简述免疫学发展史上的重大发现及其意义
免疫学是研究机体免疫系统识别并消除有害生物及其成分（体外入侵，体内产生）的应答过程及机制的科学；是研究免疫系统对自身抗原耐受，防止自身免疫病发生的科学；是研究免疫系统功能异常与相应疾病发病机制及其防治措施的科学。免疫学是人类在与传染病斗争过程中发展起来的。从中国人接种“人痘”预防天花的正式记载算起，到其后的Jenner接种牛痘苗预防天花，直至今日，免疫学的发展已有三个半世纪。前后走过经验免疫学时期、免疫学科建立时期、现代免疫学时期。在后两个时期中，随着科学发展，免疫学经历了四个迅速发展阶段，即：①1876 年后，多种病原菌被发现，用已灭活及减毒的病原体制成疫苗，预防多种传染病，从而疫苗得以广泛发展和使用；②1900 年前后，抗原（Ag）与抗体（Ab）的发现，揭示出“抗原诱导特异抗体产生”这一免疫学的根本问题，促进了免疫化学的发展及Ab 的临床应用；③1957 年后，细胞免疫学的兴起，人类理解到特异免疫是T 及B 淋巴细胞对抗原刺激所进行的主动免疫应答过程的结果，理解到细胞免疫和体液免疫的不同效应与协同功能；④1977 年后分子免疫学的发展，得以从基因活化的分子水平，理解抗原刺激与淋巴细胞应答类型的内在联系与机制。当今，免疫学正进入第五个迅速发展阶段，即后基因组时代，从功能基因入手，研究免疫应答与耐受的分子机理，及新型疫苗的设计研制。 现代免疫学已超越狭义“免疫”的范围，以分子、细胞、器官及整体调节为基础，发展起来的现代免疫学，研究生命中的生、老、病、死等基本问题，是生命科学中的前沿学科之一，推动着医学和生命科学的全面发展。
免疫学发展的另一特色，是其理论与应用的紧密联系。免疫学的应用，为治疗和预防人类的疾病作出了卓越的贡献。从Jenner 发明牛痘苗，到1980 年世界卫生组织宣布“天花已在全世界被消灭”这一事实，被认为是有史以来，人类征服疾病的最为辉煌的成绩。
一、经验免疫学的发展
天花曾是人类历史上的烈性传染病，是威胁人类的主要杀手之一。在欧洲，十七世纪中叶，患天花死亡者达30%。我国早在宋朝（十一世纪）已有吸入天花痂粉预防天花的传说。到明代，即公元十七世纪七十年代左右，则有正式记载接种“人痘”，预防天花。从经验观察，将沾有疱浆的患者的衣服给正常儿童穿戴，或将天花愈合后的局部痂皮磨碎成细粉，经鼻给正常儿童吸入，可预防天花（图1-2，
A）。这些方法在北京地区较为流行，且经陆上丝绸之路西传至欧亚各国，经海上丝绸之路，东传至朝鲜、日本及东南亚国家。英国于1721年流行天花期间，曾以少数犯人试种人痘预防天花成功，但因当时英国学者的保守，未予推广。由于种“人痘”预防天花具有一定的危险性，使这一方法未能非常广泛地应用。然而，其传播至世界各国，对人类寻求预防天花的方法有重要的影响。
公元十八世纪后叶，英国乡村医生Jenner 观察到牛患有牛痘，局部痘疹酷似人类天花，挤奶女工为患有牛痘的病牛挤奶，其手臂部亦得“牛痘”，但却不得天花。于是他意识到接种“牛痘”可预防天花。为证实这一设想，他将牛痘接种于一8 岁男孩手臂，两个月后，再接种从天花患者来源的痘液，只致局部手臂疱疹，未引起全身天花（图1-2，B）。他于1798年公布了他的论文，把接种牛痘称为“Vaccination”（拉丁语中，牛写为Vacca），即接种牛痘，预防天花。在
Jenner 年代，人们全然不知天花是由天花病毒感染所致，而他在实践观察中，总结发现的种牛痘预防天花，既安全、又有效，是一划时代的发明。接种牛痘在十九世纪初至中叶，在欧洲广泛推广。
总之，在十九世纪以前，人们从经验得知接种人痘或牛痘，可获得免疫力，预防天花，但对病原体及获得免疫的道理却全然不知。
二、 免疫学科的形成及发展
十九世纪中叶开始，病原体被发现，微生物学的发展推动了抗感染免疫的发展。十九世纪末，抗体的发现导致了二十世纪初对抗原的研究，以实验生物学为基础，研究宿主在受抗原刺激后所致的免疫应答，从而使免疫学发展至科学免疫学时期，成为一门独立的学科。在此期间，对抗原与抗体特性的详细研究，创立了免疫化学，发展了体液免疫；以无毒或减毒的病原体制成的菌苗得以广泛使用；在抗体的应用中，发现了免疫应答所致的超敏感反应性疾病，认识到适宜的免疫应答有免疫防卫作用，不适宜的免疫应答则有致病作用。1957年，Burnet 提出克隆选择学说，全面总结了当时免疫学的成就，推动了细胞免疫学时期的到来，认识到体液免疫和细胞免疫的协同作用。
（一） 病原菌的发现与疫苗使用的推广
十九世纪中叶，显微镜的改进使放大倍数得以提高，可直接观察到细菌，导致病原菌的发现。1850 年，首先在感染羊的血液中看到了炭疽杆菌。随后，Pasteur 证明实验室培养的炭疽杆菌能使动物感染致病，并发明了液体培养基用于细菌培养。继而Koch 发明了固体培养基，分离培养结核杆菌成功，提出病原菌致病的概念。病原菌致病的概念被确认后，人们进而认识到病原体感染恢复后的患者能获得免疫的现象。为此，Pasteur 将炭疽杆菌培养于42-43℃，制成人工减毒活菌苗，将鸡霍乱病原培养物在室温长期放置而减毒，以及将当时尚不知的病原体—狂犬病病毒，经兔脑传代，亦能获减毒株，制成减毒活疫苗，进行预防接种。不仅预防了牲畜间的严重传染病，使畜牧业得到发展，且预防了人的多种传染病。病原体致病及病后免疫现象，是人类认识到病原体感染能使动物及人产生免疫力，防止再感染。从而，正式认识到Jenner 的接种牛痘苗、预防天花的科学性和重大意义，推动了疫苗的研制和广泛使用，成为以免疫接种方法使人类主动产生免疫，征服传染病的强有力工具。时至今日，预防接种仍是人类控制并消灭传染病的主要手段。
