专利实施强制许可
根据《专利实施强制许可办法》的相关规定，对专利实施强制许可的相关规定及实务操作作如下整理：
一、实施强制许可的条件和程序 《专利实施强制许可办法》 第二章 强制许可请求的提出与受理
第五条 专利权人自专利权被授予之日起满3年，且自提出专利申请之日起满4年，无正当理由未实施或者未充分实施其专利的，具备实施条件的单位或者个人可以根据专利法第四十八条第一项的规定，请求给予强制许可。〔注意：除了需要满足期限的要求外，申请人还需满足相应条件，例如比如资金、技术、设备、厂房、技术人员等。〕
专利权人行使专利权的行为被依法认定为垄断行为的，为消除或者减少该行为对竞争产生的不利影响，具备实施条件的单位或者个人可以根据专利法第四十八条第二项的规定，请求给予强制许可。
第六条 在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，国务院有关主管部门可以根据专利法第四十九条的规定，建议国家知识产权局给予其指定的具备实施条件的单位强制许可。
第七条 为了公共健康目的，具备实施条件的单位可以根据专利法第五十条的规定，请求给予制造取得专利权的药品并将其出口到下列国家或者地区的强制许可： （一）最不发达国家或者地区；
（二）依照有关国际条约通知世界贸易组织表明希望作为进口方的该组织的发达成员或者发展中成员。
第八条 一项取得专利权的发明或者实用新型比前已经取得专利权的发明或者实用新型具有显著经济意义的重大技术进步，其实施又有赖于前一发明或者实用新型的实施的，该专利权人可以根据专利法第五十一条的规定请求给予实施前一专利的强制许可。国家知识产权局给予实施前一专利的强制许可的，前一专利权人也可以请求给予实施后一专利的强制许可。
第九条 请求给予强制许可的，应当提交强制许可请求书，写明下列各项：
（一）请求人的姓名或者名称、地址、邮政编码、联系人及电话；
（二）请求人的国籍或者注册的国家或者地区；
（三）请求给予强制许可的发明专利或者实用新型专利的名称、专利号、申请日、授权公告日，以及专利权人的姓名或者名称；
（四）请求给予强制许可的理由和事实、期限；
（五）请求人委托专利代理机构的，受托机构的名称、机构代码以及该机构指定的代理人的姓名、执业证号码、联系电话；
（六）请求人的签字或者盖章；委托专利代理机构的，还应当有该机构的盖章；
（七）附加文件清单；
（八）其他需要注明的事项。
请求书及其附加文件应当一式两份。
第十一条 根据专利法第四十八条第一项或者第五十一条的规定请求给予强制许可的，请求人应当提供证据，证明其以合理的条件请求专利权人许可其实施专利，但未能在合理的时间内获得许可。
根据专利法第四十八条第二项的规定请求给予强制许可的，请求人应当提交已经生效的司法机关或者反垄断执法机构依法将专利权人行使专利权的行为认定为垄断行为的判决或
者决定。
第十二条 国务院有关主管部门根据专利法第四十九条建议给予强制许可的，应当指明下列各项：
（一）国家出现紧急状态或者非常情况，或者为了公共利益目的需要给予强制许可；
（二）建议给予强制许可的发明专利或者实用新型专利的名称、专利号、申请日、授权公告日，以及专利权人的姓名或者名称；
（三）建议给予强制许可的期限；
（四）指定的具备实施条件的单位名称、地址、邮政编码、联系人及电话；
（五）其他需要注明的事项。
第十三条 根据专利法第五十条的规定请求给予强制许可的，请求人应当提供进口方及其所需药品和给予强制许可的有关信息。
第十四条 强制许可请求有下列情形之一的，不予受理并通知请求人：
（一） 请求给予强制许可的发明专利或者实用新型专利的专利号不明确或者难以确定；
（二）请求文件未使用中文；
（三）明显不具备请求强制许可的理由；
（四） 请求给予强制许可的专利权已经终止或者被宣告无效。
第十五条 请求文件不符合本办法第四条、第九条、第十条规定的，请求人应当自收到通知之日起15日内进行补正。期满未补正的，该请求视为未提出。
第十六条 国家知识产权局受理强制许可请求的，应当及时将请求书副本送交专利权人。除另有指定的外，专利权人应当自收到通知之日起15日内陈述意见；期满未答复的，不影响国家知识产权局作出决定。
二、实务中有关专利实施强制许可的情况介绍
有说法称，专利实施强制许可制度自设立以来，还未有过强制许可的案例出现。通过现有途径很难查证到相关案例，某种程度上也证实了该种说法。能查证到的个案是禽流感时期媒体要求罗氏公司的“达菲”抗流感的药物实施专利强制许可，后来也是不了了之。因此，能够得到的初步结论是，专利实施强制许可制度在专利局层面审查非常严格，一般情况下，难以得到批准。
附：《达菲－非常情况下专利实施的强制许可》
背景资料：
据人民网-《人民日报》2005年10月26日报道：研究人员发现“达菲”在动物实验中显示出抑制H5N1型禽流感的效力，因此“达菲”被认为能在特效药或疫苗问世前作为应急药物。由于担心禽流感在人群中暴发，世界各国正在加紧储备“达菲”等抗流感药物，“达菲”的供应已经出现短缺迹象。罗氏公司则以生产工艺既复杂又耗时、药品质量要求高等理由，拒绝放弃专利权。
从《参考消息》2005年11月19日“‘达菲’背后暗藏利益角逐”这篇报道中，我们可以对罗氏公司以及吉利德科技公司（Gilead Sciences）的利益分割窥见一斑。
罗氏公司指出，导致“达菲”不能大量生产的原因是莽草酸的提取成本比较高昂。莽草酸来自于中国调味料八角茴香，提取过程非常复杂。目前，90％的八角茴香都被罗氏公司占据。
神经氨酸苷酶抗化剂由美国的纳斯达克挂牌企业吉利德科技公司（Gilead Sciences）研制开发，并于1996年获得专利。该公司的年销售额已超过了16亿美元。根据与该公司签订的许可证协议，罗氏公司获得了该药物的生产权，并以“达菲”的商标进行销售，并从销售额中拨出10％作为支付给该公司的专利使用费。
那么，“达菲”是什么，是一个化合物，还是一组化合物？到目前为止，围绕“达菲”，已经申请了多少项中国发明专利？分别涉及这些化合物的哪些方面：化合物或其衍生物、制备方法、新的适应症、制剂形式？这些专利中又有多少已经被授权？专利权人又分别是谁？这些已经被授权的中国发明专利如果在正常情况下，专利有效日期又将持续到何时？
除了已经进入中国国家阶段的专利申请外，还有多少外国专利已经将中国列为专利指定国？
本文将就上述一系列问题，通过各种检索手段和方法，展开全面、系统的专利文献调研，并对相关的专利文献逐一进行技术层面与法律层面的揭示和分析。
“达菲”究竟为何物？
近期来，在各种媒体频频亮相的“达菲”，是瑞士罗氏公司生产的“磷酸奥司他韦胶囊”的注册商标（Tamiflu），为神经氨酸酶抑制剂。“达菲”由瑞士罗氏公司（F. Hoffmann-La Roche
A.-G., Switz.）与美国吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）联合开发，1999年经美国食品及药物管理局（FDA）批准上市后，当年10月在瑞士正式上市，2001年10月进入中国市场。
达菲的主要成分为：磷酸奥斯他韦（oseltamivir phosphate，简称磷酸OS），分子式：C16H28N2O4·H3O4P，是美国吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）最先于1996年9月6日经PCT国际申请WO9626933A1而公开，并被CA登录。
磷酸奥斯他韦，化学物质登录号：204255-11-8，化学文摘索引名（CA Index name）：1-Cyclohexene-1-carboxylic acid, 4-(acetylamino)-5- amino-3-(1-ethylpropoxy)-, ethyl ester, (3R,4R,5S)-, phosphate (1:1)，中文译名：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐。化学结构式如下：
磷酸奥斯他韦的基体是奥斯他韦（oseltamivir，简称：OS），分子式为：C16H28N2O4，化学物质登录号为：196618-13-0，化学文摘索引名（CA Index name）：1-Cyclohexene-1-carboxylic acid, 4-(acetylamino)-5-amino-3-(1- ethylpropoxy)-, ethyl ester, (3R,4R,5S)-，中文译名：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯。化学结构式如下：
根据HiMar Speciality Chemicals Pvt Ltd.公司网页上介绍的产品目录中，包括以下奥斯他韦基化合物：
Oseltamivir phosphate （CAS 204255-11-8）（磷酸奥斯他韦）
Oseltamivir citrate （CAS 209965-30-0）（柠檬酸奥斯他韦）
Oseltamivir free base （CAS 196618-13-0）（自由基奥斯他韦）
Oseltamivir mono hydrochloride （CAS 204255-09-4）（盐酸奥斯他韦）
基于磷酸奥斯他韦、柠檬酸奥斯他韦、盐酸奥斯他韦都是自由基奥斯他韦的衍生物，奥斯他韦的盐，而磷酸奥斯他韦则是目前达菲实际采用的原料。所以，本文作者针对这两种物质通过以下途径展开了检索：
（一）在CA光盘数据库（1977年～2005年9月）中按以下检索策略：
(CAS RN)(196618-13-0 or 204255-11-8) and (Word)(synthe* or process or prepar*)
共检索得到39篇文献。
（二）在STN国际联机的CA Plus数据库中（2005年11月14日），按以下检索策略：
S (204255-11-8 or 196618-13-0) and (CN/PCS or CN/DS) and PATENT/DT
共检索得到45件已经在中国申请或者将中国指定为专利申请国的专利。
然后再将分别经（一）和（二）检索获得的专利进行去重，共有46件。
随后，本文作者在专利法律状态数据库（INPOC）中检索这46件外国专利的专利族，发现其中18件已正式在中国提出专利申请，并予以公开（含授权）。另外，罗氏公司另外还有一件“达菲”主要原料－4,5-二氨基莽草酸衍生物申请了相关专利，未包含在上述46件专利中。
下面就已经由国家知识产权局公布的相关中国发明专利，涉及到此类药物的化合物构
成、制备方法、新的适应症等方面进行分析和论述。
化合物专利
1.标题：新颖化合物，其合成方法及治疗用途
出处：CN1147813A （中国申请日：1996年2月26日 授权公告日：2005年1月19日） ZL专利号：96190133.0
专利权人：吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）
国际公布：WO96/26933 （日期：1996年9月6日）
该已获授权的发明公开了一种新颖化合物，拥有10项权利要求，其中独立权利要求1项。该种化合物一般包含有酸性基团，碱性基团，取代的氨基或Ｎ－酰基和具有选择性羟基化的烷基部分的基团，在多达330余页的说明书中,还通过127个实施例公开了包含该发明的抑制剂的医药组合物、在可能含有神经氨酸苷酶的试样中抑制神经氨酸苷酶的方法、带标记的该发明化合物的抗原材料、聚合物、抗体、共轭物及检测神经氨酸苷酶活性的测定方法等。
其独立权利要求的保护范围为：
一种组合物，包含下式化合物：
其中：
E1是-CO2H，-CO2R5；
G1是-N(R11)2，-N(R11)C(N(R11))(N(R11)2)或-C(R11)2-N(R11)2；
T1是-NH(C(O)CH3)，-NH(C(O)CH2F)，-NH(C(O)CHF2)或-NH(C(O)CF3)；
U1是-OR4，-SR4，NHR4或N(R4)2；
R4独立地为C1－C12烷基，C2－C12链烯基或C2－C12炔基；和
R5为C1－C12烷基；
R11独立地为H或R4。
根据现有的情况判断，该项发明专利的有效日期将持续到其期满终止日2016年2月26日。
2、标题：新颖化合物,其合成方法及治疗用途
出处：CN1347693A （中国申请日：1996年2月26日 公开日：2002年5月8日） 申请号：01124714.2
申请人：吉里德科学公司
