步，需手术结扎的比例逐渐减少，但仍是重要的治疗手段。美国国家儿童健康与人类发育研究所研究显示[15]出生胎龄越小，需要手术结扎几率越高，出生胎龄24周的早产儿需手术结扎率高达40%，26周则约30%。手术结扎指征仍不明确，一般如药物治疗2个疗程无效或存在药物应用禁忌的hsPDA可考虑手术治疗。由于手术治疗存在一定风险，如术后炎性反应综合征、低血压、喉返神经损伤、气胸、出血、感染等，手术的决策更趋向于谨慎。Cochrane证据显示，手术结扎与吲哚美辛治疗比较，确实可降低出院前病死率[相对危险度(RR)0.67，可信区间(CI)0.34～1.31]，降低导管关闭失败率(RR 0.04，CI 0.01～0.27)，但同时也增加了3、4期ROP发生率(RR 3.80，CI 1.12～2.93)以及气胸发生率(RR 2.68, CI 1.45～4.93)[16]。由于hsPDA定义不一，这些荟萃分析研究的可靠性也值得探讨。为寻找更为客观的指标，期待能使用一些生物标志物或超声诊断指标作为手术结扎指征。有研究发现生后5 d内BNP>2 000 ng/L的早产儿，大部分需要手术结扎[比值比(OR)52.2, 95%CI 2.1～1 300.0][17]。另一项研究将动脉导管内径平方与体重比值作为是否手术指征，2/kg者87.5%可药物关闭，而>9 mm2/kg预示应积极手术干预[18]。外科手术的成功率与预后受到手术技巧、手术方式、团队协作及术后管理等多重因素影响。而随着床旁及微创外科手术的发展与成熟，PDA手术损伤与危害正逐渐降低。最近发表于Ann Surg的论文报道了大样本的PDA手术结扎资料，纳入的12 470例早产儿中，3 008例接受了外科结扎，病死率明显低于非结扎组(15%比26%)[19]。美国另一项纳入63 208例PDA早产儿的回顾研究显示，共6 766例(10.7%)接受了手术结扎，在最低出生胎龄及出生体重组，手术结扎者存活率高于未结扎组[20]。2009年10月至2011年10月，北京军区总医院附属八一儿童医院进行了43例床旁PDA结扎手术，无术中死亡，仅1例术后出现喉返神经损伤，4例因感染、BPD等死亡，其余均痊愈出院[21]。这些研究结果为手术结扎带来了更积极的信息，对外科结扎的审慎观点或将在未来得以改变。
尽管PDA管理还存在诸多的困惑，但应该看到，对PDA的认识正在不断深入。尤其是随着更多高质量的多中心大样本RCT研究的推进，对PDA的诊疗正在从争议中走向趋同。但由于个体差异以及各单位诊疗技术的不同，借助于更多的客观指标如更可靠的血流动力学数据和生物标志物，并紧密结合患儿临床实际情况，对不同的患儿采取有针对性的、个体化的治疗，可能是最佳的选择。
参考文献（略）