总之，在此阶段，以科学实验方法发现并证实了感染与免疫的关系，即接种一种灭活或减毒病原体，可使机体获得对该病原体的保护性免疫，故免疫有特异性。但对免疫如何产生却不知晓。
（二） 抗体的发现、应用及细胞免疫的研究
1、抗体的发现 十九世纪八十年代后期，在研究病原菌的过程中，发现白喉杆菌经其分泌的白喉外毒素致病，进而发现再感染者的血清中有“杀菌素”（bactericidins），此为最早发现的抗体。Von Behring 和Kitasato 于1890 年正式用白喉抗毒素治疗白喉病人，稍后他们又研制成功将白喉及破伤风外毒素减毒成类毒素，进行预防接种。鉴于细菌分泌的无生命的蛋白质性毒素亦可致抗体产生，当时的科学家们把能刺激宿主产生抗体的物质称为抗原。
2、抗原的结构与抗原特异性 二十世纪初开始，Landsteiner 以芳香族有机化学分子偶联到蛋白质载体上，免疫动物，研究芳香族分子的结构与活性基团的部位与所产生抗体的特异性的关系，认识到决定抗原特异性的是很小的分子，它
们的结构不同，使其抗原性不同。据此，Landsteiner 发现人红细胞表面表达的糖蛋白中，其末端寡糖特点决定了它的抗原性，从而发现了ABO 血型，避免了输血导致严重超敏反应的问题。Landsteiner 的工作开拓了免疫化学的领域，并使以抗体为中心的体液免疫，在二十世纪上半叶占据免疫学研究的主导地位。
3、抗体是免疫球蛋白 在二十世纪三十年代，Tiselius 和Kabat 用电泳鉴定，证明Ab是γ-球蛋白。动物在免疫后，血清中γ-球蛋白显著增高，此部分有Ab 活性，即Ab 主要存在于γ-球蛋白中，从而可将Ab 从血清中分离出来。此技术解决了Ab 的纯化，但未涉及Ab 的特异性。
4、抗体是四肽链结构 1959 年，Porter 和Edelman 分别对Ab 结构进行了研究，证明它是由四肽链组成，籍二硫键连接在一起。Ab 的氨基端结合抗原，决定抗原结合特异性，称F(abˊ)2 段；Ab 羧基端不能结合抗原，而具Ab 的其他功能，此段易产生结晶，称Fc段。Ab 结构在分子水平上的阐明不仅在应用上，经酶解获得Ab 的F(abˊ)2 段，可减少使用中的超敏反应，而且在理论上，将Ab 特异性的研究集中于分析F(abˊ)2 段的氨基酸组成特点，导致以后的Ab 可变区及其抗原结合部位的发现。
5、免疫耐受的发现 1945 年，Owen 观察到异卵胎盘融合双生的小牛，其体内并存有两种血型不同的红细胞，互不排斥。1953 年Medawar 等进一步用实验证实了这一免疫耐受现象。他们在新生鼠时期，移植以另一品系小鼠的骨髓，至小鼠长至4 周后，移植以该骨髓来源品系小鼠的皮肤，此皮肤不被排斥，长期存活。但对移植无关小鼠品系的皮肤，仍发生排斥。Medawar 等发现了对抗原特异不应答的免疫耐受，并指出在动物胚胎发育期或新生期接触抗原，可对其发生免疫耐受，使动物到成年期对该抗原不发生免疫应答。从而指出，动物在成年期接触抗原，可进行特异免疫应答；在胚胎或新生期接触抗原，则导致特异免疫耐受。
6、Burnet 学说及其对免疫学发展的推动作用 在二十世纪五十年代前后，对Ab 的分子结构及其功能的研究非常详尽，对Ab 的形成有不少学说。1930 年Breinl 和Haurowitz提出模板（templates）学说，认为抗原分子是模板，Ab 是直接按抗原分子的特点形成的。1940 年，Pauling 根据Ab 是γ-球蛋白的知识，提出可变折叠（variable folding）学说，即Ab 是γ-球蛋白，其肽链按抗原分子特点，进行结构互补折叠形成。1955 年，Jerne 根据抗原刺激后，特异Ab 迅速形成的事实，提出自然选择（natural selection）学说，认为γ-球蛋白是随机形成的多样性的分子（randomly diversified molecules），入侵的抗原分子与相应Ab 分子结合，致该Ab 的复制增加。这些学说均以抗原及Ab 化学分子为中心，忽视了免疫细胞的作用。实际上，1941 年Coons 等用免疫荧光法证明免疫细胞内存在抗原及Ab，而免疫细胞表面只有Ab 分子。1942 年Landsteiner 等证明针对结核菌的迟发型超敏反应，只能由免疫细胞引起，而不能由血清Ab 引起，证实了Metchnikoff 早年提出的细胞免疫的概念。1948 年，Fagraeus 证明Ab 是抗原刺激后，淋巴细胞转化成浆细胞后产生的。这些成就均启示免疫细胞在Ab 合成及细胞介导免疫作用中的主导作用。1953 年，Watson 和Crick 发现DNA 的双螺旋结构，阐明细胞核内DNA结构具有的遗传信息决定了生物活性分子的产生。
Burnet 十分重视当时细胞生物学及遗传学的发现，全面总结了免疫学上的发现，于1957 年，提出克隆选择（clonal selection）学说。他以免疫细胞为核心，认为免疫细胞是随机形成的多样性的细胞克隆，每一克隆的细胞表达同一种特异性的受体，他认为受体即是胞膜Ab 分子。当受抗原刺激，细胞表面的受
体特异识别并结合抗原，致细胞活化，进行克隆扩增，产生大量后代细胞，合成大量相同特异性的Ab。不同的抗原，则结合不同特异性的细胞表面受体，选择活化不同的细胞克隆，致不同的特异Ab 产生。细胞产生Ab 种类是受胞内遗传基因编码的，抗原只是选择表达相应受体的细胞，使之克隆扩增。Burnet 学说发展了Erhlich 的侧链（side chain）学说，侧链学说的核心是一把钥匙开一把锁，细胞表面有“锁”样受体，外来分子（抗原）如同“钥匙”，与“锁”特异结合，启动细胞产生大量锁样分子，即Ab，释入血液。Burnet 学说也修正了Jerne 的自然选择学说。