该项专利为中国发明专利96190133.0（即上篇）的分案申请，目前正处于实质审查阶段。
在这项涉及到107项权利要求的专利申请中，对包含下图(I)或图(II)化合物的组合物提出了保护，这些化合物一般包含有酸性基团，碱性基团，取代的氨基或N－酰基和具有选择性羟基化的烷基部分的基团。此外，在该项专利申请中还公开了包含该发明的抑制剂的医药组合物、在可能含有神经氨酸苷酶的试样中抑制神经氨酸苷酶的方法、带标记的该发明化合物的抗原材料、聚合物、抗体、共轭物及检测神经氨酸苷酶活性的测定方法。
3、标题：含六元环的化合物,其制备方法及其作为药物的用途
出处：CN1272105A （中国申请日：1998年9月15日 公开日：2000年11月1日） 申请号：98809320.0
申请人：吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）
国际公布：WO9914185A1 （国际申请日：1999年3月25日）
该发明公开了一种新颖化合物，在提出保护的10项权利要求中，独立权利就高达4项，涉及到包含下述式（Ⅰ）或式（Ⅱ）的化合物及其盐、溶剂化物、拆分的对映体和提纯的非对映体、包含肠衣保护剂的化合物、抑制神经氨酸酶活性的方法，以及治疗或预防宿主的流行性感冒感染的方法。此项专利申请尚处于实质审查阶段。
4、标题：神经氨酸苷酶抑制剂RO－64－0796的制备方法
出处：CN1277957A （中国申请日：2000年12月27日 授权公告日：2005年3月2日） ZL专利号：ZL00118139.4
专利权人：弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（F. Hoffmann-La Roche A.-G., Switz.）
国际公布：EP1059283A1 （日期：2000年12月13日）
此项专利在申请时提出了47项权利要求，但最终予以授权的仅为16项。主要立足于一种下式（Ⅶ）的1,2－二氨基化合物和其可药用加成盐的多步骤制备方法。其独立权利要求所保护的内容如下:
式（Ⅶ）的4,5-二氨基莽草酸衍生物和其可药用加成盐的制备方法
其中
R11为具有1－12个碳原子的直链或支链的烷基；
R12为具有1－6个碳原子的直链或支链的烷基；
在正常情况下，该专利的有效日期将持续到2020年12月27日。
经对上述化合物专利及相关文献展开进一步分析后，可以发现：
率先研发、报道奥斯他韦、磷酸奥斯他韦的是美国吉里德科学公司，并于1996年通过PCT提出了国际申请，申请号为WO96/26933。在进入中国国家阶段后，根据中国专利法的
单一性要求，该项专利在审查过程中进行了分案申请。经分案后的奥斯他韦、磷酸奥斯他韦专利，在中国获得授权，ZL专利号：96190133.0。专利权人是美国吉里德科学公司。
“达菲（Tamiflu）”是瑞士罗氏公司公司于2000年2月22日在提出欧洲专利申请时使用的药品名称。据罗氏公司介绍（http://www.tamiflu.com.cn），奥斯他韦是“达菲”的非专利名称，是由罗氏有限公司与Gilead科学公司联合开发的新药。
在作此项研究时，我们感触特别深的是，由于申请专利跨越的时间、委托专利机构的不同，翻译不统一等原因，国外公司的专利申请人名称可能会与其在中国注册的公司名称有差异。如罗氏公司申请专利时大部分采用的是“弗·哈夫曼－拉罗切有限公司”，而非大家通常熟悉的公司名称。如果想当然地按照“罗氏制药”或者“罗氏”来检索，肯定不能获得满意的结果。此外，尽管国家知识产权局已经颁布了《专利申请人和专利权人（单位）代码标准》，但在实际进行中国专利检索过程中，同一申请人名称表达不统一的问题依然存在，如有少量的专利申请采用了“霍夫曼－拉罗奇有限公司”。
制备方法专利
1、标题：4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法
出处：CN1317481A （中国申请日：2001年4月10日 授权公告日：2005年3月30日） ZL专利号：01116366.6
专利权人：弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（F. Hoffmann-La Roche A.-G., Switz.）
国际公布：EP1146036A2 （日期：2001年10月17日）
此项专利在提出欧洲专利申请时，采用的化合物名称就是当今人人知晓的“达菲”（tamiflu），该发明揭示了从式Ⅱ的间苯二甲酸衍生物开始进行制备式Ⅰa的4,5－二氨基莽草酸衍生物的多步骤合成方法，4,5－二氨基莽草酸衍生物是有效的病毒神经氨酸苷酶抑制剂。此项专利共获得15项权利要求的保护，其中1项独立权利要求，详细叙述如下：
式Ⅰa的4,5-二氨基莽草酸衍生物及其药学上可接受的加成盐的制备方法。
其中R1是被选择性取代的烷基，R2是烷基，R3和R4彼此独立地是H或氨基取代基，其条件是R3和R4不都是H，其特征在于在步骤a)中式Ⅱ的间苯二甲酸衍生物其中R1和R2同上，R5是H或低级烷基，氢化生成式Ⅲ的全顺式-环己烷二羧酸酯，其中R1、R2和R5同上，在步骤b)中如果R5=H，式Ⅲ的环己烷二羧酸酯选择性水解生成式Ⅳa或 1 式Ⅳb的(S)-或(R)-环己烷一元酸，或者如果R5=低级烷基，先脱烷基化再选择性水解或者先选择性水解再脱烷基化，生成式Ⅳa或式Ⅳb的(S)-或(R)-环己烷一元酸其中R1和R2同上，在步骤c)中式Ⅳa的环己烷一元酸进一步转变为式Ⅴa的噁唑烷酮，其中R1和R2同上，在步骤d)中式Va的噁唑烷酮转化为式Ⅵa的环己烯醇，其中R1和R2同上，R6是氨基保护基团，在步骤e)中式Ⅵa的环己烯醇进一步转变为式Ⅶa的叠氮化物，2其中R1、R2和R6同上，在步骤f)中式Ⅶa的叠氮化物还原并酰化生成式Ⅷa的酰化胺，其中R1、R2、R3、R4和R6同上，在步骤g)中通过除去氨基保护基团R6且在必要时生成各自的药学上可接受的盐，式Ⅷa的酰化胺最终转移成式Ⅰa的4,5-二氨基莽草酸衍生物中。
根据现有的市场供远远小于需的情况判断，该项专利的有效日期将持续到其期满终止日2021年4月10日。
2、标题：4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法
出处：CN1310170A （中国申请日：2001年2月21日 公开日：2001年8月29日） 申请号：01104680.5
申请人：弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（F. Hoffmann-La Roche A.-G., Switz.）
国际公布：EP1127872A1 （日期：2001年8月29日）
在该项发明申请中，提出了25项权利要求的保护请求，其在中国的申请目前尚处于实质审查阶段。
该项发明揭示了从呋喃开始经多步合成法制备下式的4,5－二氨基莽草酸衍生物的方法。
其中：R1是任选取代的烷基，R2是烷基，和R3和R4，分别为H或氨基的取代基，条件是R3和R4不同时为H，其特征在于：在步骤a)中使呋喃与下式的丙烯酸衍生物反应：其中R2定义如上，形成下式的双环化合物其中R2定义如上，在步骤b)中1分离式(Ⅲ)双环化合物的2R-外式异构体，在步骤c)中使式(Ⅲ)“双环化合物”的2R-外式异构体与叠氮化物反应形成下式的氮丙啶其中R2定义如上且其中R5是叠氮残基，然后在步骤d)中进行消除环的开环得到下式的环己烯氮丙啶衍生物其中R2和R5定义如上，在步骤e)中将取代基R6引入游离的OH-位并将氮丙啶环开环得到下式的环己烯衍生物 2 其中R1，R2和R5定义如上且R6是羟基的取代基，在步骤f)中除去R5得到下式的4-氨基环己烯衍生物其中R1,R2和R6定义如上将该式(Ⅶ)的4-氨基环己烯衍生物最后经过下列步骤得到式(Ⅰ)的4,5-二氨基莽草酸衍生物步骤g)包括：g11)转化成下式的氮丙啶其中R1和R2定义如上g12)形成下式叠氮化物其中R1,R2,R3和R4定义如上，和3g13)还原，且如果需要形成药用加成盐，或g21)转化为下式的5-N-取代-4,5-二氨基莽草酸衍生物其中R1和R2定义如上且R7和R8，分别为H或氨基的取代基，条件是R7和R8不同时为H g22)将4-位的氨基酰化并且g23)将5-位的氨基游离并且如果需要形成药用加成盐。
3、标题：制备莽草酸及其衍生物的方法
出处：CN1235151A （中国申请日：1999年5月13日 授权公告日：2001年11月28日） ZL专利号：99106395.3
专利权人：弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（F. Hoffmann-La Roche A.-G., Switz.）
国际公布：EP0957078A1 （日期：1999年11月17日）
该项已获授权的发明专利拥有11项权利要求，其中2项为独立权利要求，分别为用奎尼酸及其衍生物和Vilsmeier试剂通过脱水制备莽草酸及其衍生物的方法及被制备的化合物。
在正常情况下，该专利的有效日期将持续到2019年5月13日。
4、标题：将叠氮化物转变成酰胺的膦还原法
出处：CN1298868A （中国申请日：2000年12月1日 授权公告日：2005年11月2日） ZL专利号：00134449.8
专利权人：霍夫曼－拉罗奇有限公司（F. Hoffmann-La Roche A.-G., Switz.）
国际公布：EP1112999A2 （日期：2001年7月4日）
该项刚刚授权的发明专利揭示了从4-氨基-5-叠氮基莽草酸衍生物制备下式Ⅰ的4，5-二氨基莽草酸衍生物的新方法。4,5-二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐是病毒神经氨酸酶的强效抑制剂。
其中：R1是任选取代的烷基，R2是烷基，R3和R4彼此独立地是H或氨基保护基，其条件是R3和R4不同时为H，其特征在于，将式Ⅱ的4-氨基-5-叠氮基-莽草酸衍生物在催化量的酸的存在下用膦还原，其中R1、R2、R3和R4具有上述含义，且如需要，进一步转变成可药用加成盐。
5、标题：制备组合物的方法
出处：CN1438880A （中国申请日：2001年6月18日 公开日：2003年8月27日） 申请号：01811902.6
申请人：霍夫曼-拉罗奇有限公司（F. Hoffmann-La Roche A.-G., Switz.）
国际公布：WO02/00201A （日期：2002年1月3日）
该发明涉及一种制备组合物，优选药物组合物的方法，所述组合物在溶液和分散体外以膨胀的，机械稳定的，薄片状，多孔的，海绵-样或泡沫结构存在。该方法揭示的步骤如下：a)制备一种液体和一种化合物的溶液或均匀分散体，所述化合物选自一种或多种药用活性化合物，一种或多种药用合适的赋形剂，和它们的混合物，接着b)不沸腾膨胀该溶液或均匀分散体。该发明还涉及用上述方法获得的组合物，它们的进一步加工和任何相应的剂型。
6、标题：环己烯羟酸衍生物的制备
出处：CN1272105A （中国申请日：1998年9月15日 授权公告日：2003年7月2日） ZL专利号：97198043.8
专利权人：吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）
国际公布：WO9807685A1 （日期：1998年2月26日）
该项发明专利获得了权利要求1（上式）化合物及其制备方法两项独立权利要求的保护。在正常情况下，该专利的有效日期将持续到2018年9月15日。
7、标题：环己烯羧酸衍生物的制备
出处：CN1429806A （中国申请日：1997年8月22日 授权公告日：2005年5月11日） ZL专利号：02157543.6
专利权人：吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）
国际公布：WO9807685A1 （日期：1998年2月26日）
该发明提供了下式化合物的新的合成方法，该化合物可用于神经氨酸苷酶抑制剂的合成。
8、标题：环己烯羧酸衍生物的制备
出处：CN1680361A （中国申请日：1997年8月22日 公开日：2005年10月12日） 申请号：[1**********]7.0
申请人：吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）
