２００７年２月第１５卷第１期
中国实验动物学报
ＡＣＴＡＬＡＢＯＲＡ７ｒＯＲＩＵＭ
Ｆｅｂ．．２００７
ＳＩＮＩＣＡ
Ｖ０１．１５
Ｎｏ．１
ＡＮＩＭＡＵＳＳＣＩＥＮＴＩＡ
矿￥噜１５专５５１５论１５
鼋ｏ
洛伐他汀在巴马香猪体内的绝对生物利用度
曾本华，刘
宇，黄亚琴，岑彦艳，郑书全，魏
泓
（第三军医大学基础部实验动物学教研室，重庆４０００３８）
【摘要】
目的选择ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂洛伐他汀作为模型药物，在巴马香猪体内进行生物利用度及药
代动力学研究，探讨巴马香猪对洛伐他汀的处置规律。方法１２头６—８月龄健康雄性巴马香猪随机分为灌胃组、静脉组和空白对照组，其中灌胃组和静脉组通过胃管和耳静脉分别给与洛伐他汀８、１．２ｍｇ／ｋｇ。给药后前腔静脉采血，用ＲＰ－ＨＰＬＣ—ｕｖ法检测血浆洛伐他汀浓度；用３Ｐ９７计算药代动力学参数，用统计矩法计算血药浓度．时间曲线下面积（ＡＵＣ。）。结果灌胃组ｔ。，：和Ｋ。分别为３．４３ｈ和０．２０ｈ；静脉组Ｃ。、Ｋ。Ｖ。、ｔ，。和ＣＬ分别为１８０．２７
０．１７ｈ、６．７Ｌ／ｋｇ、３．９７
ｎｇ／ｍＬ、
ｈ和６６．９７ｍＬ／ｍｉｎ。统计矩法计算得到灌胃组和静脉组的ＡＵＣ０．。分别为每小时４０９．４１，１６２７．７８
ｎｇ／ｍＬ，绝对生物利用度Ｆ为３．８％。结论洛伐他汀在巴马香猪体内的绝对生物利用度人和犬基本一致，提示巴马香猪与人和犬对药物的处置具有一定的相似性。
【关键词】
巴马香猪；洛伐他汀；血药浓度一时间曲线下面积；绝对生物利用度
【文献标识码】Ａ
【文章编号】１００５—４８４７（２００７｝０１．００６７—０３
【中图分类号】Ｒ５４
ＡｂｓｏｌｕｔｅＢｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆＬｏｖａｓｔａｔｉｎｉｎ
ＢａｍａＭｉｎｉａｔｕｒｅ
Ｓｈｕ—ｑｕａｎ，ＷＥＩＨｏｎｇ
Ｐｉｇｓ
ＺＥＮＧＢｅｎ—ｈｕａ，ＬＩＵＹｕ，ＨＵＡＮＧＹａ—ｑｉｎ，ＣＥＮＹａｎ—ｙａｎ，ＺＨＥＮＧ
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆａｎｉｍａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ＴｈｉｒｄＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００３８，Ｃｈｉｎａ）
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】０ｂｊｅｃｔｉｖｅ
ｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ
ｗｅｒｅ
Ｔｈｅａｂｓｏｌｕｔｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｏｖａｓｔａｔｉｎ，ａｎＨＭＧ－ＣｏＡ
Ｂａｍａｍｉｎｉａｔｕｒｅ
ｇｒｏｕｐ
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６６．９７ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ
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【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｂａｍａｍｉｎｉａｔｕｒｅｐｉｇ；Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ；ＡＵＣｍ。；Ａｂｓｌｕｔｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ
由于小型猪解剖和生理学特性与人类相似，已成为生物医学研究中常用的实验动物，国外已有Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ小型猪…和Ｙｕｃａｔａｎ小型猪旧。广泛应用于药代动力学研究；国内小型猪资源丰富，却很少用于药物的药代动力学的研究，其原因可能是缺乏对小型猪相关应用基础研究。洛伐他汀（１０ｖａｓｔａｔｉｎ）是一种内酯类的原形药物，在肝脏内转化为ＨＡ（开环羟酸形式）后，发挥抑制ＨＭＧ．ＣｏＡ还原酶（ｐ一羟一ｐ．甲基
戊二酸单酰辅酶Ａ还原酶）活性的作用，从而抑制内源性胆固醇的生成¨ｏ。口服洛伐他汀后，部分被消化道吸收，在肝脏内转化为有活性的ＨＡ形式，只有很少部分的原药最终进入体循环，所以口服洛伐他汀的绝对生物利用度很低（ａｂｓｏｌｕｔｅ
ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，
Ｆ），人在口服剂量２０～４０ｍｇ时，Ｆ小于５％‘４０；犬在口服时，最终进入体循环的原形药物占口服剂量的２．４％∞ｊ。本试验通过口服和静脉注射洛伐他汀，研
［基金项目］国家“十五”科技攻关计划重点项目资助课题（２００４ＢＡ７１７Ｂ一３）。［作者简介］曾本华（１９８０一），男，硕士研究生，研究方向：实验用小型猪。（通讯作者］魏泓，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｅｉｈｏｎ９６３５２８＠１６３．ｅｏｎｌ
万方数据
６８中国实验动物学报２００７年２月第１５卷第１期Ａｃｔａ
Ｌａｂ
Ａｎｌｍ￥ｃｉＳｉｎ．Ｆｅｂ２００７，Ｖｏｌ，１５
Ｎｏ．１
究洛伐他汀在巴马香猪体内的绝对生物利用度，探讨巴马香猪对洛伐他汀的处置规律，为巴马香猪在药物安全性评价中的应用提供理论依据。
１材料和方法
１．１药品与试剂
洛伐他汀标准品购于重庆市药检所，批号：０４０５３０；洛伐他汀原料药购于重庆大新药业股份有限公司，批号：０５１００１。乙腈和异丙醇为色谱纯，购于美国Ｔｅｄｉａ公司。磷酸二氢钠，ＣＭＣ（羧甲基纤维素钠），环己烷和ＤＭＳＯ（二甲基亚砜）均为分析纯。环己烷经０．４５／ｚｍ滤膜过滤后与异丙醇以９５：５的体积比混合，作为洛伐他汀的萃取剂。１．２实验动物
巴马香猪是种群来自于广西巴马县巴马香猪种猪场，本试验使用健康雄性巴马香猪１２头，６～８月龄，封闭群，体重（１０±２）ｋｇ，饲养于第三军医大学动物学教研室。
１．３仪器与色谱条件
ＨＰ一１１００高效液相色谱仪系列，Ａｇｉｌｅｎｔ公司（包括泵、紫外检测器、进样阀、数据处理仪等）；固定相为ＯＤＳＨｙｐｅｍｉｌ柱（２５０×４．６ｍｍ，５弘ｍ）；乙腈与
０．０２５
ｍｏｌ／Ｌ的磷酸二氢钠（用磷酸调ｐＨ至４．５）（６０
：４０，Ｖ／Ｖ），０．４５“ｍ滤膜过滤，作为流动相，流速为
１．０
ｍＬ／ｍｉｎ；柱温为（５０±０．５）℃；检测波长为２３８
ｎｍＮｏ
３。
１．４给药及采血
洛伐他汀用０．５％的ＣＭＣ制成混悬液，或溶于ＤＭＳＯ，浓度为１０ｍｇ／ｍＬ，分别用于灌胃和静脉注射。灌胃组经胃管给与洛伐他汀的ＣＭＣ混悬液０．８ｍＬ／
ｋｇ，同时，耳静脉注射ＤＭＳＯ
１２０ＦｔＬ／ｋｇ，３０
Ｓ内完成。
静脉组经耳静脉注射洛伐他汀的ＤＭＳＯ溶液１２０肚Ｌ
／ｋｇ，３０
Ｓ内完成，同时，经胃管给与０．５％的ＣＭＣ混
悬液０．８ｍＬ／ｋｇ。巴马香猪给药前禁食１２ｈ，自由饮水，实验过程中静脉滴注生理盐水以维持其水和电解质平衡。灌胃组和静脉组在给药前及给药后０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、６．０、８．０、１０及１２
ｈ
经前腔静脉采血４．０ｍＬ，空白对照组采血时间点与灌胃组和静脉组一致，血液用肝素抗凝，３０００ｒ／ｍｉｎ
离心１５ｍｉｎ，分离血浆。一２０。Ｃ冰箱保存待测。１．５血浆样品预处理及浓度检测
精确吸取血浆１．０ｍＬ，加入３．０ｍＬ萃取剂，漩
万
方数据涡振荡１
ｍｉｎ，３０００
ｒ／ｍｉｎ离心１５ｍｉｎ，吸上清液２．５
ｍＬ于５０。Ｃ水浴中空气挥干，１００ｔｔＬ流动相溶解。
取２０汕进样，用ＲＰ．ＨＰＬＣ．ｕＶ法（反相高效液相色
谱一紫外检测法）检测洛伐他汀浓度。１．６数据处理
用中国药理学会数据处理专业委员会编制的３Ｐ９７药代动力学程序处理灌胃组和静脉组的药一时数据，分别算出灌胃组和静脉组的消除半衰期（ｔ。，：），消除速率常数（Ｋ。），静脉组的血浆清除率（ｃＬ），初始浓度（Ｃ。）及表观分布容积（Ｖ。）等参数；由统计矩法算出静脉组和灌胃组的ＡＵＣ。．。，绝对生物利用度计算公式为：
Ｆ＝ＡＵＣ０＿。（ｐｏ）／ＡＵＣ。．。（ｉｖ）×Ｄ（ｉｖ）／Ｄ（ｐｏ）×
１００％［２Ｉ。
其中ＡＵＣｍ。（ｐｏ）和ＡＵＣ。．。（ｉｖ）分别为灌胃组和静脉组血药浓度一时间曲线下面积。Ｄ（ｐｏ）和Ｄ（ｉｖ）分别为灌胃和静脉注射剂量。２
结果
２．１药．时数据
空白对照组各时间点内源性干扰物浓度均低于检测限，说明内源性物质对洛伐他汀检测无影响，灌胃组和静脉组的平均血药浓度随时间变化关系见图１。
ｏ
是詈量
§ｇ
魁蛏
图１灌胃组和静脉组血药浓度一时问曲线
Ｆｉｇ．１
Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ—ｔｉｍｅ
ｃｕｎｒｅ
ｏｆｌｏｖａｓｔａｔｉｎａｆｔｅｒ
ｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃａｎｄｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
２．２绝对生物利用度及药代动力学参数