Burnet 的一个细胞克隆产生一种特异性Ab 的预见，在1975 年被Köhler 和Milstein所创立的单克隆Ab 技术所证明。Burnet 将以Ab 为中心的免疫化学发展至以细胞应答为中心的细胞生物学阶段，全面推动了细胞的免疫应答及免疫耐受的形成及其机制的研究。
7、细胞免疫学的发展 早在十九世纪八十年代，俄国学者Metchnikoff 即发现鸡的血液吞噬细胞有吞噬炭疽杆菌的作用，提出细胞免疫学说。二十世纪四十年代，Chase 证明经结核菌免疫的豚鼠，可以其血液白细胞将免疫力转输给未经结核菌免疫的豚鼠，证实细胞免疫的存在。但在淋巴细胞未发现以前，细胞免疫发展迟缓。Burnet 学说提出后，T 及B 淋巴细胞迅速被发现。1957 年Glick 发现切除鸡的腔上囊（由淋巴细胞组成），则致Ab 产生缺陷，提出鸡的腔上囊是Ab 生成细胞的中心，他将这类细胞称为B 细胞（bursa的第一字母）。1961 年Miller 及Good 等发现小鼠新生期切除胸腺或新生儿先天性胸腺缺陷，均致严重细胞免疫缺陷，且Ab 产生亦严重下降，从而发现了执行细胞免疫的细胞，他们称为T 细胞（源于thymus 的第一字母），并证明胸腺是T 细胞发育成熟的器官。1962年及1964 年Warner 和Szenberg 发现切除鸡腔上囊，只影响Ab 产生，不影响移植排斥，从而证明T 及B 细胞分别负责细胞免疫及体液免疫。1967 年Claman 和Mitchell 等证明了T 细胞及B 细胞的协同作用，诱导B 细胞产生IgG 类Ab，从而解释了胸腺切除后Ab产生缺陷的原因。随后，Mitchison 等证明T-B 细胞协同的原因是：T 及B 细胞分别对同一抗原分子的不同抗原决定基应答，T 细胞向
B 细胞提供辅助后，B 细胞才能产生Ab。
1975 年单克隆抗体（monoclonal Ab，mAb）技术的建立及其广泛应用，得以鉴定细胞表面不同的蛋白分子，Cantor 和Reinherz 等以细胞表面特征性分子为标记，分别将小鼠及人的T 细胞分为细胞毒性T 细胞、辅助性T 细胞等不同功能亚群，分别执行对靶细胞的杀伤作用及释放细胞因子，辅助其他免疫细胞的功能。Gershon 等还证明了抑制性T 细胞的存在。1976 年，T 细胞生长因子（T cell growth factor，TCGF，即现知的IL-2）的发现，使T 细胞体外培养增殖成功。更多种类的细胞因子（cytokine）的发现，揭示了在免疫应答中，细胞因子具有介导和调节各类免疫细胞的作用，及各类细胞之间的相互作用。在细胞因子作用下，T 及B 细胞能在体外扩增并分化为效应细胞，进而证明，单纯可溶性抗原可活化B 细胞，但不能活化T 细胞，必须与组织相容性复合体编码的分子结合，表达于一种称之为抗原提呈细胞（antigen-presenting cells, APC）细胞的表面，被T 细胞表达的受体识别，并由APC 提供辅助信号，T 细胞才能活化，进行增殖。T 及B 淋巴细胞对抗原具有特异免疫应答，进行克隆扩增，并分化为效应细胞后，执行特异免疫功能，称为适应性免疫(adaptive immunity)。适应性免疫具有免疫记忆作用，即再次接触相同抗原后，可迅速发挥效应。机体内具有免疫记忆的细胞只有神经细胞和免疫细胞。
8、固有免疫与抗原提呈 在1880 年Metchnikoff 发现吞噬细胞具有吞噬清除细菌的作用，后发现机体内的单核-巨噬细胞、多形核粒细胞及二十世纪八十年代发现的不成熟树突状细胞均具有吞噬病原体作用，即刻执行免疫保护作用。除此之外，二十世纪七十年代以后发现的自然杀伤（NK）细胞、NKT 细胞、γδ+T 细胞及B-1 B 细胞均能识别多种病原体，并具有普遍的即刻的杀伤清除作用，这类免疫作用称为固有免疫（innateimmunity），它执行免疫保护作用，其作用早于适应性免疫。它不具有免疫记忆。
二十世纪九十年代，树突状细胞的功能迅速被揭示，单核细胞和郎格罕氏细胞在吞噬病原体后，于适宜条件下，分化为成熟的树突状细胞，它是很强的抗原提呈细胞，通过活化T 细胞，启动适应性免疫。从而使免疫系统经固有免疫→抗原提呈→适应性免疫构成一个完整的免疫网络。
9、超敏反应及自身免疫病 早在二十世纪初即发现，应用动物来源的Ab 作临床治疗，可引起患者的血清病，它是一种超敏反应性疾病，严重者可致休克。后来von Pirguet 证明在结核病患者中，进行结核菌素的皮肤划痕试验，能致局部显著的病理改变。他总结这类由免疫应答而致的过敏性疾病，称之为变态反应（allergy）。从而揭示，不适宜的超敏免疫应答对机体有害的一面，即变态反应病。在正常情况下，免疫系统对自身抗原耐受；在感染及炎症条件下，免疫系统会对自身抗原发生病理性免疫应答，致自身免疫病。故在免疫应答异常情况下，可致免疫性疾患。
总之，经历一个世纪的发展，免疫学研究揭示了免疫系统结构组成及功能，固有免疫及适应性免疫，体液免疫及细胞免疫，T 及B 淋巴细胞的特异免疫应答过程，以及免疫调节及免疫应答异常与疾病，并在免疫学理论指导下，形成了独立的免疫学科。
三、现代免疫学的发展