国际公布：WO9807685A1 （日期：1998年2月26日）
该中国发明为02157543.6（即上篇）的分案申请。
该发明涉及环己烯羧酸衍生物。
9、标题：制备5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的方法
出处：CN1414959A （中国申请日：2000年11月27日 授权公告日：2005年1月12日） ZL专利号：00817879.8
专利权人：财团法人相模中央化学研究所;可乐丽股份有限公司（Sagami Chemical Research Center; Kuraray Co., Ltd., Japan）
国际公布：WO2001047906A1 （日期：2001年7月5日）
该发明揭示了一种如上述流程图(1)所示的方法，采用该方法可有利于工业化生产5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)[其中X是卤素；R1和R3分别是(取代的)烷基，(取代的)环烷基，(取代的)链烯基，(取代的)芳基，或(取代的)芳烷基；R2是羟基保护基团；而A是有机磺酰基]。
10、标题：7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯类的制备方法
出处：CN1420866A （中国申请日：2000年10月27日 公开日：2003年5月28日） 申请号：00818117.9
申请人：财团法人相模中央化学研究所;可乐丽股份有限公司（Sagami Chemical Research Center; Kuraray Co., Ltd., Japan）
国际公布：WO 2001032617A1 （日期：2001年5月10日）
该发明公开了一种经济地，有利与工业化地，有效地并且大规模地制备7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的方法。
纵观以上制备方法的专利，可以发现：
（1）、由于弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（罗氏公司）的化合物专利是4,5－二氨基莽草酸衍生物，故而其制备方法专利也是围绕着4,5－二氨基莽草酸衍生物。
有趣的是：在STN国际联机中并未检索到中国专利ZL专利号：99106395.3，可以推论，该专利中未包括CAS RN=196618-13-0或者CAS RN=204255-11-8的化合物。经对中国专利说明书全文的研究与分析，证实了上述推论。
（2）、吉里德科学公司制备方法专利则是围绕着环己烯羟酸衍生物。
（3）、尽管瑞士罗氏公司称“达菲”是由罗氏有限公司与吉里德科学公司联合开发的新药（http://www.tamiflu.com.cn），但无论是在化合物专利、还是在制备方法专利中，都未见由罗氏公司和吉里德科学公司为共同专利权（申请）人的专利文献。
（4）、财团法人相模中央化学研究所和可乐丽股份有限公司共同申请了相关制备方法专利，其中有一件也已获得中国专利局授权。
新的应用专利
1、标题：与阴离子磷脂和氮基磷脂结合的选定抗体和耐久霉素肽以及它们在治疗病毒感染和癌症中的用途
出处：CN1668644A （中国申请日：2003年7月15日 公开日：2005年9月14日） 申请号：03816751.4
申请人：得克萨斯大学体系董事会（Board of Regents the University of Texas System, USA） 国际公布：WO2004006847A2 （日期：2004年1月22日）
该发明公开了关于阴离子磷脂和氨基磷脂在肿瘤血管结构和病毒侵入及传播中的作用的惊人发现，以及将这些发现用于治疗癌症和病毒感染的组合物和方法。该发明还同时公开了可结合并抑制阴离子磷脂和氨基磷脂的有益抗体、免疫缀合物和基于耐久霉素的组合物和联合，可用于安全有效的治疗癌症、病毒感染和相关疾病。
2、标题：治疗普通感冒、过敏性鼻炎和呼吸道相关感染的症状的方法
出处：CN1466454A （中国申请日：2001年7月23日 公开日：2004年1月7日） 申请号：01816572.9
申请人：伊穆法姆公司（Immupharm Aps, Den.）
国际公布：WO2002009699A2 （日期：2002年2月7日）
该发明揭示了一种治疗与上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有关的病症的方法，其包括给药有此需要的个体治疗有效量的组合物，该组合物包括至少一种选自下组的黄酮类化合物：曲克芦丁，Veneruton，金雀黄素，黄杉素，eriodyctol，儿茶素，表儿茶精没食子酸酯，其可药用盐和其功能性衍生物。
3、标题：细胞因子抑制性抗炎药在鼻病毒感染中的用途
出处：CN1382044A （中国申请日：2000年9月15日 公开日：2002年11月27日） 申请号：00813012.4
申请人：史密丝克莱恩比彻姆公司（Smithkline Beecham Corp., USA）
国际公布：WO2001019322A2 （日期：2001年3月22日）
该发明涉及一种治疗由人鼻病毒(HRV)、其他肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞体病毒、或腺病毒所导致的感冒或呼吸病毒感染的方法，该方法包含给需要治疗的人服用有效量的CSBP/p38抑制剂。
4、标题：同时鉴定新型生物靶和用于药物开发的引导结构的方法
出处：CN1285001A （中国申请日：1998年12月18日 公开日：2001年2月21日） 申请号：98813707.0
申请人：塞普拉科有限公司（Sepracor Inc., USA）
国际公布：WO9931280A1 （日期：1999年6月24日）
该发明的组合筛选试验和检测方法包括高多样性的化合物文库，这种高多样性的化合物文库能用作指纹，来鉴别生物样品间存在的特异性分子差异。由该发明的组合筛选试验和检测方法鉴定的特异性分子差异是诊断和开发治疗的潜在的靶。此方法可用于诊断、药物发现、以及基因组学和蛋白组学。
5、标题：检测和诊断流感病毒的筛选方法
出处：CN1285003A （中国申请日：1998年12月18日 公开日：2001年2月21日） 申请号：98813706.2
申请人：塞普拉科有限公司（Sepracor Inc., USA）
国际公布：WO9931280A1 （日期：1999年6月24日）
该发明包括通过评估流感病毒神经氨酸酶的存在来检测和诊断流感病毒感染的快速、特异性的检测系统。该发明还包括用于鉴定调节流感病毒神经氨酸酶活性的新试剂的快速、特异性的高通量检测系统。该发明还包括用于鉴定与流感病毒神经氨酸酶相互作用的新试剂的快速、特异性的高通量检测系统。
尚未进入中国国家阶段的专利申请
经对检索结果分析，发现一部分已在国外公开的与奥斯他韦、磷酸奥斯他韦这两个化合物相关的专利申请，尽管尚未在中国公开，但都已明确将中国列为专利指定国。特别是中国地域广大，许多地区都是候鸟迁徙的必经之地，遭遇禽流感的风险加大，上述专利进入中国国家阶段的机率也大大增加，值得科研人员予以关注，详见下列各表：
化合物（7件）
专利号 名称 申请日
公开日 申请人/专利权人 国家
WO 2005056047 A1 Use of sialic acid, analogues of sialic acid, and antibodies to sialidases as anti-infectious agents and anti-inflammatory agents 2004.10.12
2005.6.23 United States Army Medical Research and Materiel Command, USA 美国
WO 2004076621 A2 Influenza virus hemagglutinin receptor-binding region peptides and its binding oligonucleotide aptamers and use thereof for treating and detecting influenza virus infection 2003.2.27
2004.9.10 Yeda Research and Development Co. Ltd., Israel 以色列
WO 2003006017 A2 Antiviral castanospermine esters 2002.7.8
2003.1.23 Virogen Ltd., UK 英国
WO 2001038314 A1 3,4-Dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors 1999.11.23
2001.5.31 Smithkline Beecham Corporation, USA 美国
WO 2001038313 A1 3,4-Dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors 1999.11.23
2001.5.31 Smithkline Beecham Corporation, UK 英国
WO 2001038312 A1 3,4-Dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors 1999.11.23
2001.5.31 Smithkline Beecham Corporation, USA 美国
WO 2001037837 A1 3,4-Dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors 2000.11.21
2001.5.31 Smithkline Beecham Corporation, USA 美国
制备方法（2件）
专利号 名称 申请日
公开日 申请人/专利权人 国家
US 2004180933 A1 A process for preparing diaminocyclohexenecarboxylates from 7-oxabicyclo[4.1.0]heptenecarboxylates 2003.3.13
2004.9.16 美国Brown, Jack D.等人 美国
WO 9955664 A1 Manufacture of cyclohexenecarboxylate esters and intermediates 1999.4.23
1999.11.4 Gilead Sciences, Inc., USA 美国
新的应用（13件）
专利号 名称 申请日
公开日 申请人/专利权人 国家
WO 2004112795 A1 LTB4 compositions for treating respiratory tract infections 2003.6.25 2004.12.29 LTB4 Sweden AB, Swed. 瑞典
WO 2004108151 A1 Inhibition of SARS coronavirus infection with clinically approved antiviral drugs 2003.6.9
2004.12.16 Genome Institute of Singapore, Singapore 新加坡
US 2005014729 Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith 2003.7.16
2005.1.20 Pharmacia Corporation, USA 美国
US 2005009766 A1 Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases 2003.7.10
2005.1.13 ICN Pharmaceuticals Switzerland Ltd.; Valeant Research & Development, Switz. 瑞士
US 2005009848 A1 Use of antivirals against inflammatory bowel diseases 2003.7.10