药一时数据经３Ｐ９７软件处理，结果灌胃组和静脉组洛伐他汀在巴马香猪体内的药代动力学行为均符合一级消除的一室模型。部分药代动力学参数见表１，其中ＡＵＣ。由统计矩法求得。灌胃组和静脉组的ＡＵＣ‰每小时分别为４０９．４１ｎｇ／ｍＬ和１６２７．７８ｎｇ／ｍＬ。根据公式计算出洛伐他汀在巴马香猪体内的绝对生物利用度Ｆ为３．８％。
孛国蜜验动耪学摄２００７簪２胃第１５卷第１麓ＡｅｔａＬａｂ
Ａｎｉｍ
ＳｃｉＳｉｎ．Ｆｅｂ２００７，Ｖ０１．１５
Ｎｏ．１
６９
ＮＥ。只有静脉给药才能拟合出ｃｌ、Ｃｏ、Ｖｄ等参数。
Ｎｏｔｅ：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ
ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ
ｓｕｃｈ
ａｓ
ＣＬ，Ｃｏ，Ｖｄ。珏ｌｙ
ｅｘｉｓｔ
ｗｈｉｌｅｂｙ
ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
３讨论
绝对生物利用度（Ｆ）是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值，我们通过比较洛伐他汀的口服及静脉的ＡＵＣ０＿。计算西服绝对垒物和用度。洛伐他汀在巴马香猪体内的绝对生物利用度３。８％，意喙蓉巴马蠢猪在疆服洛饯她汀后，９６，２％的药物在经过胃，肠及肝脏时发生了生物转化或者排泄，只有３．８％的原形药物最终进入体循环，与相关文献
报道的入帮犬的数据基本一致，提示蹩马香猪与人
和犬对洛伐他汀的处凝存在一定的相似性。Ｄｕｇｇａｎ等”・的研究表瞬大鼠、犬、猴积人的洛伐他汀吸收率大约为２３％一３ｌ％；洛伐他汀大部分在肝脏代谢ｂ’６Ｉ，肝脏首过效应显著，Ｄｕｇｇａｎ等¨ｏ对犬的研究表甓犬对洛筏他汀的绝对生物穰角度为２．碡％，洛伐他汀经门静脉入肝后大约２／３的洛伐他汀被肝脏提取，只有约１／３进入体循环；人在口服剂量为２０～
４０
ｍｇ时，洛伐他汀的绝对生物利用度小于５％”ｏ；大鼠分别口服和静脉给与１．０ｍｇ／ｋｇ的洛伐他汀后，每小时ＡＵＣ分剐为１０９９纛４７４６ｎｇ／ｍＬ，圭予蜷齿类动物血液中脂酶活性高，洛伐他汀在血浆迅速水解，所以不能用静脉和口服的ＡＵＣ计算其绝对生物利
用度ｂ。，提示巴马香猪、人和犬对洛伐他汀的处置不同于大鼠。
灌胃组秘静躲组憋马香猪对洛饯蚀汀的药代动力学行为均为符合一级消除的一室模型。部分药代动力学参数见表１。灌胃组和静脉组的消除半衰期（ｔ。）分瘸为３．４３ｈ和３．９７ｈ，赵飞滚等。列报道的日服剂量为８０
ｍｇ时…ｔ，为３．４３
ｈ。”。本试验洛伐他
汀在巴马香猪涔内的盘浆瀵除率为每予竞簿重６６．９７ｍＬ／ｍｉｎ略高于犬（５３．７ｍＬ／ｍｉｎ）。猪的肝血流量为５０．８ｍＬ／ｍｉｎ∽。，全血与血浆体积比约为０．６归ｏ，估计猪的翳盎浆流量为３０。５ｍＬ／ｍｉｎ。洛伐他汀在巴马香猪体内的血浆清除率明显高于肝血浆流量，肾对潦饯链汀贾献较小，只有小于１０％的原药从尿液排滟ｂ』，可以推断在猪体内洛伐他汀绝大部分被肝提取，原药及代谢产物经胆汁清除。洛伐他汀的表观分布容积（Ｖ。）为６．７Ｌ／ｋｇ，远大于单位体重的血浆或体液总体积，提示洛伐他汀可能在巴马香猪憋某些组织孛维持远疯子盘浆的浓度。这哥憩与洛伐他汀脂溶性高，易通过细胞膜进入细胞，组织有
万
方数据和排泄的器官放射活性高于血浆。因此，根据试验结果和文献资料推断，巴马香猪在静脉注射洛伐他汀露，可麓在肝脏、小肠及瞥蕴维持较高的浓度。本试验结果表明，巴马香猪对洛伐他汀绝对生明巴马香猪是较理想的用于洛伐他汀研究的实验动的作用。
参考交
簸
１
ＪＫｖｃｔｉｎａＪ，ＳｖｏｂｏｄａＺ，ＮｏｂｉｌｉｓＭ，ｅｔ
ａ１．ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎ
ｍｉｎｌｐｉｇａｎｄＢｅａｇｌｅｄｏｇ
ａｓｔＷＯ
ｓｐｅｃｉｅｓｕｓｅｄｉｎ
ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｓｔｕｄｉｅｓ
ｆｏｒ
ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（５－ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｅ
ａｃｉｄ
ａｎｄａｔｅｎｏｌｏｌ
ａｓ
ｍｏｄｅｌ
ｄｒｕｇｓ）ＩＪ』，ＧｅｎＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｐｈｙｓ，１９９９，１８：８０～８５．２
Ｊ
ＢｒｏｎｎｅｒＳ，ＭｕｒｂａｃｈＶ，Ｐｅｔｅｒ，ＪＤ
ｅｔ
ａ１．Ｅｘｖｉｖｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎｍａｉｃｓ
ｏｆａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ－ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ
ａｇａｉｎｓｔ
ｌａｃｔａｍａｓｅ—ｐｒｏｄｕｃｉｎｇＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
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Ｙｕｃａｔａｎｍｉｎｉａｔｕｒｅ
ｐｉｇ
ｍｏｄｌｅｔｈａｔｍｉｎｉｅｓ
ｈｕｍａｎ
ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ［ＪＪ．Ａｍ
Ｓｏｃ
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，１９９８，４６（１２）：３７２８—
３７９８．
３
Ｗａｎｇ，ＲＷ，ＫａｒｉＰ｝差，ｈＡＹ，畦ａｌ。Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｌｏｖａｓｔａｔｉｎ
ＩＶ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｅｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０３Ａｐｒｏｔｅｉｎｓａｓｔｈｅｍａ｛ｏｒ
ｅｎｚｙｍｅｓｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒ
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ｏｘｉｄａｔｉｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｌｏｖａｓｔａｔｉｎ［ＪＪ．
Ａｒｃｈ
Ｂｉｏｃｈｅｍ
Ｂｉｏｐｈｙｓ，１９９１，２９０（２）：３５５—３６１．
４粱文毅．生蘩药裁学与药魏凌力学［麓】．ｊ￡京：入鼍里生爨蔽社，２００３，３５１．
５ｊＤｕｇｇａｎ，ＤＥ，ＣｈｅｎＩＷ，ＢａｙｎｅＷＦ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｌｏｖａｓｔａｔｉｎ［Ｊ］。ＤｒｕｇＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，１９８９，１７（２）：
１６６—１７３＋６
］ＨａｌｐｉｎＲＡ，ＵｌｍＥＨ，ＴｉｌｌＡＥ，ｅｔ
ａｔ．Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ
ｏｆｌｏｖａｓｔａｔｉｎ
Ｖ．Ｓｐｅｃｉｅｓｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｖｉｖｏｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ
ｐｒｏｆｉｌｅｓｏｆ
ｍｏｕｓｅ，ｒａｔ，ｄｏｇ
ａｎｄｈｕｍａｎｌｊ』．ＤｒｕｇＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｔ９９３，２１（６）：１００３—
１０１１．
７
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Ｌｏｐｅｚ—ＳａｎｔａｍａｆｉａＭ；ＧａｍｅｚＭ，ＶａｓｑｕｅｚＪ，ｅｔａｌ，Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｈｅｐａｔｉｃｖａｓｃｕｌａｒｅｘｃｌｕｓｉｏｎｏｎｈｅｐａｔｉｃｂｌｏｏｄｆｌｏｗａｎｄｏｘｙｇｅｎｓｕｐｐｌｙ
ｕｐｔａｋｅｒａｔｉｏｉｎ｜ｋ嬲嘲。ＥｕｒｌＰｅｄｉａｔｒＳｕｒｇ，１９９７，７（５）：２７０—
２７４．
９
施新猷．比较医学［Ｍ］．陕西：陕西科学技术出版社，２００３：
６８７．
鞠
』
Ｓｔｕｂｂｓ
ＲＪ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ
Ｍ，Ｂａｙｎｅ
ＷＦ，ｅｔａ１．Ｄｅｔｅｍａｉｎａｔｉｏｎｏｆ
ｍｅｖｉｎｏｌｉｎａｎｄｍｅｖｉｎｏｌｉｎｉｃａｃｉｄｉｎｐｌａｓｍａａｎｄｂｉｌｅｂｙｒｅｖｅｒｓｅｄ—Ｄｈａｓｅｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｌｊ］．Ｊｅｈｍｎｍｔｏｇｒ，１９８６，
３８３：４３８—４４３．
［收稿日期】２００６．０７．ｏｌ