细胞免疫学的发展明确了T 及B 淋巴细胞经表面受体识别抗原分子，受体与抗原结合的信号由细胞表面传至细胞核内，导致基因活化，使细胞进行克隆扩增，并分化为效应细胞，表达功能。接踵而来的问题是，外界抗原数目庞大，细胞的抗原识别受体的数目也必然庞大，如一个基因编码一个受体分子，体内不可能有如此庞大的基因数目。再则，细胞表面的信号，怎么才能传入核内？信号类型与活化的基因种类，及细胞功能之间是怎么联系的？
1975 年后分子生物学的兴起，从基因水平揭示了B 细胞及T 细胞抗原识别受体（BCR，TCR）多样性产生的机制；从分子水平阐明信号转导通路、信号类型与细胞因子对细胞增殖和分化的作用及效应机制；揭示出细胞毒性T 细胞致靶细胞发生程序性细胞死亡的信号转导途径。这些研究不仅开创了分子免疫学，更使免疫学进展到以基因活化及分子作用为基础，理解免疫细胞的生命活动与功能，理解细胞与细胞间及免疫系统与机体整体间的功能。免疫学的研究阐明并揭示出细胞生命活动的基本规律（如信号转导、程序性细胞死亡、细胞分化发育等等），促进了医学和整个生命科学的发展。
（一）抗原识别受体多样性（diversity）的产生
基因重排现象被发现后，1978 年Tonegawa 应用基因重排技术，发现了免疫球蛋白编码基因的重排。重排后，形成由不同基因节段组成的功能基因，编码不同氨基酸序列的蛋白，从而产生了不同特异性的抗体。抗体的膜结合形式，即为
B 细胞的抗原识别受体。1984 年Davis 及Mak 实验室分别克隆出小鼠及人的T
细胞抗原识别受体(TCR)的编码基因，证明其与Ig 基因相似，亦经基因重排，编码不同特异性的受体。B 及T 细胞抗原识别受体基因重排发现的重大生物学意义在于：数量不大的基因数目，经重排后，可产生数量很大的特异性各异的蛋白，当今人类基因组计划证明，人类基因数约3 万个，但其编码的蛋白却至少有10-20 万个，即为例证。
（二）信号转导途径的发现
在研究T 细胞活化需要双信号作用（即TCR 与抗原肽:MHC 分子结合产生信号1，CD28等协同刺激分子及其配基B7 等结合后产生信号2）的机制，发现了信号转导途径，即为激酶间的级联活化导致转录因子的活化，其转位至核内，结合于靶基因的调控区，使基因活化，编码产物可促使细胞增殖及分化，成为效应细胞。
（三）程序性细胞死亡途径的发现
在研究细胞毒性T 细胞（CTL）对靶细胞的杀伤机制中，发现CTL 表达FasL（为配体），靶细胞表达其受体Fas，当CTL 与靶细胞结合，Fas 结合FasL，活化一组半胱天冬（氨酸）蛋白酶（Caspase），Caspase 呈级联活化，最后导致DNA 断裂，细胞死亡。这种细胞死亡的程序在正常细胞内已经存在，此程序被活化后，则致细胞死亡。正常时，当细胞进入衰老，亦活化此过程，细胞死亡，迅速被吞噬细胞清除，不致炎症，故又称凋亡（apoptosis）。病理条件下，细胞凋亡可加剧。（四）造血与免疫细胞的发育对人类细胞生成研究最为清楚的是免疫细胞，鉴定出多能造血干细胞（HSC），证明它能分化为不同类型的血细胞及免疫细胞。这项研究的推广，导致神经干细胞的发现，并证明它能分化为各类神经细胞和免疫细胞。现已有多种组织器官特异的干细胞被鉴定成功。
本世纪伊始，以人类基因组计划完成为标识，小鼠基因组序列测定亦已基本完成，病原体，如痢疾杆菌、结核杆菌、艾滋病毒（HIV）及最近的致严重急性呼吸道综合征（SARS）的新型冠状病毒的基因组序列均已测出。在进入后基因组时代的基本任务是研究功能基因在时空上的表达顺序及其功能。基因组的揭示已成为免疫学发展的新动力，反向免疫学（reverse immunology）应运而生，即以基因序列推测功能基因，再以生物试验验证阐明，这也加快了有效重组疫苗的研制，如成功制成新型的结核菌苗及更为有效的HIV 疫苗等。
应用cDNA 微阵列法（microarray）及蛋白组学，结合生物信息学，用于研究基因表达谱与细胞处于不同状态（静息、活化）下的功能特点，更深入理解免疫应答机理。
四、二十一世纪的免疫学
新世纪免疫学的研究，将更重视体内的免疫细胞间在时间与空间的动态相互作用及功能表达，这种研究远较体外试验更为复杂，但更符合生理的、在整体调节下的实际情况。在免疫学技术上，创立的多种转基因动物、基因敲除及缺陷动物都为体内功能研究提供了基础。
免疫学的重要任务，仍为预防和治疗传染病。人类的多种疾病，如自身免疫病、超敏反应、移植物排斥、肿瘤、多发性硬化、动脉粥样硬化等均与免疫学相关。对于在发病上可能与免疫不直接相关的疾病，如Alzheimer’s 病（老年性痴呆）及疯牛病，亦可望以免疫学手段，清除有害致病蛋白，而得以治疗。今后的免疫学防治，将以免疫应答的特异性及免疫应答的可调节性为根本，寻求有效的 措施，而不损及整个机体的免疫功能。自然界生物物种间的共同进化，致使在人
类间总会有新的传染病发生的危险，如艾滋病及2002 年发生的SARS 病，免疫学的使命是早期觉察和消灭传染病。目前在人类的各个器官系统中，以免疫系统的组成及其功能研究最为清楚，今后，仍要以免疫细胞及免疫学方法为主要手段，研究并开发功能基因及功能蛋白，以防治疾病、提高健康、预防生物恐怖。在新的世纪中，免疫学对医学及生命科学的发展，必将有更大贡献。
小结
免疫学是人类与传染病作斗争过程中发展起来的。经验免疫学时期的杰出成就是受中国人种人痘影响，十八世纪末Jenner 发明牛痘苗预防天花，免疫
