利妥昔单抗的罕见不良反应

药物不良反应杂志2010年10月第12卷第5期 ADRJ, Oc t ober 2010, Vol12. N o . 5

#321#

#安全用药#

利妥昔单抗的罕见不良反应

陈净李剑

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血液内科, 北京100730)

摘要利妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体, 主要应用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。利妥昔单抗的常见不良反应为急性输液反应, 其他严重不良反应罕见。本文概述了利妥昔单抗相关的罕见不良反应如急性呼吸窘迫综合征、弥漫性肺泡出血、心律失常、心源性猝死、慢性心功能不全、进行性多灶性白质脑病、肿瘤溶解综合征、细胞因子释放综合征等, 以及不良反应可能的发病机制、临床表现和处理措施, 旨在为临床安全应用利妥昔单抗提供参考。关键词利妥昔单抗; 不良反应; 罕见不良反应

中图分类号: R 979. 19 文献标识码: A 文章编号: 1008-5734(2010) 5-0321-04

R ituxi m ab -induced rare adverse reactions

Chen Ji n g , L i Jian

(De p ar t m ent of H e ma t o logy, P eking U nion M e d ical Co llegeH osp it al , ChineseA cade my of M ed ical Sciences&

Pek ing Un i on M edical C olle ge , B eij i ng 100730, China )

AB STRACT R itux i m ab is a hum an /mouse ch i m e ric ant-i CD 20monoclona l anti body m a i nly used i n the treat m ent o f non -H odgkin . s ly m pho m as . The mo st comm on ritux i m ab -caused adverse reaction i s acute i nfusi on -re l a ted reactions and serious adverse reacti ons are ra re . Th is article rev ie w s t he ritux i m ab -i nduced ra re adverse reacti ons , such as acute resp irato ry distress syndrome , d iffuse a l veo l a r he m orrhage , ca rdiac arrhyth m i a , sudden card i ac dea t h , chron ic heart fa ilure , progressive m ultifoca l leukoencepha l opat hy , tu m or lysis syndrom e , and cytoki ne re l ease syndrom e , as w e ll as t he possi b l e pathogenes i s , c li n ical f ea t ures , and the m anage m en t i n order to prov ide re ferences f o r safe ritux i m ab use i n c linical prac ti ce .

K EY W ORDS r itux i m ab ; adverse reacti ons ; rare adverse reacti ons

利妥昔单抗(ritux i m ab) 是一种人/鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体, 95%以上B 淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤有CD20抗原表达。该药与B 淋巴细胞的细胞膜上CD20抗原特异性结合, 通过补体依赖性细胞毒作用(CDC) 和抗体依赖性细胞毒作用(ADCC ) 机制杀伤B 细胞, 从而发挥抗肿瘤或免疫调节作用。利妥昔单抗广泛应用于治疗B 细胞型非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、类风湿关节炎、免疫性血小板减少性紫癜和系统性红斑狼疮等疾病。一般认为利妥昔单抗不良反应相对少, 比较安全, 但随着临床应用范围的扩大, 利妥昔单抗导致的严重不良反应逐渐增多。本文对近年来国外报道的利妥昔单抗相关的罕见不良反应进行概述, 以提高临床医师对其安全性的认识。1 肺部病变

利妥昔单抗导致的肺部病变具有高度异质性, 常常与肿瘤的肺部浸润、肺部感染及其他药物的肺

毒性难以鉴别, 需要肺组织活检才能诊断。根据利妥昔单抗的应用与肺部病变出现的时间相关性, 把利妥昔单抗相关肺病分成3类1. 1 超急性肺部病变

利妥昔单抗相关的超急性肺部病变主要为急性呼吸窘迫综合征(acute respirato r y distress syndro m e , ARDS) 。ARDS 均在第1次输注利妥昔单抗后数小时内出现, 主要表现为发热、呼吸困难, 一般需要呼吸机辅助通气, 病死率很高。Saito 等

[2]

[1]

:¹超急性病变; º

急性/亚急性病变; »慢性病变。

报道1例滤

泡性淋巴瘤患者, 在第3次输注利妥昔单抗3h 后出现高热、呼吸急促、低氧血症, 双肺大片渗出影, 考虑为ARDS, 经过应用大剂量甲波尼龙及机械通气支持后患者完全恢复。M ontero 等

[3]

报道1例难治

性免疫性血小板减少性紫癜患者在应用利妥昔单抗单药治疗24h 内出现呼吸困难、低氧血症和胸痛, 考虑为利妥昔单抗相关的ARDS, 由于低氧血症进

:, T (010) E -m a i :l lee . com .