2005.1.13 ICN Pharmaceuticals Switzerland Ltd., Switz. 瑞士
US 2004204471 A1 Treatment and prevention of otic disorders with cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors alone or in combination with otic agents 2003.3.20
2004.10.14 Pharmacia Corporation, USA 美国
WO 2003065988 A2 Treatment of colds and cough with a combination of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a colds and cough active ingredient, and compositions thereof 2003.2.4
2003.8.14 Pharmacia Corporation, USA 美国
WO 2003026567 A2 Use of neuraminidase inhibitors to prevent flu-associated bacterial infections 2001.9.27
2003.4.3 St. Jude Children's Research Hospital, Inc., USA 美国
US 2002137761 A1 Methods for increasing analgesic potency and attenuating adverse
excitatory effects of bimodally-acting opioid agonists by inhibiting GM1-ganglioside 2002.3.19
2002.9.26 美国Crain, Stanley M.等人 美国
WO 2001097792 A2 Veterinary neuraminidase inhibitor compositions 2000.6.22
2001.12.27 Glaxosmithkline K. K., Japan 日本
WO 2001097804 A1 Neuraminidase inhibitors for veterinary medicaments 2001.6.22
2001.12.27 Biota Scientific Management Pty. Ltd., Australia 澳大利亚
WO 2001080892 A1 Preventives for influenza 2000.4.25
2001.11.1 Sankyo Company, Limited, Japan 日本
WO 2001054729 A1 Treatment of neuropsychiatric diseases with protease and neuraminidase inhibitors, and screening method 2000.1.25
2001.8.2 Department of Health and Human Services, USA 美国
制剂（8件）
专利号 名称 申请日
公开日 申请人/专利权人 国家
WO 2005042045 A1 Method for coating implants with active substances by printing 2004.11.3
2005.5.12 Blue Membranes G.m.b.H., Germany 德国
US 2005079200 Biocompatibly coated medical implants 2004.9.10
2005.4.14 德国Rathenow, Jorg等人 德国
DE 10333099 A1 Medical implants coated with porous carbon surfaces carrying drugs 2003.7.21
2005.2.10 Blue Membranes GmbH, Germany 德国
DE 10333098 A1 Biocompatible coated medical implants with a carbon layer and method for preparation 2003.7.21
2005.2.10 Blue Membranes GmbH, Germany 德国
US 2004180868 A1 Composition and method using a leukotriene inhibitor, an antihistamine and a corticosteroid for treating inflammation by reducing C-reactive protein 2004.3.11
2004.9.16 美国Mullally, John P. 美国.
US 2004062801 A1 Drug delivery devices containing neuraminidase inhibitor and an H1 antagonist 2002.8.29
2004.4.1 美国Faour, Joaquina等人 美国
US 2003044457 A1 Drug delivery device containing oseltamivir and an H1 antagonist 2001.7.17
2003.3.6 Osmotica Corp., USA 美国
WO 200232395 A20 Sustained release delivery system containing an aq. bicellar matrix containing a phospholipid 2001.10.18
2002.4.25 Advanced Delivery Systems Aps, Den. 丹麦
从以上各表可以发现，目前已经公开的含化学物质登录号204255-11-8或者196618-13-0的外国专利中，仍有30件将中国作为专利指定国的专利申请，尚未在国内公开，但鉴于达菲如此广阔的市场前景，这些专利申请进入中国国家阶段已是势在必行。为此，建议国内的
企业在开发相关产品的时候，必须密切关注这些专利的法律状态：是否已经进入中国，是否授权，专利是否已经超过了进入中国的时限？
非常情况下专利实施的强制许可
鉴于吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）和弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（F. Hoffmann-La Roche A.-G., Switz.），也就是罗氏公司已经在中国分别申请了“达菲”产品的化合物专利、制备方法专利，这些专利中的核心专利又已经被中国专利局授权，在禽流感疫情越来越紧张的时候，中国的制药企业是否已经无法作为？尤其是目前国际上舆论纷纷，对罗氏公司施加了不小的压力。那么，这些压力是否具备法律依据呢？
首先让我们了解一下国际上舆论的法律依据：WTO知识产权第31号条款规定：“若成员国面临国家紧急危难，且不为商业用途时，则不用与拥有专利权者协商，只需在合理的实际情况允许下‘告知’拥有专利权的厂商，便可使用此专利”。基于此条款，某些国家和地区已经未雨绸缪，进入了实质性的研发。
那么，我们再来研究一下《中华人民共和国专利法》第六章“专利实施的强制许可”的条款，看看在什么样的情况下，才能启动专利实施的强制许可。
一、第四十八条：具备实施条件的单位以合理的条件请求专利权人许可实施其专利，而未能在合理长的时间内获得这种许可时„。
此条款的操作前提是请求人必须正式向专利权人提出许可请求，且已具备相应的实施条件。其次，“合理长的时间”尽管能够视情况的危急进行调整，但对于可能在冬春交替时节爆发的禽流感此类突发事件来说，仍然是一道难以逾越的坎。而鉴于许可的是药品，因此“具备实施条件”的门槛可能更高，在这里可以理解为：A、请求人掌握了“达菲”制备的方法、
B、所掌握的方法得以实现工业化生产、C、生产的“达菲”药品达到了相关标准。更何况，如果没有得到罗氏公司的帮助，生产过程中很多“know how”的部分会成为难以克服的羁绊。
二、第四十九条：在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的„。
对于紧急状态或非常情况，只有政府才有权根据禽流感的疫情作出解释，而非企业自身的理解所能为。
当然，即使在非常情况下，政府启动了强制许可程序，但对于生产企业来说，依据专利公开的内容还必须要经历一个从实验室研究、小试、企业化规模生产、质量检验等一个漫长的过程。
三、第五十条：一项取得专利权的发明或者实用新型比前已经取得专利权的发明或者实用新型具有显著经济意义的重大技术进步，其实施又有赖于前一发明或者实用新型的实施的„。
由于磷酸奥斯他韦、奥斯他韦以及奥斯他韦衍生物已经获得专利保护，即使制药企业不采用上述已获专利授权的方法合成、提取路线生产磷酸奥斯他韦以及其基体奥斯他韦，同样还是会侵权。但若能根据自身的优势尽快找出一条合成、提取的新路线，申请新的制备专利，就能以此为基础，获得化合物的专利实施强制许可或交叉许可的敲门砖，并能适当降低相应
的许可费用。
作者认为：根据《中华人民共和国专利法》第六章第四十八条～第五十条要求，进行专利实施的强制许可，其基本条件首先是国内的制药企业已经完全掌握“达菲”的制备工艺路线，并且能够实现工业化生产。如果没有直接得到罗氏公司的技术帮助，估计难度很大。
当然，根据专利的第五十一条～第五十四条，实施强制许可的单位仍然需要向专利权人支付合理的使用费，同时不享有独占的实施权，并且无权允许他人实施。
对待“达菲”专利实施的强制许可的两种态度
罗氏公司面对如此强大的国际压力，终于在2005年10月18日不得已做出有限让步，声称“有条件开放达菲的生产权”：同意将“达菲”专利权以“再许可”（sub－license）的方式给有兴趣生产此药的政府和企业，同时提供生产技术方面的合作。并宣布只有那些通过向罗氏提出正式书面申请，且经过罗氏对申请方的技术、质量和生产能力等方面的评估流程后，符合规范要求的机构才能够通过审核，可以被授权生产达菲。
（一）、尊重知识产权的良好表率
从知识产权保护和生产企业在最短时间内生产出符合标准的产品角度来说，能够获得罗氏公司以及吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）“达菲”专利权的“再许可”，获得“达菲”的生产许可证那将是最佳途径，虽然制药企业的经济利益会有一定程度的降低，但是制药企业不仅能够获得罗氏公司的技术支持、达菲的标准，而且可以最大程度地避免种种可能的法律纠纷。此外，从社会利益来讲，也为在无法预料的紧急“疫情”爆发的情况下，对保障大众的生命安全、健康作出了积极的、有益的贡献。
东方早报2005年11月11日报道：上海市政府大力支持上海医药集团与罗氏公司建立战略伙伴关系。上海市经委启动200万元攻关费用，将全力支持上海医药集团三维制药公司与中科院上海有机化学研究所联合攻关达菲生产技术，以达到相应技术标准和生产许可要求，使之能尽快成为国家认可的国内磷酸奥司他韦及制剂的加工企业，以备国家储备和紧急状态下的临床需求。
而在此之前，上海医药集团已于2005年11月3日向罗氏公司提出了授权生产销售“达菲”产品的请求。经罗氏公司组成技术专家小组对上药集团进行了严格的评估，2005年12月12日，上海医药集团正式获得了罗氏公司的授权，在中国除港澳台地区外制造和销售奥司他韦（国内商品名）原料和制剂。上海医药集团是罗氏公司在中国第一家授权生产、销售“达菲”的企业。
（二）、先行为快
根据《人民网》2005年10月25日的消息“台湾两制药商小试‘自有版本’达菲”以及新浪财经网2005年10月25日上登载的“第一财经日报未雨绸缪禽流感台湾着手生产仿制达菲”，台湾地区为可能出现的禽流感爆发而作准备，并且研制的“达菲”不进行商业性销售。
台湾地区的两家药厂：永日化学工业股份有限公司和台湾神隆股份有限公司已经开始了“自有版本”达菲的小规模生产，完成了第一阶段实验室合成达菲，负责生产数千克与达菲最接近的半成品。