（immunity）由此被正式提出。十九世纪后半期，病原菌的发现，从抗感染免疫研究，开始了科学免疫学时期， 经历一百年时间，免疫学才发展成为一门独立的学科，揭示了免疫系统及免疫细胞的存在，揭示了免疫细胞的免疫应答过程及其生物功能；阐明了免疫防卫及免疫病理作用；认识经免疫应答及免疫耐受的两种不同效应，免疫系统执行协调统一的生理功能等等免疫学的基本问题。上世纪七十年代后期，借助于各学科，尤其是分子生物学发展的成就，使免疫学发展到现代免疫学时期，即以基因、分子、细胞、整体的不同的互为基础的层次上，研究免疫细胞生命活动基本规律的机制，使细胞活化、信号转导、细胞凋亡、细胞活动的生物活性调节分子、细胞分化发育等根本问题得以深入理解。从而开拓了认识生命奥秘的诸多重要途径，推动了生命科学的发展，免疫学自身也发展成为生命科学的前沿科学。在二十世纪，有17 次获诺贝尔奖是由于免疫学研究的直接成就而获得的。二十一世纪伊始的后基因组时代，促进了反向免疫学的发展，体内免疫应答将成重点，免疫学亦将为基因功能揭示做出新的贡献。
简述免疫学发展史上的重大发现及其意义
免疫学是研究机体免疫系统识别并消除有害生物及其成分（体外入侵，体内产生）的应答过程及机制的科学；是研究免疫系统对自身抗原耐受，防止自身免疫病发生的科学；是研究免疫系统功能异常与相应疾病发病机制及其防治措施的科学。免疫学是人类在与传染病斗争过程中发展起来的。从中国人接种“人痘”预防天花的正式记载算起，到其后的Jenner接种牛痘苗预防天花，直至今日，免疫学的发展已有三个半世纪。前后走过经验免疫学时期、免疫学科建立时期、现代免疫学时期。在后两个时期中，随着科学发展，免疫学经历了四个迅速发展阶段，即：①1876 年后，多种病原菌被发现，用已灭活及减毒的病原体制成疫苗，预防多种传染病，从而疫苗得以广泛发展和使用；②1900 年前后，抗原（Ag）与抗体（Ab）的发现，揭示出“抗原诱导特异抗体产生”这一免疫学的根本问题，促进了免疫化学的发展及Ab 的临床应用；③1957 年后，细胞免疫学的兴起，人类理解到特异免疫是T 及B 淋巴细胞对抗原刺激所进行的主动免疫应答过程的结果，理解到细胞免疫和体液免疫的不同效应与协同功能；④1977 年后分子免疫学的发展，得以从基因活化的分子水平，理解抗原刺激与淋巴细胞应答类型的内在联系与机制。当今，免疫学正进入第五个迅速发展阶段，即后基因组时代，从功能基因入手，研究免疫应答与耐受的分子机理，及新型疫苗的设计研制。 现代免疫学已超越狭义“免疫”的范围，以分子、细胞、器官及整体调节为基础，发展起来的现代免疫学，研究生命中的生、老、病、死等基本问题，是生命科学中的前沿学科之一，推动着医学和生命科学的全面发展。
免疫学发展的另一特色，是其理论与应用的紧密联系。免疫学的应用，为治疗和预防人类的疾病作出了卓越的贡献。从Jenner 发明牛痘苗，到1980 年世界卫生组织宣布“天花已在全世界被消灭”这一事实，被认为是有史以来，人类征服疾病的最为辉煌的成绩。
一、经验免疫学的发展
天花曾是人类历史上的烈性传染病，是威胁人类的主要杀手之一。在欧洲，十七世纪中叶，患天花死亡者达30%。我国早在宋朝（十一世纪）已有吸入天花痂粉预防天花的传说。到明代，即公元十七世纪七十年代左右，则有正式记载接种“人痘”，预防天花。从经验观察，将沾有疱浆的患者的衣服给正常儿童穿戴，或将天花愈合后的局部痂皮磨碎成细粉，经鼻给正常儿童吸入，可预防天花（图1-2，
A）。这些方法在北京地区较为流行，且经陆上丝绸之路西传至欧亚各国，经海上丝绸之路，东传至朝鲜、日本及东南亚国家。英国于1721年流行天花期间，曾以少数犯人试种人痘预防天花成功，但因当时英国学者的保守，未予推广。由于种“人痘”预防天花具有一定的危险性，使这一方法未能非常广泛地应用。然而，其传播至世界各国，对人类寻求预防天花的方法有重要的影响。
公元十八世纪后叶，英国乡村医生Jenner 观察到牛患有牛痘，局部痘疹酷似人类天花，挤奶女工为患有牛痘的病牛挤奶，其手臂部亦得“牛痘”，但却不得天花。于是他意识到接种“牛痘”可预防天花。为证实这一设想，他将牛痘接种于一8 岁男孩手臂，两个月后，再接种从天花患者来源的痘液，只致局部手臂疱疹，未引起全身天花（图1-2，B）。他于1798年公布了他的论文，把接种牛痘称为“Vaccination”（拉丁语中，牛写为Vacca），即接种牛痘，预防天花。在
Jenner 年代，人们全然不知天花是由天花病毒感染所致，而他在实践观察中，总结发现的种牛痘预防天花，既安全、又有效，是一划时代的发明。接种牛痘在十九世纪初至中叶，在欧洲广泛推广。
总之，在十九世纪以前，人们从经验得知接种人痘或牛痘，可获得免疫力，预防天花，但对病原体及获得免疫的道理却全然不知。
二、 免疫学科的形成及发展
十九世纪中叶开始，病原体被发现，微生物学的发展推动了抗感染免疫的发展。十九世纪末，抗体的发现导致了二十世纪初对抗原的研究，以实验生物学为基础，研究宿主在受抗原刺激后所致的免疫应答，从而使免疫学发展至科学免疫学时期，成为一门独立的学科。在此期间，对抗原与抗体特性的详细研究，创立了免疫化学，发展了体液免疫；以无毒或减毒的病原体制成的菌苗得以广泛使用；在抗体的应用中，发现了免疫应答所致的超敏感反应性疾病，认识到适宜的免疫应答有免疫防卫作用，不适宜的免疫应答则有致病作用。1957年，Burnet 提出克隆选择学说，全面总结了当时免疫学的成就，推动了细胞免疫学时期的到来，认识到体液免疫和细胞免疫的协同作用。
（一） 病原菌的发现与疫苗使用的推广