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行性加重, 患者4周后死亡。

另一种较为少见的利妥昔单抗相关的超急性肺部病变是弥漫性肺泡出血。例如, H eresi 等报道1例华氏巨球蛋白血症患者, 在完成8个疗程的利妥昔单抗治疗后出现进行性呼吸困难和咯血。经支气管灌洗以及支气管肺穿活检除外感染后, 给予激素治疗好转, 考虑为利妥昔单抗相关的肺泡出血。推测其作用机制可能是机体对利妥昔单抗的超敏反应所致。

早期发现、早期诊断以及早期应用大剂量糖皮质激素(甲泼尼龙160m g /d或者更大剂量) 可有效地改善患者的预后。1. 2 急性/亚急性肺部病变

在3种类型中此型肺部病变最为常见。主要临床表现为应用利妥昔单抗2~4周内出现发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难和低氧血症, 部分患者需要呼吸机支持。肺部影像学提示为肺部间质病变, 与感染性间质性肺炎如巨细胞病毒感染和卡氏肺孢子虫感染难以鉴别, 常常为排他性诊断。病理活检常提示为机化性肺炎、非特异性或寻常型间质性肺炎。及早使用糖皮质激素是治疗并逆转肺部病变的关键。

[5]

W agner 等报道了16例利妥昔单抗导致间质性肺炎患者, 其中75%患者的基础疾病均为非霍奇金淋巴瘤, 发病人群以老年人居多, 平均发病年龄65岁; 16例患者均应用剂量不等的激素治疗, 其中10例患者肺部病变完全恢复, 6例治疗无效死亡。利妥昔单抗导致的间质性肺炎的发病机制尚不明确, 推测可能是利妥昔单抗与B 细胞结合后杀伤B 细胞, 导致T 淋巴细胞释放细胞因子所致。1. 3 迟发性肺部病变

迟发性肺部病变多于利妥昔单抗应用8周后出现, 多数无症状, 影像学上表现为肺部结节性病变,

[1]

病理多为机化性肺炎。L iote 等报道了3例患者在利妥昔单抗治疗后8周左右出现无症状性肺内结节, 病灶经活检证实为机化性肺炎。3例患者经糖皮质激素治疗后, 肺部病变完全消失。利妥昔单抗导致的迟发性肺部病变的发病机制尚不清楚, 可能与利妥昔单抗的直接肺毒性作用相关。

1. 4 肺动脉高压

[6]

Lazarev ic 等报道1例华氏巨球蛋白血症患者, 在应用3个疗程包含利妥昔单抗的化疗方案后出现呼吸困难, 超声心动检查显示肺动脉收缩压为73mm H g(1mm H g =0. 133kPa) 。停用利妥昔单g [4]

作者认为患者的肺动脉高压可能与应用利妥昔单抗相关。对于应用利妥昔单抗期间出现呼吸困难的患者应检测肺动脉压力, 如果出现肺动脉高压, 应及时停药并给予对症治疗。2 心血管损害

已有应用利妥昔单抗后出现心律失常、心源性猝死和心功能不全的个案报道。Po ter ucha 等报道1例既往有心房扑动病史并已行房室结消融术的B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者, 在输注利妥昔单抗3m i n 后出现晕厥, 心电图提示心率290次/mi n , 为多源室性心动过速。症状持续约30s , 在停止利妥昔单抗输注后好转。之后未再应用利妥昔单抗, 亦未再见心律失常发作。

Tour na m ille 等报道1例有心肌病家族史的非霍奇金淋巴瘤患者, 在第2次输注利妥昔单抗后出现心源性猝死。作者认为可能与利妥昔单抗应用后造成肿瘤坏死因子-A (TNF-A ) 等细胞因子释放, 对心肌产生负性肌力作用, 从而导致心脏收缩功能下降所致。