专利实施强制许可
根据《专利实施强制许可办法》的相关规定，对专利实施强制许可的相关规定及实务操作作如下整理：
一、实施强制许可的条件和程序 《专利实施强制许可办法》 第二章 强制许可请求的提出与受理
第五条 专利权人自专利权被授予之日起满3年，且自提出专利申请之日起满4年，无正当理由未实施或者未充分实施其专利的，具备实施条件的单位或者个人可以根据专利法第四十八条第一项的规定，请求给予强制许可。〔注意：除了需要满足期限的要求外，申请人还需满足相应条件，例如比如资金、技术、设备、厂房、技术人员等。〕
专利权人行使专利权的行为被依法认定为垄断行为的，为消除或者减少该行为对竞争产生的不利影响，具备实施条件的单位或者个人可以根据专利法第四十八条第二项的规定，请求给予强制许可。
第六条 在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，国务院有关主管部门可以根据专利法第四十九条的规定，建议国家知识产权局给予其指定的具备实施条件的单位强制许可。
第七条 为了公共健康目的，具备实施条件的单位可以根据专利法第五十条的规定，请求给予制造取得专利权的药品并将其出口到下列国家或者地区的强制许可： （一）最不发达国家或者地区；
（二）依照有关国际条约通知世界贸易组织表明希望作为进口方的该组织的发达成员或者发展中成员。
第八条 一项取得专利权的发明或者实用新型比前已经取得专利权的发明或者实用新型具有显著经济意义的重大技术进步，其实施又有赖于前一发明或者实用新型的实施的，该专利权人可以根据专利法第五十一条的规定请求给予实施前一专利的强制许可。国家知识产权局给予实施前一专利的强制许可的，前一专利权人也可以请求给予实施后一专利的强制许可。
第九条 请求给予强制许可的，应当提交强制许可请求书，写明下列各项：
（一）请求人的姓名或者名称、地址、邮政编码、联系人及电话；
（二）请求人的国籍或者注册的国家或者地区；
（三）请求给予强制许可的发明专利或者实用新型专利的名称、专利号、申请日、授权公告日，以及专利权人的姓名或者名称；
（四）请求给予强制许可的理由和事实、期限；
（五）请求人委托专利代理机构的，受托机构的名称、机构代码以及该机构指定的代理人的姓名、执业证号码、联系电话；
（六）请求人的签字或者盖章；委托专利代理机构的，还应当有该机构的盖章；
（七）附加文件清单；
（八）其他需要注明的事项。
请求书及其附加文件应当一式两份。
第十一条 根据专利法第四十八条第一项或者第五十一条的规定请求给予强制许可的，请求人应当提供证据，证明其以合理的条件请求专利权人许可其实施专利，但未能在合理的时间内获得许可。
根据专利法第四十八条第二项的规定请求给予强制许可的，请求人应当提交已经生效的司法机关或者反垄断执法机构依法将专利权人行使专利权的行为认定为垄断行为的判决或
者决定。
第十二条 国务院有关主管部门根据专利法第四十九条建议给予强制许可的，应当指明下列各项：
（一）国家出现紧急状态或者非常情况，或者为了公共利益目的需要给予强制许可；
（二）建议给予强制许可的发明专利或者实用新型专利的名称、专利号、申请日、授权公告日，以及专利权人的姓名或者名称；
（三）建议给予强制许可的期限；
（四）指定的具备实施条件的单位名称、地址、邮政编码、联系人及电话；
（五）其他需要注明的事项。
第十三条 根据专利法第五十条的规定请求给予强制许可的，请求人应当提供进口方及其所需药品和给予强制许可的有关信息。
第十四条 强制许可请求有下列情形之一的，不予受理并通知请求人：
（一） 请求给予强制许可的发明专利或者实用新型专利的专利号不明确或者难以确定；
（二）请求文件未使用中文；
（三）明显不具备请求强制许可的理由；
（四） 请求给予强制许可的专利权已经终止或者被宣告无效。
第十五条 请求文件不符合本办法第四条、第九条、第十条规定的，请求人应当自收到通知之日起15日内进行补正。期满未补正的，该请求视为未提出。
第十六条 国家知识产权局受理强制许可请求的，应当及时将请求书副本送交专利权人。除另有指定的外，专利权人应当自收到通知之日起15日内陈述意见；期满未答复的，不影响国家知识产权局作出决定。
二、实务中有关专利实施强制许可的情况介绍
有说法称，专利实施强制许可制度自设立以来，还未有过强制许可的案例出现。通过现有途径很难查证到相关案例，某种程度上也证实了该种说法。能查证到的个案是禽流感时期媒体要求罗氏公司的“达菲”抗流感的药物实施专利强制许可，后来也是不了了之。因此，能够得到的初步结论是，专利实施强制许可制度在专利局层面审查非常严格，一般情况下，难以得到批准。
附：《达菲－非常情况下专利实施的强制许可》
背景资料：
据人民网-《人民日报》2005年10月26日报道：研究人员发现“达菲”在动物实验中显示出抑制H5N1型禽流感的效力，因此“达菲”被认为能在特效药或疫苗问世前作为应急药物。由于担心禽流感在人群中暴发，世界各国正在加紧储备“达菲”等抗流感药物，“达菲”的供应已经出现短缺迹象。罗氏公司则以生产工艺既复杂又耗时、药品质量要求高等理由，拒绝放弃专利权。
从《参考消息》2005年11月19日“‘达菲’背后暗藏利益角逐”这篇报道中，我们可以对罗氏公司以及吉利德科技公司（Gilead Sciences）的利益分割窥见一斑。
罗氏公司指出，导致“达菲”不能大量生产的原因是莽草酸的提取成本比较高昂。莽草酸来自于中国调味料八角茴香，提取过程非常复杂。目前，90％的八角茴香都被罗氏公司占据。
神经氨酸苷酶抗化剂由美国的纳斯达克挂牌企业吉利德科技公司（Gilead Sciences）研制开发，并于1996年获得专利。该公司的年销售额已超过了16亿美元。根据与该公司签订的许可证协议，罗氏公司获得了该药物的生产权，并以“达菲”的商标进行销售，并从销售额中拨出10％作为支付给该公司的专利使用费。
那么，“达菲”是什么，是一个化合物，还是一组化合物？到目前为止，围绕“达菲”，已经申请了多少项中国发明专利？分别涉及这些化合物的哪些方面：化合物或其衍生物、制备方法、新的适应症、制剂形式？这些专利中又有多少已经被授权？专利权人又分别是谁？这些已经被授权的中国发明专利如果在正常情况下，专利有效日期又将持续到何时？
除了已经进入中国国家阶段的专利申请外，还有多少外国专利已经将中国列为专利指定国？
本文将就上述一系列问题，通过各种检索手段和方法，展开全面、系统的专利文献调研，并对相关的专利文献逐一进行技术层面与法律层面的揭示和分析。
“达菲”究竟为何物？
近期来，在各种媒体频频亮相的“达菲”，是瑞士罗氏公司生产的“磷酸奥司他韦胶囊”的注册商标（Tamiflu），为神经氨酸酶抑制剂。“达菲”由瑞士罗氏公司（F. Hoffmann-La Roche
A.-G., Switz.）与美国吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）联合开发，1999年经美国食品及药物管理局（FDA）批准上市后，当年10月在瑞士正式上市，2001年10月进入中国市场。
达菲的主要成分为：磷酸奥斯他韦（oseltamivir phosphate，简称磷酸OS），分子式：C16H28N2O4·H3O4P，是美国吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）最先于1996年9月6日经PCT国际申请WO9626933A1而公开，并被CA登录。
磷酸奥斯他韦，化学物质登录号：204255-11-8，化学文摘索引名（CA Index name）：1-Cyclohexene-1-carboxylic acid, 4-(acetylamino)-5- amino-3-(1-ethylpropoxy)-, ethyl ester, (3R,4R,5S)-, phosphate (1:1)，中文译名：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐。化学结构式如下：
磷酸奥斯他韦的基体是奥斯他韦（oseltamivir，简称：OS），分子式为：C16H28N2O4，化学物质登录号为：196618-13-0，化学文摘索引名（CA Index name）：1-Cyclohexene-1-carboxylic acid, 4-(acetylamino)-5-amino-3-(1- ethylpropoxy)-, ethyl ester, (3R,4R,5S)-，中文译名：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯。化学结构式如下：
根据HiMar Speciality Chemicals Pvt Ltd.公司网页上介绍的产品目录中，包括以下奥斯他韦基化合物：
Oseltamivir phosphate （CAS 204255-11-8）（磷酸奥斯他韦）
Oseltamivir citrate （CAS 209965-30-0）（柠檬酸奥斯他韦）
Oseltamivir free base （CAS 196618-13-0）（自由基奥斯他韦）
Oseltamivir mono hydrochloride （CAS 204255-09-4）（盐酸奥斯他韦）
基于磷酸奥斯他韦、柠檬酸奥斯他韦、盐酸奥斯他韦都是自由基奥斯他韦的衍生物，奥斯他韦的盐，而磷酸奥斯他韦则是目前达菲实际采用的原料。所以，本文作者针对这两种物质通过以下途径展开了检索：
（一）在CA光盘数据库（1977年～2005年9月）中按以下检索策略：
(CAS RN)(196618-13-0 or 204255-11-8) and (Word)(synthe* or process or prepar*)
共检索得到39篇文献。
（二）在STN国际联机的CA Plus数据库中（2005年11月14日），按以下检索策略：
S (204255-11-8 or 196618-13-0) and (CN/PCS or CN/DS) and PATENT/DT
共检索得到45件已经在中国申请或者将中国指定为专利申请国的专利。
然后再将分别经（一）和（二）检索获得的专利进行去重，共有46件。
随后，本文作者在专利法律状态数据库（INPOC）中检索这46件外国专利的专利族，发现其中18件已正式在中国提出专利申请，并予以公开（含授权）。另外，罗氏公司另外还有一件“达菲”主要原料－4,5-二氨基莽草酸衍生物申请了相关专利，未包含在上述46件专利中。
下面就已经由国家知识产权局公布的相关中国发明专利，涉及到此类药物的化合物构
成、制备方法、新的适应症等方面进行分析和论述。
化合物专利
1.标题：新颖化合物，其合成方法及治疗用途
出处：CN1147813A （中国申请日：1996年2月26日 授权公告日：2005年1月19日） ZL专利号：96190133.0
专利权人：吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）
国际公布：WO96/26933 （日期：1996年9月6日）
该已获授权的发明公开了一种新颖化合物，拥有10项权利要求，其中独立权利要求1项。该种化合物一般包含有酸性基团，碱性基团，取代的氨基或Ｎ－酰基和具有选择性羟基化的烷基部分的基团，在多达330余页的说明书中,还通过127个实施例公开了包含该发明的抑制剂的医药组合物、在可能含有神经氨酸苷酶的试样中抑制神经氨酸苷酶的方法、带标记的该发明化合物的抗原材料、聚合物、抗体、共轭物及检测神经氨酸苷酶活性的测定方法等。
其独立权利要求的保护范围为：
一种组合物，包含下式化合物：
其中：
E1是-CO2H，-CO2R5；
G1是-N(R11)2，-N(R11)C(N(R11))(N(R11)2)或-C(R11)2-N(R11)2；
T1是-NH(C(O)CH3)，-NH(C(O)CH2F)，-NH(C(O)CHF2)或-NH(C(O)CF3)；
U1是-OR4，-SR4，NHR4或N(R4)2；
R4独立地为C1－C12烷基，C2－C12链烯基或C2－C12炔基；和
R5为C1－C12烷基；
R11独立地为H或R4。
根据现有的情况判断，该项发明专利的有效日期将持续到其期满终止日2016年2月26日。
2、标题：新颖化合物,其合成方法及治疗用途
出处：CN1347693A （中国申请日：1996年2月26日 公开日：2002年5月8日） 申请号：01124714.2
申请人：吉里德科学公司