十九世纪中叶，显微镜的改进使放大倍数得以提高，可直接观察到细菌，导致病原菌的发现。1850 年，首先在感染羊的血液中看到了炭疽杆菌。随后，Pasteur 证明实验室培养的炭疽杆菌能使动物感染致病，并发明了液体培养基用于细菌培养。继而Koch 发明了固体培养基，分离培养结核杆菌成功，提出病原菌致病的概念。病原菌致病的概念被确认后，人们进而认识到病原体感染恢复后的患者能获得免疫的现象。为此，Pasteur 将炭疽杆菌培养于42-43℃，制成人工减毒活菌苗，将鸡霍乱病原培养物在室温长期放置而减毒，以及将当时尚不知的病原体—狂犬病病毒，经兔脑传代，亦能获减毒株，制成减毒活疫苗，进行预防接种。不仅预防了牲畜间的严重传染病，使畜牧业得到发展，且预防了人的多种传染病。病原体致病及病后免疫现象，是人类认识到病原体感染能使动物及人产生免疫力，防止再感染。从而，正式认识到Jenner 的接种牛痘苗、预防天花的科学性和重大意义，推动了疫苗的研制和广泛使用，成为以免疫接种方法使人类主动产生免疫，征服传染病的强有力工具。时至今日，预防接种仍是人类控制并消灭传染病的主要手段。
总之，在此阶段，以科学实验方法发现并证实了感染与免疫的关系，即接种一种灭活或减毒病原体，可使机体获得对该病原体的保护性免疫，故免疫有特异性。但对免疫如何产生却不知晓。
（二） 抗体的发现、应用及细胞免疫的研究
1、抗体的发现 十九世纪八十年代后期，在研究病原菌的过程中，发现白喉杆菌经其分泌的白喉外毒素致病，进而发现再感染者的血清中有“杀菌素”（bactericidins），此为最早发现的抗体。Von Behring 和Kitasato 于1890 年正式用白喉抗毒素治疗白喉病人，稍后他们又研制成功将白喉及破伤风外毒素减毒成类毒素，进行预防接种。鉴于细菌分泌的无生命的蛋白质性毒素亦可致抗体产生，当时的科学家们把能刺激宿主产生抗体的物质称为抗原。
2、抗原的结构与抗原特异性 二十世纪初开始，Landsteiner 以芳香族有机化学分子偶联到蛋白质载体上，免疫动物，研究芳香族分子的结构与活性基团的部位与所产生抗体的特异性的关系，认识到决定抗原特异性的是很小的分子，它
们的结构不同，使其抗原性不同。据此，Landsteiner 发现人红细胞表面表达的糖蛋白中，其末端寡糖特点决定了它的抗原性，从而发现了ABO 血型，避免了输血导致严重超敏反应的问题。Landsteiner 的工作开拓了免疫化学的领域，并使以抗体为中心的体液免疫，在二十世纪上半叶占据免疫学研究的主导地位。
3、抗体是免疫球蛋白 在二十世纪三十年代，Tiselius 和Kabat 用电泳鉴定，证明Ab是γ-球蛋白。动物在免疫后，血清中γ-球蛋白显著增高，此部分有Ab 活性，即Ab 主要存在于γ-球蛋白中，从而可将Ab 从血清中分离出来。此技术解决了Ab 的纯化，但未涉及Ab 的特异性。
4、抗体是四肽链结构 1959 年，Porter 和Edelman 分别对Ab 结构进行了研究，证明它是由四肽链组成，籍二硫键连接在一起。Ab 的氨基端结合抗原，决定抗原结合特异性，称F(abˊ)2 段；Ab 羧基端不能结合抗原，而具Ab 的其他功能，此段易产生结晶，称Fc段。Ab 结构在分子水平上的阐明不仅在应用上，经酶解获得Ab 的F(abˊ)2 段，可减少使用中的超敏反应，而且在理论上，将Ab 特异性的研究集中于分析F(abˊ)2 段的氨基酸组成特点，导致以后的Ab 可变区及其抗原结合部位的发现。
5、免疫耐受的发现 1945 年，Owen 观察到异卵胎盘融合双生的小牛，其体内并存有两种血型不同的红细胞，互不排斥。1953 年Medawar 等进一步用实验证实了这一免疫耐受现象。他们在新生鼠时期，移植以另一品系小鼠的骨髓，至小鼠长至4 周后，移植以该骨髓来源品系小鼠的皮肤，此皮肤不被排斥，长期存活。但对移植无关小鼠品系的皮肤，仍发生排斥。Medawar 等发现了对抗原特异不应答的免疫耐受，并指出在动物胚胎发育期或新生期接触抗原，可对其发生免疫耐受，使动物到成年期对该抗原不发生免疫应答。从而指出，动物在成年期接触抗原，可进行特异免疫应答；在胚胎或新生期接触抗原，则导致特异免疫耐受。
6、Burnet 学说及其对免疫学发展的推动作用 在二十世纪五十年代前后，对Ab 的分子结构及其功能的研究非常详尽，对Ab 的形成有不少学说。1930 年Breinl 和Haurowitz提出模板（templates）学说，认为抗原分子是模板，Ab 是直接按抗原分子的特点形成的。1940 年，Pauling 根据Ab 是γ-球蛋白的知识，提出可变折叠（variable folding）学说，即Ab 是γ-球蛋白，其肽链按抗原分子特点，进行结构互补折叠形成。1955 年，Jerne 根据抗原刺激后，特异Ab 迅速形成的事实，提出自然选择（natural selection）学说，认为γ-球蛋白是随机形成的多样性的分子（randomly diversified molecules），入侵的抗原分子与相应Ab 分子结合，致该Ab 的复制增加。这些学说均以抗原及Ab 化学分子为中心，忽视了免疫细胞的作用。实际上，1941 年Coons 等用免疫荧光法证明免疫细胞内存在抗原及Ab，而免疫细胞表面只有Ab 分子。1942 年Landsteiner 等证明针对结核菌的迟发型超敏反应，只能由免疫细胞引起，而不能由血清Ab 引起，证实了Metchnikoff 早年提出的细胞免疫的概念。1948 年，Fagraeus 证明Ab 是抗原刺激后，淋巴细胞转化成浆细胞后产生的。这些成就均启示免疫细胞在Ab 合成及细胞介导免疫作用中的主导作用。1953 年，Watson 和Crick 发现DNA 的双螺旋结构，阐明细胞核内DNA结构具有的遗传信息决定了生物活性分子的产生。