关。Ｄｕｇｇａｎ等呤。用１４Ｃ标记洛伐他汀对大鼠和犬的组织分布磷究表骧，翳蕴、小肠亵臀蕴等吸收，饯谢物霹ｌ用度低，外题受惹小，根据盎浆清除率翻表观分
布容积推断大部分原形药物进入靶器官～肝脏，说
物；显巴马番猪性情溢顺，对实验者无攻击性，渗醒状态即可实现保定、灌胃、静脉注射和静脉滴注等操作。鉴于巴马香猪的以上特点，随着研究的进一步
深入，巴马香猪在药物研究领域将发挥越来越重要
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２００７年２月第１５卷第１期
中国实验动物学报
ＡＣＴＡＬＡＢＯＲＡ７ｒＯＲＩＵＭ
Ｆｅｂ．．２００７
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Ｖ０１．１５
Ｎｏ．１
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洛伐他汀在巴马香猪体内的绝对生物利用度
曾本华，刘
宇，黄亚琴，岑彦艳，郑书全，魏
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（第三军医大学基础部实验动物学教研室，重庆４０００３８）
【摘要】
目的选择ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂洛伐他汀作为模型药物，在巴马香猪体内进行生物利用度及药
代动力学研究，探讨巴马香猪对洛伐他汀的处置规律。方法１２头６—８月龄健康雄性巴马香猪随机分为灌胃组、静脉组和空白对照组，其中灌胃组和静脉组通过胃管和耳静脉分别给与洛伐他汀８、１．２ｍｇ／ｋｇ。给药后前腔静脉采血，用ＲＰ－ＨＰＬＣ—ｕｖ法检测血浆洛伐他汀浓度；用３Ｐ９７计算药代动力学参数，用统计矩法计算血药浓度．时间曲线下面积（ＡＵＣ。）。结果灌胃组ｔ。，：和Ｋ。分别为３．４３ｈ和０．２０ｈ；静脉组Ｃ。、Ｋ。Ｖ。、ｔ，。和ＣＬ分别为１８０．２７
０．１７ｈ、６．７Ｌ／ｋｇ、３．９７
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ｈ和６６．９７ｍＬ／ｍｉｎ。统计矩法计算得到灌胃组和静脉组的ＡＵＣ０．。分别为每小时４０９．４１，１６２７．７８
ｎｇ／ｍＬ，绝对生物利用度Ｆ为３．８％。结论洛伐他汀在巴马香猪体内的绝对生物利用度人和犬基本一致，提示巴马香猪与人和犬对药物的处置具有一定的相似性。
【关键词】
巴马香猪；洛伐他汀；血药浓度一时间曲线下面积；绝对生物利用度
【文献标识码】Ａ
【文章编号】１００５—４８４７（２００７｝０１．００６７—０３
【中图分类号】Ｒ５４
ＡｂｓｏｌｕｔｅＢｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆＬｏｖａｓｔａｔｉｎｉｎ
ＢａｍａＭｉｎｉａｔｕｒｅ
Ｓｈｕ—ｑｕａｎ，ＷＥＩＨｏｎｇ
Ｐｉｇｓ
ＺＥＮＧＢｅｎ—ｈｕａ，ＬＩＵＹｕ，ＨＵＡＮＧＹａ—ｑｉｎ，ＣＥＮＹａｎ—ｙａｎ，ＺＨＥＮＧ
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆａｎｉｍａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ＴｈｉｒｄＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００３８，Ｃｈｉｎａ）
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】０ｂｊｅｃｔｉｖｅ
ｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ
ｗｅｒｅ
Ｔｈｅａｂｓｏｌｕｔｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｏｖａｓｔａｔｉｎ，ａｎＨＭＧ－ＣｏＡ
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Ａｔｏｔａｌｏｆ１２ｈｅａｌｔｈｍａｌｅＢａｍａ
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ｍｉｎｉａｔｕｒｅｐｉｇｓａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ
ｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏ
ｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃｇｒｏｕｐ，ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ
ａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ．Ａｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅ
ｗａｓ
ｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃａｌｌｙ（８．０ｍｇ／ｋｇ）ａｎｄｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ（１．２ｍｇ／ｋｇ）ａｎｄｂｌｏｏｄＷａｓｃｏｌｌｅｃｔｅｄｖｉａｐｒｅｃａｖａｌｖｅｉｎ．Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ
ｗｅｒｅ
ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙ
ａｎａｌｙｚｅｄ
ｂｙ
ＲＰ－ＨＰＬＣ—ＵＶｍｅｔｈｏｄ
ｃｏｍｐｕｔｅｄ
ａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｅ
ｐａｒａｍｅｔｅｓ
ｗｅｒｅ
ｃｏｍｐｕｔｅｄ
ｔ１，２
ｂｙ
３ｐ９７．ＡＵＣ‰ｏｆ
ｏｆｉｎｔｒａｇａｓｔｆｉｅ
ｇｒｏｕｐ
ｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃａｎｄｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ
ｗｅｒｅ
ｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅ
ｂｙｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｍｏｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅ
ａｎｄＫｅ
３．４３ｈａｎｄ０．２０ｈ；ｔｈｅＣｏ，Ｋ。，Ｖｄ，ｔｌ／２ａｎｄＣＬｏｆｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ
ｇｒｏｕｐ
ｗｅｒｅｔｏ
１８０．２７ｎｇ／ｍＬ，０．１７ｈ，６．６７Ｌ／ｋｇ，３．９７ｈ，ｔｈａｔｏｆｄｏｇａｎｄｈｕｍａｎ，ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇｔｈａｔｔｈｅｒｅｉｓ
６６．９７ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ
ａ
Ｔｈｅｖａｌｕｅｏｆａｂｓｏｌｕｔｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｉｓｓｉｍｉｌａｒ
ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙｉｎｌｏｖａｓｔａｔｉｎｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎＢａｍａｍｉｎｉａｔｕｒｅｐｉｇ，ｄｏｇａｎｄｈｕｍａｎ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｂａｍａｍｉｎｉａｔｕｒｅｐｉｇ；Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ；ＡＵＣｍ。；Ａｂｓｌｕｔｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ
由于小型猪解剖和生理学特性与人类相似，已成为生物医学研究中常用的实验动物，国外已有Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ小型猪…和Ｙｕｃａｔａｎ小型猪旧。广泛应用于药代动力学研究；国内小型猪资源丰富，却很少用于药物的药代动力学的研究，其原因可能是缺乏对小型猪相关应用基础研究。洛伐他汀（１０ｖａｓｔａｔｉｎ）是一种内酯类的原形药物，在肝脏内转化为ＨＡ（开环羟酸形式）后，发挥抑制ＨＭＧ．ＣｏＡ还原酶（ｐ一羟一ｐ．甲基
戊二酸单酰辅酶Ａ还原酶）活性的作用，从而抑制内源性胆固醇的生成¨ｏ。口服洛伐他汀后，部分被消化道吸收，在肝脏内转化为有活性的ＨＡ形式，只有很少部分的原药最终进入体循环，所以口服洛伐他汀的绝对生物利用度很低（ａｂｓｏｌｕｔｅ
ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，
Ｆ），人在口服剂量２０～４０ｍｇ时，Ｆ小于５％‘４０；犬在口服时，最终进入体循环的原形药物占口服剂量的２．４％∞ｊ。本试验通过口服和静脉注射洛伐他汀，研