利妥昔单抗还可造成慢性心功能不全。K ana -m ori 等报道3例非霍奇金淋巴瘤患者应用利妥昔单抗3~4个疗程后出现不同程度的左室射血分数下降。同时检测到转化生长因子-B (TGF -B ) 水平升高。1例患者的心肌尸检结果显示为心肌纤维化, 推测可能是利妥昔单抗造成TGF -B 升高, 从而导致心肌网织纤维的增生。3 进行性多灶性白质脑病

进行性多灶性白质脑病(progressive m u ltifoca l leukoencepha l o pathy , P ML ) 是一种John Cunn i n gha m 病毒感染引起的中枢神经系统脱髓鞘病变, 常见于免疫抑制患者, 其致死率高, 多数患者在发病后3~6个月内死亡。近年来, 利妥昔单抗治疗后导致P ML 的个案报道日益增多, 有时与非霍奇金淋巴瘤的神经系统侵犯难以鉴别, 及时的组织活检是诊断的关键。Carson 等

[10]

[9]

[8]

[7]

总结了57例应用利妥昔单抗

后出现P M L 的病例, 平均发病年龄61岁, 首次应用利妥昔单抗到确诊P ML 的中位时间为5. 5个月; 从P ML 确诊到死亡的中位时间为2个月, 病死率高达90%。利妥昔单抗导致P M L 的发病机制可能与B 细胞缺乏后的免疫缺陷状态有关。早期诊断和尽早的免疫重建有望改善预后、延长生存期。4 肿瘤溶解综合征

肿瘤溶解综合征(tum or lysis syndro m e , TLS) 多

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液系统肿瘤, 利妥昔单抗单药治疗诱发TLS 非常罕见, 但近年来有少数相关的个案报道。Jensen 等

[11]

化途径可能参与患者急性反应, 但具体机制尚未明确。

A rde lean 等

[16]

首先报道1例慢性淋巴细胞白血病患者(外周血

W BC 数为112@10/L, 其中淋巴细胞占97%) 在输注利妥昔单抗单药后24h 出现TLS 。此后相继有慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及移植后淋巴增殖性疾病患者应用利妥昔单抗单药治疗后出现

[12-13]

TLS 的报道。

对于肿瘤负荷较大的患者, 在接受利妥昔单抗单药治疗时仍需高度警惕TLS 的发生。在全剂量化疗前可以给予小剂量利妥昔单抗预治疗以减轻肿瘤负荷, 随后再给予全剂量化疗, 可显著降低TLS 的发生。例如, 对于白细胞总数超过20@10/L的慢性淋巴细胞白血病患者, 可以于第1天先给予100m g

利妥昔单抗, 然后于第7天再给予375m g /m的利妥昔单抗。

5 细胞因子释放综合征

细胞因子释放综合征(cytok i n e re l e ase syn -dro m e , CRS) 是指淋巴细胞在应用单克隆抗体、细胞因子等治疗或感染后出现活化、溶解, 并释放出大量细胞因子所导致的一组临床综合征。

近年来, 利妥昔单抗导致的CRS 也逐渐引起关注。L i m 等

[14]

报道1例难治性肾病综合征患者

在应用利妥昔单抗42d 后出现重型溃疡性结肠炎, 临床表现为严重腹痛、血便、消瘦和发热, 血清炎症指标显著升高, 结肠镜检查提示病变以结肠为著, 有

严重的间质水肿和深溃疡形成, 考虑为利妥昔单抗所致结肠炎。作者推测其发病机制可能是利妥昔单抗导致B 细胞缺失, 造成细胞免疫失调, 在轮状病毒等诱因作用下, 细胞毒性T 细胞活化, 从而导致溃疡性结肠炎。

Buda -Okreg lak 等

[17]

报道1例华氏巨球蛋白血

症患者应用利妥昔单抗治疗4周后出现双手及膝关节肿痛、晨僵, 检测血清类风湿因子阴性, 经糖皮质激素治疗后症状消失。再次应用利妥昔单抗后又出现上述症状, 但程度减轻。考虑为利妥昔单抗导致的类风湿关节炎, 但发病机制尚不明确。