Burnet 十分重视当时细胞生物学及遗传学的发现，全面总结了免疫学上的发现，于1957 年，提出克隆选择（clonal selection）学说。他以免疫细胞为核心，认为免疫细胞是随机形成的多样性的细胞克隆，每一克隆的细胞表达同一种特异性的受体，他认为受体即是胞膜Ab 分子。当受抗原刺激，细胞表面的受
体特异识别并结合抗原，致细胞活化，进行克隆扩增，产生大量后代细胞，合成大量相同特异性的Ab。不同的抗原，则结合不同特异性的细胞表面受体，选择活化不同的细胞克隆，致不同的特异Ab 产生。细胞产生Ab 种类是受胞内遗传基因编码的，抗原只是选择表达相应受体的细胞，使之克隆扩增。Burnet 学说发展了Erhlich 的侧链（side chain）学说，侧链学说的核心是一把钥匙开一把锁，细胞表面有“锁”样受体，外来分子（抗原）如同“钥匙”，与“锁”特异结合，启动细胞产生大量锁样分子，即Ab，释入血液。Burnet 学说也修正了Jerne 的自然选择学说。
Burnet 的一个细胞克隆产生一种特异性Ab 的预见，在1975 年被Köhler 和Milstein所创立的单克隆Ab 技术所证明。Burnet 将以Ab 为中心的免疫化学发展至以细胞应答为中心的细胞生物学阶段，全面推动了细胞的免疫应答及免疫耐受的形成及其机制的研究。
7、细胞免疫学的发展 早在十九世纪八十年代，俄国学者Metchnikoff 即发现鸡的血液吞噬细胞有吞噬炭疽杆菌的作用，提出细胞免疫学说。二十世纪四十年代，Chase 证明经结核菌免疫的豚鼠，可以其血液白细胞将免疫力转输给未经结核菌免疫的豚鼠，证实细胞免疫的存在。但在淋巴细胞未发现以前，细胞免疫发展迟缓。Burnet 学说提出后，T 及B 淋巴细胞迅速被发现。1957 年Glick 发现切除鸡的腔上囊（由淋巴细胞组成），则致Ab 产生缺陷，提出鸡的腔上囊是Ab 生成细胞的中心，他将这类细胞称为B 细胞（bursa的第一字母）。1961 年Miller 及Good 等发现小鼠新生期切除胸腺或新生儿先天性胸腺缺陷，均致严重细胞免疫缺陷，且Ab 产生亦严重下降，从而发现了执行细胞免疫的细胞，他们称为T 细胞（源于thymus 的第一字母），并证明胸腺是T 细胞发育成熟的器官。1962年及1964 年Warner 和Szenberg 发现切除鸡腔上囊，只影响Ab 产生，不影响移植排斥，从而证明T 及B 细胞分别负责细胞免疫及体液免疫。1967 年Claman 和Mitchell 等证明了T 细胞及B 细胞的协同作用，诱导B 细胞产生IgG 类Ab，从而解释了胸腺切除后Ab产生缺陷的原因。随后，Mitchison 等证明T-B 细胞协同的原因是：T 及B 细胞分别对同一抗原分子的不同抗原决定基应答，T 细胞向
B 细胞提供辅助后，B 细胞才能产生Ab。
1975 年单克隆抗体（monoclonal Ab，mAb）技术的建立及其广泛应用，得以鉴定细胞表面不同的蛋白分子，Cantor 和Reinherz 等以细胞表面特征性分子为标记，分别将小鼠及人的T 细胞分为细胞毒性T 细胞、辅助性T 细胞等不同功能亚群，分别执行对靶细胞的杀伤作用及释放细胞因子，辅助其他免疫细胞的功能。Gershon 等还证明了抑制性T 细胞的存在。1976 年，T 细胞生长因子（T cell growth factor，TCGF，即现知的IL-2）的发现，使T 细胞体外培养增殖成功。更多种类的细胞因子（cytokine）的发现，揭示了在免疫应答中，细胞因子具有介导和调节各类免疫细胞的作用，及各类细胞之间的相互作用。在细胞因子作用下，T 及B 细胞能在体外扩增并分化为效应细胞，进而证明，单纯可溶性抗原可活化B 细胞，但不能活化T 细胞，必须与组织相容性复合体编码的分子结合，表达于一种称之为抗原提呈细胞（antigen-presenting cells, APC）细胞的表面，被T 细胞表达的受体识别，并由APC 提供辅助信号，T 细胞才能活化，进行增殖。T 及B 淋巴细胞对抗原具有特异免疫应答，进行克隆扩增，并分化为效应细胞后，执行特异免疫功能，称为适应性免疫(adaptive immunity)。适应性免疫具有免疫记忆作用，即再次接触相同抗原后，可迅速发挥效应。机体内具有免疫记忆的细胞只有神经细胞和免疫细胞。
8、固有免疫与抗原提呈 在1880 年Metchnikoff 发现吞噬细胞具有吞噬清除细菌的作用，后发现机体内的单核-巨噬细胞、多形核粒细胞及二十世纪八十年代发现的不成熟树突状细胞均具有吞噬病原体作用，即刻执行免疫保护作用。除此之外，二十世纪七十年代以后发现的自然杀伤（NK）细胞、NKT 细胞、γδ+T 细胞及B-1 B 细胞均能识别多种病原体，并具有普遍的即刻的杀伤清除作用，这类免疫作用称为固有免疫（innateimmunity），它执行免疫保护作用，其作用早于适应性免疫。它不具有免疫记忆。
二十世纪九十年代，树突状细胞的功能迅速被揭示，单核细胞和郎格罕氏细胞在吞噬病原体后，于适宜条件下，分化为成熟的树突状细胞，它是很强的抗原提呈细胞，通过活化T 细胞，启动适应性免疫。从而使免疫系统经固有免疫→抗原提呈→适应性免疫构成一个完整的免疫网络。
9、超敏反应及自身免疫病 早在二十世纪初即发现，应用动物来源的Ab 作临床治疗，可引起患者的血清病，它是一种超敏反应性疾病，严重者可致休克。后来von Pirguet 证明在结核病患者中，进行结核菌素的皮肤划痕试验，能致局部显著的病理改变。他总结这类由免疫应答而致的过敏性疾病，称之为变态反应（allergy）。从而揭示，不适宜的超敏免疫应答对机体有害的一面，即变态反应病。在正常情况下，免疫系统对自身抗原耐受；在感染及炎症条件下，免疫系统会对自身抗原发生病理性免疫应答，致自身免疫病。故在免疫应答异常情况下，可致免疫性疾患。