该项专利为中国发明专利96190133.0（即上篇）的分案申请，目前正处于实质审查阶段。
在这项涉及到107项权利要求的专利申请中，对包含下图(I)或图(II)化合物的组合物提出了保护，这些化合物一般包含有酸性基团，碱性基团，取代的氨基或N－酰基和具有选择性羟基化的烷基部分的基团。此外，在该项专利申请中还公开了包含该发明的抑制剂的医药组合物、在可能含有神经氨酸苷酶的试样中抑制神经氨酸苷酶的方法、带标记的该发明化合物的抗原材料、聚合物、抗体、共轭物及检测神经氨酸苷酶活性的测定方法。
3、标题：含六元环的化合物,其制备方法及其作为药物的用途
出处：CN1272105A （中国申请日：1998年9月15日 公开日：2000年11月1日） 申请号：98809320.0
申请人：吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）
国际公布：WO9914185A1 （国际申请日：1999年3月25日）
该发明公开了一种新颖化合物，在提出保护的10项权利要求中，独立权利就高达4项，涉及到包含下述式（Ⅰ）或式（Ⅱ）的化合物及其盐、溶剂化物、拆分的对映体和提纯的非对映体、包含肠衣保护剂的化合物、抑制神经氨酸酶活性的方法，以及治疗或预防宿主的流行性感冒感染的方法。此项专利申请尚处于实质审查阶段。
4、标题：神经氨酸苷酶抑制剂RO－64－0796的制备方法
出处：CN1277957A （中国申请日：2000年12月27日 授权公告日：2005年3月2日） ZL专利号：ZL00118139.4
专利权人：弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（F. Hoffmann-La Roche A.-G., Switz.）
国际公布：EP1059283A1 （日期：2000年12月13日）
此项专利在申请时提出了47项权利要求，但最终予以授权的仅为16项。主要立足于一种下式（Ⅶ）的1,2－二氨基化合物和其可药用加成盐的多步骤制备方法。其独立权利要求所保护的内容如下:
式（Ⅶ）的4,5-二氨基莽草酸衍生物和其可药用加成盐的制备方法
其中
R11为具有1－12个碳原子的直链或支链的烷基；
R12为具有1－6个碳原子的直链或支链的烷基；
在正常情况下，该专利的有效日期将持续到2020年12月27日。
经对上述化合物专利及相关文献展开进一步分析后，可以发现：
率先研发、报道奥斯他韦、磷酸奥斯他韦的是美国吉里德科学公司，并于1996年通过PCT提出了国际申请，申请号为WO96/26933。在进入中国国家阶段后，根据中国专利法的
单一性要求，该项专利在审查过程中进行了分案申请。经分案后的奥斯他韦、磷酸奥斯他韦专利，在中国获得授权，ZL专利号：96190133.0。专利权人是美国吉里德科学公司。
“达菲（Tamiflu）”是瑞士罗氏公司公司于2000年2月22日在提出欧洲专利申请时使用的药品名称。据罗氏公司介绍（http://www.tamiflu.com.cn），奥斯他韦是“达菲”的非专利名称，是由罗氏有限公司与Gilead科学公司联合开发的新药。
在作此项研究时，我们感触特别深的是，由于申请专利跨越的时间、委托专利机构的不同，翻译不统一等原因，国外公司的专利申请人名称可能会与其在中国注册的公司名称有差异。如罗氏公司申请专利时大部分采用的是“弗·哈夫曼－拉罗切有限公司”，而非大家通常熟悉的公司名称。如果想当然地按照“罗氏制药”或者“罗氏”来检索，肯定不能获得满意的结果。此外，尽管国家知识产权局已经颁布了《专利申请人和专利权人（单位）代码标准》，但在实际进行中国专利检索过程中，同一申请人名称表达不统一的问题依然存在，如有少量的专利申请采用了“霍夫曼－拉罗奇有限公司”。
制备方法专利
1、标题：4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法
出处：CN1317481A （中国申请日：2001年4月10日 授权公告日：2005年3月30日） ZL专利号：01116366.6
专利权人：弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（F. Hoffmann-La Roche A.-G., Switz.）
国际公布：EP1146036A2 （日期：2001年10月17日）
此项专利在提出欧洲专利申请时，采用的化合物名称就是当今人人知晓的“达菲”（tamiflu），该发明揭示了从式Ⅱ的间苯二甲酸衍生物开始进行制备式Ⅰa的4,5－二氨基莽草酸衍生物的多步骤合成方法，4,5－二氨基莽草酸衍生物是有效的病毒神经氨酸苷酶抑制剂。此项专利共获得15项权利要求的保护，其中1项独立权利要求，详细叙述如下：
式Ⅰa的4,5-二氨基莽草酸衍生物及其药学上可接受的加成盐的制备方法。
其中R1是被选择性取代的烷基，R2是烷基，R3和R4彼此独立地是H或氨基取代基，其条件是R3和R4不都是H，其特征在于在步骤a)中式Ⅱ的间苯二甲酸衍生物其中R1和R2同上，R5是H或低级烷基，氢化生成式Ⅲ的全顺式-环己烷二羧酸酯，其中R1、R2和R5同上，在步骤b)中如果R5=H，式Ⅲ的环己烷二羧酸酯选择性水解生成式Ⅳa或 1 式Ⅳb的(S)-或(R)-环己烷一元酸，或者如果R5=低级烷基，先脱烷基化再选择性水解或者先选择性水解再脱烷基化，生成式Ⅳa或式Ⅳb的(S)-或(R)-环己烷一元酸其中R1和R2同上，在步骤c)中式Ⅳa的环己烷一元酸进一步转变为式Ⅴa的噁唑烷酮，其中R1和R2同上，在步骤d)中式Va的噁唑烷酮转化为式Ⅵa的环己烯醇，其中R1和R2同上，R6是氨基保护基团，在步骤e)中式Ⅵa的环己烯醇进一步转变为式Ⅶa的叠氮化物，2其中R1、R2和R6同上，在步骤f)中式Ⅶa的叠氮化物还原并酰化生成式Ⅷa的酰化胺，其中R1、R2、R3、R4和R6同上，在步骤g)中通过除去氨基保护基团R6且在必要时生成各自的药学上可接受的盐，式Ⅷa的酰化胺最终转移成式Ⅰa的4,5-二氨基莽草酸衍生物中。
根据现有的市场供远远小于需的情况判断，该项专利的有效日期将持续到其期满终止日2021年4月10日。
2、标题：4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法
出处：CN1310170A （中国申请日：2001年2月21日 公开日：2001年8月29日） 申请号：01104680.5
申请人：弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（F. Hoffmann-La Roche A.-G., Switz.）
国际公布：EP1127872A1 （日期：2001年8月29日）
在该项发明申请中，提出了25项权利要求的保护请求，其在中国的申请目前尚处于实质审查阶段。
该项发明揭示了从呋喃开始经多步合成法制备下式的4,5－二氨基莽草酸衍生物的方法。
其中：R1是任选取代的烷基，R2是烷基，和R3和R4，分别为H或氨基的取代基，条件是R3和R4不同时为H，其特征在于：在步骤a)中使呋喃与下式的丙烯酸衍生物反应：其中R2定义如上，形成下式的双环化合物其中R2定义如上，在步骤b)中1分离式(Ⅲ)双环化合物的2R-外式异构体，在步骤c)中使式(Ⅲ)“双环化合物”的2R-外式异构体与叠氮化物反应形成下式的氮丙啶其中R2定义如上且其中R5是叠氮残基，然后在步骤d)中进行消除环的开环得到下式的环己烯氮丙啶衍生物其中R2和R5定义如上，在步骤e)中将取代基R6引入游离的OH-位并将氮丙啶环开环得到下式的环己烯衍生物 2 其中R1，R2和R5定义如上且R6是羟基的取代基，在步骤f)中除去R5得到下式的4-氨基环己烯衍生物其中R1,R2和R6定义如上将该式(Ⅶ)的4-氨基环己烯衍生物最后经过下列步骤得到式(Ⅰ)的4,5-二氨基莽草酸衍生物步骤g)包括：g11)转化成下式的氮丙啶其中R1和R2定义如上g12)形成下式叠氮化物其中R1,R2,R3和R4定义如上，和3g13)还原，且如果需要形成药用加成盐，或g21)转化为下式的5-N-取代-4,5-二氨基莽草酸衍生物其中R1和R2定义如上且R7和R8，分别为H或氨基的取代基，条件是R7和R8不同时为H g22)将4-位的氨基酰化并且g23)将5-位的氨基游离并且如果需要形成药用加成盐。
3、标题：制备莽草酸及其衍生物的方法
出处：CN1235151A （中国申请日：1999年5月13日 授权公告日：2001年11月28日） ZL专利号：99106395.3
专利权人：弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（F. Hoffmann-La Roche A.-G., Switz.）
国际公布：EP0957078A1 （日期：1999年11月17日）
该项已获授权的发明专利拥有11项权利要求，其中2项为独立权利要求，分别为用奎尼酸及其衍生物和Vilsmeier试剂通过脱水制备莽草酸及其衍生物的方法及被制备的化合物。
在正常情况下，该专利的有效日期将持续到2019年5月13日。
4、标题：将叠氮化物转变成酰胺的膦还原法
出处：CN1298868A （中国申请日：2000年12月1日 授权公告日：2005年11月2日） ZL专利号：00134449.8
专利权人：霍夫曼－拉罗奇有限公司（F. Hoffmann-La Roche A.-G., Switz.）
国际公布：EP1112999A2 （日期：2001年7月4日）
该项刚刚授权的发明专利揭示了从4-氨基-5-叠氮基莽草酸衍生物制备下式Ⅰ的4，5-二氨基莽草酸衍生物的新方法。4,5-二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐是病毒神经氨酸酶的强效抑制剂。
其中：R1是任选取代的烷基，R2是烷基，R3和R4彼此独立地是H或氨基保护基，其条件是R3和R4不同时为H，其特征在于，将式Ⅱ的4-氨基-5-叠氮基-莽草酸衍生物在催化量的酸的存在下用膦还原，其中R1、R2、R3和R4具有上述含义，且如需要，进一步转变成可药用加成盐。
5、标题：制备组合物的方法
出处：CN1438880A （中国申请日：2001年6月18日 公开日：2003年8月27日） 申请号：01811902.6
申请人：霍夫曼-拉罗奇有限公司（F. Hoffmann-La Roche A.-G., Switz.）
国际公布：WO02/00201A （日期：2002年1月3日）
该发明涉及一种制备组合物，优选药物组合物的方法，所述组合物在溶液和分散体外以膨胀的，机械稳定的，薄片状，多孔的，海绵-样或泡沫结构存在。该方法揭示的步骤如下：a)制备一种液体和一种化合物的溶液或均匀分散体，所述化合物选自一种或多种药用活性化合物，一种或多种药用合适的赋形剂，和它们的混合物，接着b)不沸腾膨胀该溶液或均匀分散体。该发明还涉及用上述方法获得的组合物，它们的进一步加工和任何相应的剂型。
6、标题：环己烯羟酸衍生物的制备
出处：CN1272105A （中国申请日：1998年9月15日 授权公告日：2003年7月2日） ZL专利号：97198043.8
专利权人：吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）
国际公布：WO9807685A1 （日期：1998年2月26日）
该项发明专利获得了权利要求1（上式）化合物及其制备方法两项独立权利要求的保护。在正常情况下，该专利的有效日期将持续到2018年9月15日。
7、标题：环己烯羧酸衍生物的制备
出处：CN1429806A （中国申请日：1997年8月22日 授权公告日：2005年5月11日） ZL专利号：02157543.6
专利权人：吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）
国际公布：WO9807685A1 （日期：1998年2月26日）
该发明提供了下式化合物的新的合成方法，该化合物可用于神经氨酸苷酶抑制剂的合成。
8、标题：环己烯羧酸衍生物的制备
出处：CN1680361A （中国申请日：1997年8月22日 公开日：2005年10月12日） 申请号：[1**********]7.0
申请人：吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）