另外, 亦有利妥昔单抗导致血清病的报道。例如, Todd 等报道1例套细胞淋巴瘤患者在应用利妥昔单抗后第13天出现皮疹、关节肿痛等血清病表现, 糖皮质激素治疗后好转。考虑为利妥昔单抗进入人体形成抗原-抗体复合物沉积, 从而导致III 型变态反应所致。在一组356例患者应用利妥昔单抗治疗的研究中, 有44%患者出现不同程度的皮肤损害, 其中约2%患者出现了副肿瘤性天疱疮、重症多形红斑、苔癣样皮炎和上皮坏死松解症等较为严重的皮肤损害7 结语

利妥昔单抗由于其疗效肯定、安全性较高, 治疗适应证不断扩大。本文概述了近年来国外文献关于利妥昔单抗罕见不良反应以及其可能的发病机制、临床表现和预防措施的报道, 旨在引起临床工作者的关注。在利妥昔单抗应用中, 应注意患者的个体差异, 警惕严重不良事件的发生, 做到安全合理用药。

参考文献

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l ung disease :

a syste m atic literature rev i ew [J].

Eur

[19][18]

报道1例慢性淋巴细胞白血病女性患

者在输注利妥昔单抗后2h 出现寒战, 即刻终止输注。停药1h 后出现血压下降、呼吸困难, 9h 后因

呼吸循环衰竭死亡。同时报道了其他9例利妥昔单抗导致CRS 的死亡病例, 多在输注利妥昔单抗25~50m g 后出现, 表现为急剧高热、寒战、呼吸困难、低血压等, 其发病机制可能与T 细胞的活化、溶解相关。治疗前给予足够剂量的糖皮质激素(例如静脉用地塞米松5~10m g 或者甲波尼龙40~80m g) 可以预防CRS 的发生。6 其他

已有报道利妥昔单抗可导致急性血管内溶血、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、血清病及皮肤损害等。R a m a m oort h y 等报道1例非霍奇金淋巴瘤患者在输注利妥昔单抗约20m in 即出现腰痛、憋气而终止输注, 4h 后出现骨痛, 随后出现发热、低氧血症、黄疸、茶色尿, 实验室检查提示血清胆红素和乳酸脱氢酶水平升高, 尿肌红蛋白阳性, 血肌酐升高。考虑存在急性血管内溶血。2周后骨髓检查提示存在急性骨髓坏死。3个月后骨髓活检显示广泛骨髓纤维化。本例患者于用药后第2天检测到血清补体[15]

。

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(收稿日期:2010-02-20) (本文编辑:杨秋生)

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毒性难以鉴别, 需要肺组织活检才能诊断。根据利妥昔单抗的应用与肺部病变出现的时间相关性, 把利妥昔单抗相关肺病分成3类1. 1 超急性肺部病变

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:¹超急性病变; º

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报道1例难治

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迟发性肺部病变多于利妥昔单抗应用8周后出现, 多数无症状, 影像学上表现为肺部结节性病变,

[1]

1. 4 肺动脉高压

[6]

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[9]

[8]

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总结了57例应用利妥昔单抗

肿瘤溶解综合征(tum or lysis syndro m e , TLS) 多

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化途径可能参与患者急性反应, 但具体机制尚未明确。

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首先报道1例慢性淋巴细胞白血病患者(外周血

[12-13]

TLS 的报道。

利妥昔单抗, 然后于第7天再给予375m g /m的利妥昔单抗。

5 细胞因子释放综合征

近年来, 利妥昔单抗导致的CRS 也逐渐引起关注。L i m 等

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报道1例难治性肾病综合征患者

在应用利妥昔单抗42d 后出现重型溃疡性结肠炎, 临床表现为严重腹痛、血便、消瘦和发热, 血清炎症指标显著升高, 结肠镜检查提示病变以结肠为著, 有

Buda -Okreg lak 等

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报道1例华氏巨球蛋白血

参考文献

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报道1例慢性淋巴细胞白血病女性患

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