［基金项目］国家“十五”科技攻关计划重点项目资助课题（２００４ＢＡ７１７Ｂ一３）。［作者简介］曾本华（１９８０一），男，硕士研究生，研究方向：实验用小型猪。（通讯作者］魏泓，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｅｉｈｏｎ９６３５２８＠１６３．ｅｏｎｌ
万方数据
６８中国实验动物学报２００７年２月第１５卷第１期Ａｃｔａ
Ｌａｂ
Ａｎｌｍ￥ｃｉＳｉｎ．Ｆｅｂ２００７，Ｖｏｌ，１５
Ｎｏ．１
究洛伐他汀在巴马香猪体内的绝对生物利用度，探讨巴马香猪对洛伐他汀的处置规律，为巴马香猪在药物安全性评价中的应用提供理论依据。
１材料和方法
１．１药品与试剂
洛伐他汀标准品购于重庆市药检所，批号：０４０５３０；洛伐他汀原料药购于重庆大新药业股份有限公司，批号：０５１００１。乙腈和异丙醇为色谱纯，购于美国Ｔｅｄｉａ公司。磷酸二氢钠，ＣＭＣ（羧甲基纤维素钠），环己烷和ＤＭＳＯ（二甲基亚砜）均为分析纯。环己烷经０．４５／ｚｍ滤膜过滤后与异丙醇以９５：５的体积比混合，作为洛伐他汀的萃取剂。１．２实验动物
巴马香猪是种群来自于广西巴马县巴马香猪种猪场，本试验使用健康雄性巴马香猪１２头，６～８月龄，封闭群，体重（１０±２）ｋｇ，饲养于第三军医大学动物学教研室。
１．３仪器与色谱条件
ＨＰ一１１００高效液相色谱仪系列，Ａｇｉｌｅｎｔ公司（包括泵、紫外检测器、进样阀、数据处理仪等）；固定相为ＯＤＳＨｙｐｅｍｉｌ柱（２５０×４．６ｍｍ，５弘ｍ）；乙腈与
０．０２５
ｍｏｌ／Ｌ的磷酸二氢钠（用磷酸调ｐＨ至４．５）（６０
：４０，Ｖ／Ｖ），０．４５“ｍ滤膜过滤，作为流动相，流速为
１．０
ｍＬ／ｍｉｎ；柱温为（５０±０．５）℃；检测波长为２３８
ｎｍＮｏ
３。
１．４给药及采血
洛伐他汀用０．５％的ＣＭＣ制成混悬液，或溶于ＤＭＳＯ，浓度为１０ｍｇ／ｍＬ，分别用于灌胃和静脉注射。灌胃组经胃管给与洛伐他汀的ＣＭＣ混悬液０．８ｍＬ／
ｋｇ，同时，耳静脉注射ＤＭＳＯ
１２０ＦｔＬ／ｋｇ，３０
Ｓ内完成。
静脉组经耳静脉注射洛伐他汀的ＤＭＳＯ溶液１２０肚Ｌ
／ｋｇ，３０
Ｓ内完成，同时，经胃管给与０．５％的ＣＭＣ混
悬液０．８ｍＬ／ｋｇ。巴马香猪给药前禁食１２ｈ，自由饮水，实验过程中静脉滴注生理盐水以维持其水和电解质平衡。灌胃组和静脉组在给药前及给药后０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、６．０、８．０、１０及１２
ｈ
经前腔静脉采血４．０ｍＬ，空白对照组采血时间点与灌胃组和静脉组一致，血液用肝素抗凝，３０００ｒ／ｍｉｎ
离心１５ｍｉｎ，分离血浆。一２０。Ｃ冰箱保存待测。１．５血浆样品预处理及浓度检测
精确吸取血浆１．０ｍＬ，加入３．０ｍＬ萃取剂，漩
万
方数据涡振荡１
ｍｉｎ，３０００
ｒ／ｍｉｎ离心１５ｍｉｎ，吸上清液２．５
ｍＬ于５０。Ｃ水浴中空气挥干，１００ｔｔＬ流动相溶解。
取２０汕进样，用ＲＰ．ＨＰＬＣ．ｕＶ法（反相高效液相色
谱一紫外检测法）检测洛伐他汀浓度。１．６数据处理
用中国药理学会数据处理专业委员会编制的３Ｐ９７药代动力学程序处理灌胃组和静脉组的药一时数据，分别算出灌胃组和静脉组的消除半衰期（ｔ。，：），消除速率常数（Ｋ。），静脉组的血浆清除率（ｃＬ），初始浓度（Ｃ。）及表观分布容积（Ｖ。）等参数；由统计矩法算出静脉组和灌胃组的ＡＵＣ。．。，绝对生物利用度计算公式为：
Ｆ＝ＡＵＣ０＿。（ｐｏ）／ＡＵＣ。．。（ｉｖ）×Ｄ（ｉｖ）／Ｄ（ｐｏ）×
１００％［２Ｉ。
其中ＡＵＣｍ。（ｐｏ）和ＡＵＣ。．。（ｉｖ）分别为灌胃组和静脉组血药浓度一时间曲线下面积。Ｄ（ｐｏ）和Ｄ（ｉｖ）分别为灌胃和静脉注射剂量。２
结果
２．１药．时数据
空白对照组各时间点内源性干扰物浓度均低于检测限，说明内源性物质对洛伐他汀检测无影响，灌胃组和静脉组的平均血药浓度随时间变化关系见图１。
ｏ
是詈量
§ｇ
魁蛏
图１灌胃组和静脉组血药浓度一时问曲线
Ｆｉｇ．１
Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ—ｔｉｍｅ
ｃｕｎｒｅ
ｏｆｌｏｖａｓｔａｔｉｎａｆｔｅｒ
ｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃａｎｄｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
２．２绝对生物利用度及药代动力学参数
药一时数据经３Ｐ９７软件处理，结果灌胃组和静脉组洛伐他汀在巴马香猪体内的药代动力学行为均符合一级消除的一室模型。部分药代动力学参数见表１，其中ＡＵＣ。由统计矩法求得。灌胃组和静脉组的ＡＵＣ‰每小时分别为４０９．４１ｎｇ／ｍＬ和１６２７．７８ｎｇ／ｍＬ。根据公式计算出洛伐他汀在巴马香猪体内的绝对生物利用度Ｆ为３．８％。