国际公布：WO9807685A1 （日期：1998年2月26日）
该中国发明为02157543.6（即上篇）的分案申请。
该发明涉及环己烯羧酸衍生物。
9、标题：制备5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的方法
出处：CN1414959A （中国申请日：2000年11月27日 授权公告日：2005年1月12日） ZL专利号：00817879.8
专利权人：财团法人相模中央化学研究所;可乐丽股份有限公司（Sagami Chemical Research Center; Kuraray Co., Ltd., Japan）
国际公布：WO2001047906A1 （日期：2001年7月5日）
该发明揭示了一种如上述流程图(1)所示的方法，采用该方法可有利于工业化生产5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)[其中X是卤素；R1和R3分别是(取代的)烷基，(取代的)环烷基，(取代的)链烯基，(取代的)芳基，或(取代的)芳烷基；R2是羟基保护基团；而A是有机磺酰基]。
10、标题：7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯类的制备方法
出处：CN1420866A （中国申请日：2000年10月27日 公开日：2003年5月28日） 申请号：00818117.9
申请人：财团法人相模中央化学研究所;可乐丽股份有限公司（Sagami Chemical Research Center; Kuraray Co., Ltd., Japan）
国际公布：WO 2001032617A1 （日期：2001年5月10日）
该发明公开了一种经济地，有利与工业化地，有效地并且大规模地制备7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的方法。
纵观以上制备方法的专利，可以发现：
（1）、由于弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（罗氏公司）的化合物专利是4,5－二氨基莽草酸衍生物，故而其制备方法专利也是围绕着4,5－二氨基莽草酸衍生物。
有趣的是：在STN国际联机中并未检索到中国专利ZL专利号：99106395.3，可以推论，该专利中未包括CAS RN=196618-13-0或者CAS RN=204255-11-8的化合物。经对中国专利说明书全文的研究与分析，证实了上述推论。
（2）、吉里德科学公司制备方法专利则是围绕着环己烯羟酸衍生物。
（3）、尽管瑞士罗氏公司称“达菲”是由罗氏有限公司与吉里德科学公司联合开发的新药（http://www.tamiflu.com.cn），但无论是在化合物专利、还是在制备方法专利中，都未见由罗氏公司和吉里德科学公司为共同专利权（申请）人的专利文献。
（4）、财团法人相模中央化学研究所和可乐丽股份有限公司共同申请了相关制备方法专利，其中有一件也已获得中国专利局授权。
新的应用专利
1、标题：与阴离子磷脂和氮基磷脂结合的选定抗体和耐久霉素肽以及它们在治疗病毒感染和癌症中的用途
出处：CN1668644A （中国申请日：2003年7月15日 公开日：2005年9月14日） 申请号：03816751.4
申请人：得克萨斯大学体系董事会（Board of Regents the University of Texas System, USA） 国际公布：WO2004006847A2 （日期：2004年1月22日）
该发明公开了关于阴离子磷脂和氨基磷脂在肿瘤血管结构和病毒侵入及传播中的作用的惊人发现，以及将这些发现用于治疗癌症和病毒感染的组合物和方法。该发明还同时公开了可结合并抑制阴离子磷脂和氨基磷脂的有益抗体、免疫缀合物和基于耐久霉素的组合物和联合，可用于安全有效的治疗癌症、病毒感染和相关疾病。
2、标题：治疗普通感冒、过敏性鼻炎和呼吸道相关感染的症状的方法
出处：CN1466454A （中国申请日：2001年7月23日 公开日：2004年1月7日） 申请号：01816572.9
申请人：伊穆法姆公司（Immupharm Aps, Den.）
国际公布：WO2002009699A2 （日期：2002年2月7日）
该发明揭示了一种治疗与上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有关的病症的方法，其包括给药有此需要的个体治疗有效量的组合物，该组合物包括至少一种选自下组的黄酮类化合物：曲克芦丁，Veneruton，金雀黄素，黄杉素，eriodyctol，儿茶素，表儿茶精没食子酸酯，其可药用盐和其功能性衍生物。
3、标题：细胞因子抑制性抗炎药在鼻病毒感染中的用途
出处：CN1382044A （中国申请日：2000年9月15日 公开日：2002年11月27日） 申请号：00813012.4
申请人：史密丝克莱恩比彻姆公司（Smithkline Beecham Corp., USA）
国际公布：WO2001019322A2 （日期：2001年3月22日）
该发明涉及一种治疗由人鼻病毒(HRV)、其他肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞体病毒、或腺病毒所导致的感冒或呼吸病毒感染的方法，该方法包含给需要治疗的人服用有效量的CSBP/p38抑制剂。
4、标题：同时鉴定新型生物靶和用于药物开发的引导结构的方法
出处：CN1285001A （中国申请日：1998年12月18日 公开日：2001年2月21日） 申请号：98813707.0
申请人：塞普拉科有限公司（Sepracor Inc., USA）
国际公布：WO9931280A1 （日期：1999年6月24日）
该发明的组合筛选试验和检测方法包括高多样性的化合物文库，这种高多样性的化合物文库能用作指纹，来鉴别生物样品间存在的特异性分子差异。由该发明的组合筛选试验和检测方法鉴定的特异性分子差异是诊断和开发治疗的潜在的靶。此方法可用于诊断、药物发现、以及基因组学和蛋白组学。
5、标题：检测和诊断流感病毒的筛选方法
出处：CN1285003A （中国申请日：1998年12月18日 公开日：2001年2月21日） 申请号：98813706.2
申请人：塞普拉科有限公司（Sepracor Inc., USA）
国际公布：WO9931280A1 （日期：1999年6月24日）
该发明包括通过评估流感病毒神经氨酸酶的存在来检测和诊断流感病毒感染的快速、特异性的检测系统。该发明还包括用于鉴定调节流感病毒神经氨酸酶活性的新试剂的快速、特异性的高通量检测系统。该发明还包括用于鉴定与流感病毒神经氨酸酶相互作用的新试剂的快速、特异性的高通量检测系统。
尚未进入中国国家阶段的专利申请
经对检索结果分析，发现一部分已在国外公开的与奥斯他韦、磷酸奥斯他韦这两个化合物相关的专利申请，尽管尚未在中国公开，但都已明确将中国列为专利指定国。特别是中国地域广大，许多地区都是候鸟迁徙的必经之地，遭遇禽流感的风险加大，上述专利进入中国国家阶段的机率也大大增加，值得科研人员予以关注，详见下列各表：
化合物（7件）
专利号 名称 申请日
公开日 申请人/专利权人 国家
WO 2005056047 A1 Use of sialic acid, analogues of sialic acid, and antibodies to sialidases as anti-infectious agents and anti-inflammatory agents 2004.10.12
2005.6.23 United States Army Medical Research and Materiel Command, USA 美国
WO 2004076621 A2 Influenza virus hemagglutinin receptor-binding region peptides and its binding oligonucleotide aptamers and use thereof for treating and detecting influenza virus infection 2003.2.27
2004.9.10 Yeda Research and Development Co. Ltd., Israel 以色列
WO 2003006017 A2 Antiviral castanospermine esters 2002.7.8
2003.1.23 Virogen Ltd., UK 英国
WO 2001038314 A1 3,4-Dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors 1999.11.23
2001.5.31 Smithkline Beecham Corporation, USA 美国
WO 2001038313 A1 3,4-Dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors 1999.11.23
2001.5.31 Smithkline Beecham Corporation, UK 英国
WO 2001038312 A1 3,4-Dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors 1999.11.23
2001.5.31 Smithkline Beecham Corporation, USA 美国
WO 2001037837 A1 3,4-Dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors 2000.11.21
2001.5.31 Smithkline Beecham Corporation, USA 美国
制备方法（2件）
专利号 名称 申请日
公开日 申请人/专利权人 国家
US 2004180933 A1 A process for preparing diaminocyclohexenecarboxylates from 7-oxabicyclo[4.1.0]heptenecarboxylates 2003.3.13
2004.9.16 美国Brown, Jack D.等人 美国
WO 9955664 A1 Manufacture of cyclohexenecarboxylate esters and intermediates 1999.4.23
1999.11.4 Gilead Sciences, Inc., USA 美国
新的应用（13件）
专利号 名称 申请日
公开日 申请人/专利权人 国家
WO 2004112795 A1 LTB4 compositions for treating respiratory tract infections 2003.6.25 2004.12.29 LTB4 Sweden AB, Swed. 瑞典
WO 2004108151 A1 Inhibition of SARS coronavirus infection with clinically approved antiviral drugs 2003.6.9
2004.12.16 Genome Institute of Singapore, Singapore 新加坡
US 2005014729 Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith 2003.7.16
2005.1.20 Pharmacia Corporation, USA 美国
US 2005009766 A1 Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases 2003.7.10
2005.1.13 ICN Pharmaceuticals Switzerland Ltd.; Valeant Research & Development, Switz. 瑞士
US 2005009848 A1 Use of antivirals against inflammatory bowel diseases 2003.7.10