孛国蜜验动耪学摄２００７簪２胃第１５卷第１麓ＡｅｔａＬａｂ
Ａｎｉｍ
ＳｃｉＳｉｎ．Ｆｅｂ２００７，Ｖ０１．１５
Ｎｏ．１
６９
ＮＥ。只有静脉给药才能拟合出ｃｌ、Ｃｏ、Ｖｄ等参数。
Ｎｏｔｅ：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ
ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ
ｓｕｃｈ
ａｓ
ＣＬ，Ｃｏ，Ｖｄ。珏ｌｙ
ｅｘｉｓｔ
ｗｈｉｌｅｂｙ
ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
３讨论
绝对生物利用度（Ｆ）是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值，我们通过比较洛伐他汀的口服及静脉的ＡＵＣ０＿。计算西服绝对垒物和用度。洛伐他汀在巴马香猪体内的绝对生物利用度３。８％，意喙蓉巴马蠢猪在疆服洛饯她汀后，９６，２％的药物在经过胃，肠及肝脏时发生了生物转化或者排泄，只有３．８％的原形药物最终进入体循环，与相关文献
报道的入帮犬的数据基本一致，提示蹩马香猪与人
和犬对洛伐他汀的处凝存在一定的相似性。Ｄｕｇｇａｎ等”・的研究表瞬大鼠、犬、猴积人的洛伐他汀吸收率大约为２３％一３ｌ％；洛伐他汀大部分在肝脏代谢ｂ’６Ｉ，肝脏首过效应显著，Ｄｕｇｇａｎ等¨ｏ对犬的研究表甓犬对洛筏他汀的绝对生物穰角度为２．碡％，洛伐他汀经门静脉入肝后大约２／３的洛伐他汀被肝脏提取，只有约１／３进入体循环；人在口服剂量为２０～
４０
ｍｇ时，洛伐他汀的绝对生物利用度小于５％”ｏ；大鼠分别口服和静脉给与１．０ｍｇ／ｋｇ的洛伐他汀后，每小时ＡＵＣ分剐为１０９９纛４７４６ｎｇ／ｍＬ，圭予蜷齿类动物血液中脂酶活性高，洛伐他汀在血浆迅速水解，所以不能用静脉和口服的ＡＵＣ计算其绝对生物利
用度ｂ。，提示巴马香猪、人和犬对洛伐他汀的处置不同于大鼠。
灌胃组秘静躲组憋马香猪对洛饯蚀汀的药代动力学行为均为符合一级消除的一室模型。部分药代动力学参数见表１。灌胃组和静脉组的消除半衰期（ｔ。）分瘸为３．４３ｈ和３．９７ｈ，赵飞滚等。列报道的日服剂量为８０
ｍｇ时…ｔ，为３．４３
ｈ。”。本试验洛伐他
汀在巴马香猪涔内的盘浆瀵除率为每予竞簿重６６．９７ｍＬ／ｍｉｎ略高于犬（５３．７ｍＬ／ｍｉｎ）。猪的肝血流量为５０．８ｍＬ／ｍｉｎ∽。，全血与血浆体积比约为０．６归ｏ，估计猪的翳盎浆流量为３０。５ｍＬ／ｍｉｎ。洛伐他汀在巴马香猪体内的血浆清除率明显高于肝血浆流量，肾对潦饯链汀贾献较小，只有小于１０％的原药从尿液排滟ｂ』，可以推断在猪体内洛伐他汀绝大部分被肝提取，原药及代谢产物经胆汁清除。洛伐他汀的表观分布容积（Ｖ。）为６．７Ｌ／ｋｇ，远大于单位体重的血浆或体液总体积，提示洛伐他汀可能在巴马香猪憋某些组织孛维持远疯子盘浆的浓度。这哥憩与洛伐他汀脂溶性高，易通过细胞膜进入细胞，组织有
万
方数据和排泄的器官放射活性高于血浆。因此，根据试验结果和文献资料推断，巴马香猪在静脉注射洛伐他汀露，可麓在肝脏、小肠及瞥蕴维持较高的浓度。本试验结果表明，巴马香猪对洛伐他汀绝对生明巴马香猪是较理想的用于洛伐他汀研究的实验动的作用。
参考交
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９
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６８７．
鞠
』
Ｓｔｕｂｂｓ
ＲＪ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ
Ｍ，Ｂａｙｎｅ
ＷＦ，ｅｔａ１．Ｄｅｔｅｍａｉｎａｔｉｏｎｏｆ
ｍｅｖｉｎｏｌｉｎａｎｄｍｅｖｉｎｏｌｉｎｉｃａｃｉｄｉｎｐｌａｓｍａａｎｄｂｉｌｅｂｙｒｅｖｅｒｓｅｄ—Ｄｈａｓｅｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｌｊ］．Ｊｅｈｍｎｍｔｏｇｒ，１９８６，
３８３：４３８—４４３．
［收稿日期】２００６．０７．ｏｌ
关。Ｄｕｇｇａｎ等呤。用１４Ｃ标记洛伐他汀对大鼠和犬的组织分布磷究表骧，翳蕴、小肠亵臀蕴等吸收，饯谢物霹ｌ用度低，外题受惹小，根据盎浆清除率翻表观分
布容积推断大部分原形药物进入靶器官～肝脏，说
物；显巴马番猪性情溢顺，对实验者无攻击性，渗醒状态即可实现保定、灌胃、静脉注射和静脉滴注等操作。鉴于巴马香猪的以上特点，随着研究的进一步
深入，巴马香猪在药物研究领域将发挥越来越重要
ｌ
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