2005.1.13 ICN Pharmaceuticals Switzerland Ltd., Switz. 瑞士
US 2004204471 A1 Treatment and prevention of otic disorders with cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors alone or in combination with otic agents 2003.3.20
2004.10.14 Pharmacia Corporation, USA 美国
WO 2003065988 A2 Treatment of colds and cough with a combination of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a colds and cough active ingredient, and compositions thereof 2003.2.4
2003.8.14 Pharmacia Corporation, USA 美国
WO 2003026567 A2 Use of neuraminidase inhibitors to prevent flu-associated bacterial infections 2001.9.27
2003.4.3 St. Jude Children's Research Hospital, Inc., USA 美国
US 2002137761 A1 Methods for increasing analgesic potency and attenuating adverse
excitatory effects of bimodally-acting opioid agonists by inhibiting GM1-ganglioside 2002.3.19
2002.9.26 美国Crain, Stanley M.等人 美国
WO 2001097792 A2 Veterinary neuraminidase inhibitor compositions 2000.6.22
2001.12.27 Glaxosmithkline K. K., Japan 日本
WO 2001097804 A1 Neuraminidase inhibitors for veterinary medicaments 2001.6.22
2001.12.27 Biota Scientific Management Pty. Ltd., Australia 澳大利亚
WO 2001080892 A1 Preventives for influenza 2000.4.25
2001.11.1 Sankyo Company, Limited, Japan 日本
WO 2001054729 A1 Treatment of neuropsychiatric diseases with protease and neuraminidase inhibitors, and screening method 2000.1.25
2001.8.2 Department of Health and Human Services, USA 美国
制剂（8件）
专利号 名称 申请日
公开日 申请人/专利权人 国家
WO 2005042045 A1 Method for coating implants with active substances by printing 2004.11.3
2005.5.12 Blue Membranes G.m.b.H., Germany 德国
US 2005079200 Biocompatibly coated medical implants 2004.9.10
2005.4.14 德国Rathenow, Jorg等人 德国
DE 10333099 A1 Medical implants coated with porous carbon surfaces carrying drugs 2003.7.21
2005.2.10 Blue Membranes GmbH, Germany 德国
DE 10333098 A1 Biocompatible coated medical implants with a carbon layer and method for preparation 2003.7.21
2005.2.10 Blue Membranes GmbH, Germany 德国
US 2004180868 A1 Composition and method using a leukotriene inhibitor, an antihistamine and a corticosteroid for treating inflammation by reducing C-reactive protein 2004.3.11
2004.9.16 美国Mullally, John P. 美国.
US 2004062801 A1 Drug delivery devices containing neuraminidase inhibitor and an H1 antagonist 2002.8.29
2004.4.1 美国Faour, Joaquina等人 美国
US 2003044457 A1 Drug delivery device containing oseltamivir and an H1 antagonist 2001.7.17
2003.3.6 Osmotica Corp., USA 美国
WO 200232395 A20 Sustained release delivery system containing an aq. bicellar matrix containing a phospholipid 2001.10.18
2002.4.25 Advanced Delivery Systems Aps, Den. 丹麦
从以上各表可以发现，目前已经公开的含化学物质登录号204255-11-8或者196618-13-0的外国专利中，仍有30件将中国作为专利指定国的专利申请，尚未在国内公开，但鉴于达菲如此广阔的市场前景，这些专利申请进入中国国家阶段已是势在必行。为此，建议国内的
企业在开发相关产品的时候，必须密切关注这些专利的法律状态：是否已经进入中国，是否授权，专利是否已经超过了进入中国的时限？
非常情况下专利实施的强制许可
鉴于吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）和弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（F. Hoffmann-La Roche A.-G., Switz.），也就是罗氏公司已经在中国分别申请了“达菲”产品的化合物专利、制备方法专利，这些专利中的核心专利又已经被中国专利局授权，在禽流感疫情越来越紧张的时候，中国的制药企业是否已经无法作为？尤其是目前国际上舆论纷纷，对罗氏公司施加了不小的压力。那么，这些压力是否具备法律依据呢？
首先让我们了解一下国际上舆论的法律依据：WTO知识产权第31号条款规定：“若成员国面临国家紧急危难，且不为商业用途时，则不用与拥有专利权者协商，只需在合理的实际情况允许下‘告知’拥有专利权的厂商，便可使用此专利”。基于此条款，某些国家和地区已经未雨绸缪，进入了实质性的研发。
那么，我们再来研究一下《中华人民共和国专利法》第六章“专利实施的强制许可”的条款，看看在什么样的情况下，才能启动专利实施的强制许可。
一、第四十八条：具备实施条件的单位以合理的条件请求专利权人许可实施其专利，而未能在合理长的时间内获得这种许可时„。
此条款的操作前提是请求人必须正式向专利权人提出许可请求，且已具备相应的实施条件。其次，“合理长的时间”尽管能够视情况的危急进行调整，但对于可能在冬春交替时节爆发的禽流感此类突发事件来说，仍然是一道难以逾越的坎。而鉴于许可的是药品，因此“具备实施条件”的门槛可能更高，在这里可以理解为：A、请求人掌握了“达菲”制备的方法、
B、所掌握的方法得以实现工业化生产、C、生产的“达菲”药品达到了相关标准。更何况，如果没有得到罗氏公司的帮助，生产过程中很多“know how”的部分会成为难以克服的羁绊。
二、第四十九条：在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的„。
对于紧急状态或非常情况，只有政府才有权根据禽流感的疫情作出解释，而非企业自身的理解所能为。
当然，即使在非常情况下，政府启动了强制许可程序，但对于生产企业来说，依据专利公开的内容还必须要经历一个从实验室研究、小试、企业化规模生产、质量检验等一个漫长的过程。
三、第五十条：一项取得专利权的发明或者实用新型比前已经取得专利权的发明或者实用新型具有显著经济意义的重大技术进步，其实施又有赖于前一发明或者实用新型的实施的„。
由于磷酸奥斯他韦、奥斯他韦以及奥斯他韦衍生物已经获得专利保护，即使制药企业不采用上述已获专利授权的方法合成、提取路线生产磷酸奥斯他韦以及其基体奥斯他韦，同样还是会侵权。但若能根据自身的优势尽快找出一条合成、提取的新路线，申请新的制备专利，就能以此为基础，获得化合物的专利实施强制许可或交叉许可的敲门砖，并能适当降低相应
的许可费用。
作者认为：根据《中华人民共和国专利法》第六章第四十八条～第五十条要求，进行专利实施的强制许可，其基本条件首先是国内的制药企业已经完全掌握“达菲”的制备工艺路线，并且能够实现工业化生产。如果没有直接得到罗氏公司的技术帮助，估计难度很大。
当然，根据专利的第五十一条～第五十四条，实施强制许可的单位仍然需要向专利权人支付合理的使用费，同时不享有独占的实施权，并且无权允许他人实施。
对待“达菲”专利实施的强制许可的两种态度
罗氏公司面对如此强大的国际压力，终于在2005年10月18日不得已做出有限让步，声称“有条件开放达菲的生产权”：同意将“达菲”专利权以“再许可”（sub－license）的方式给有兴趣生产此药的政府和企业，同时提供生产技术方面的合作。并宣布只有那些通过向罗氏提出正式书面申请，且经过罗氏对申请方的技术、质量和生产能力等方面的评估流程后，符合规范要求的机构才能够通过审核，可以被授权生产达菲。
（一）、尊重知识产权的良好表率
从知识产权保护和生产企业在最短时间内生产出符合标准的产品角度来说，能够获得罗氏公司以及吉里德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）“达菲”专利权的“再许可”，获得“达菲”的生产许可证那将是最佳途径，虽然制药企业的经济利益会有一定程度的降低，但是制药企业不仅能够获得罗氏公司的技术支持、达菲的标准，而且可以最大程度地避免种种可能的法律纠纷。此外，从社会利益来讲，也为在无法预料的紧急“疫情”爆发的情况下，对保障大众的生命安全、健康作出了积极的、有益的贡献。
东方早报2005年11月11日报道：上海市政府大力支持上海医药集团与罗氏公司建立战略伙伴关系。上海市经委启动200万元攻关费用，将全力支持上海医药集团三维制药公司与中科院上海有机化学研究所联合攻关达菲生产技术，以达到相应技术标准和生产许可要求，使之能尽快成为国家认可的国内磷酸奥司他韦及制剂的加工企业，以备国家储备和紧急状态下的临床需求。
而在此之前，上海医药集团已于2005年11月3日向罗氏公司提出了授权生产销售“达菲”产品的请求。经罗氏公司组成技术专家小组对上药集团进行了严格的评估，2005年12月12日，上海医药集团正式获得了罗氏公司的授权，在中国除港澳台地区外制造和销售奥司他韦（国内商品名）原料和制剂。上海医药集团是罗氏公司在中国第一家授权生产、销售“达菲”的企业。
（二）、先行为快
根据《人民网》2005年10月25日的消息“台湾两制药商小试‘自有版本’达菲”以及新浪财经网2005年10月25日上登载的“第一财经日报未雨绸缪禽流感台湾着手生产仿制达菲”，台湾地区为可能出现的禽流感爆发而作准备，并且研制的“达菲”不进行商业性销售。
台湾地区的两家药厂：永日化学工业股份有限公司和台湾神隆股份有限公司已经开始了“自有版本”达菲的小规模生产，完成了第一阶段实验室合成达菲，负责生产数千克与达菲最接近的半成品。