总之，经历一个世纪的发展，免疫学研究揭示了免疫系统结构组成及功能，固有免疫及适应性免疫，体液免疫及细胞免疫，T 及B 淋巴细胞的特异免疫应答过程，以及免疫调节及免疫应答异常与疾病，并在免疫学理论指导下，形成了独立的免疫学科。
三、现代免疫学的发展
细胞免疫学的发展明确了T 及B 淋巴细胞经表面受体识别抗原分子，受体与抗原结合的信号由细胞表面传至细胞核内，导致基因活化，使细胞进行克隆扩增，并分化为效应细胞，表达功能。接踵而来的问题是，外界抗原数目庞大，细胞的抗原识别受体的数目也必然庞大，如一个基因编码一个受体分子，体内不可能有如此庞大的基因数目。再则，细胞表面的信号，怎么才能传入核内？信号类型与活化的基因种类，及细胞功能之间是怎么联系的？
1975 年后分子生物学的兴起，从基因水平揭示了B 细胞及T 细胞抗原识别受体（BCR，TCR）多样性产生的机制；从分子水平阐明信号转导通路、信号类型与细胞因子对细胞增殖和分化的作用及效应机制；揭示出细胞毒性T 细胞致靶细胞发生程序性细胞死亡的信号转导途径。这些研究不仅开创了分子免疫学，更使免疫学进展到以基因活化及分子作用为基础，理解免疫细胞的生命活动与功能，理解细胞与细胞间及免疫系统与机体整体间的功能。免疫学的研究阐明并揭示出细胞生命活动的基本规律（如信号转导、程序性细胞死亡、细胞分化发育等等），促进了医学和整个生命科学的发展。
（一）抗原识别受体多样性（diversity）的产生
基因重排现象被发现后，1978 年Tonegawa 应用基因重排技术，发现了免疫球蛋白编码基因的重排。重排后，形成由不同基因节段组成的功能基因，编码不同氨基酸序列的蛋白，从而产生了不同特异性的抗体。抗体的膜结合形式，即为
B 细胞的抗原识别受体。1984 年Davis 及Mak 实验室分别克隆出小鼠及人的T
细胞抗原识别受体(TCR)的编码基因，证明其与Ig 基因相似，亦经基因重排，编码不同特异性的受体。B 及T 细胞抗原识别受体基因重排发现的重大生物学意义在于：数量不大的基因数目，经重排后，可产生数量很大的特异性各异的蛋白，当今人类基因组计划证明，人类基因数约3 万个，但其编码的蛋白却至少有10-20 万个，即为例证。
（二）信号转导途径的发现
在研究T 细胞活化需要双信号作用（即TCR 与抗原肽:MHC 分子结合产生信号1，CD28等协同刺激分子及其配基B7 等结合后产生信号2）的机制，发现了信号转导途径，即为激酶间的级联活化导致转录因子的活化，其转位至核内，结合于靶基因的调控区，使基因活化，编码产物可促使细胞增殖及分化，成为效应细胞。
（三）程序性细胞死亡途径的发现
在研究细胞毒性T 细胞（CTL）对靶细胞的杀伤机制中，发现CTL 表达FasL（为配体），靶细胞表达其受体Fas，当CTL 与靶细胞结合，Fas 结合FasL，活化一组半胱天冬（氨酸）蛋白酶（Caspase），Caspase 呈级联活化，最后导致DNA 断裂，细胞死亡。这种细胞死亡的程序在正常细胞内已经存在，此程序被活化后，则致细胞死亡。正常时，当细胞进入衰老，亦活化此过程，细胞死亡，迅速被吞噬细胞清除，不致炎症，故又称凋亡（apoptosis）。病理条件下，细胞凋亡可加剧。（四）造血与免疫细胞的发育对人类细胞生成研究最为清楚的是免疫细胞，鉴定出多能造血干细胞（HSC），证明它能分化为不同类型的血细胞及免疫细胞。这项研究的推广，导致神经干细胞的发现，并证明它能分化为各类神经细胞和免疫细胞。现已有多种组织器官特异的干细胞被鉴定成功。
本世纪伊始，以人类基因组计划完成为标识，小鼠基因组序列测定亦已基本完成，病原体，如痢疾杆菌、结核杆菌、艾滋病毒（HIV）及最近的致严重急性呼吸道综合征（SARS）的新型冠状病毒的基因组序列均已测出。在进入后基因组时代的基本任务是研究功能基因在时空上的表达顺序及其功能。基因组的揭示已成为免疫学发展的新动力，反向免疫学（reverse immunology）应运而生，即以基因序列推测功能基因，再以生物试验验证阐明，这也加快了有效重组疫苗的研制，如成功制成新型的结核菌苗及更为有效的HIV 疫苗等。
应用cDNA 微阵列法（microarray）及蛋白组学，结合生物信息学，用于研究基因表达谱与细胞处于不同状态（静息、活化）下的功能特点，更深入理解免疫应答机理。
四、二十一世纪的免疫学
新世纪免疫学的研究，将更重视体内的免疫细胞间在时间与空间的动态相互作用及功能表达，这种研究远较体外试验更为复杂，但更符合生理的、在整体调节下的实际情况。在免疫学技术上，创立的多种转基因动物、基因敲除及缺陷动物都为体内功能研究提供了基础。
免疫学的重要任务，仍为预防和治疗传染病。人类的多种疾病，如自身免疫病、超敏反应、移植物排斥、肿瘤、多发性硬化、动脉粥样硬化等均与免疫学相关。对于在发病上可能与免疫不直接相关的疾病，如Alzheimer’s 病（老年性痴呆）及疯牛病，亦可望以免疫学手段，清除有害致病蛋白，而得以治疗。今后的免疫学防治，将以免疫应答的特异性及免疫应答的可调节性为根本，寻求有效的 措施，而不损及整个机体的免疫功能。自然界生物物种间的共同进化，致使在人
类间总会有新的传染病发生的危险，如艾滋病及2002 年发生的SARS 病，免疫学的使命是早期觉察和消灭传染病。目前在人类的各个器官系统中，以免疫系统的组成及其功能研究最为清楚，今后，仍要以免疫细胞及免疫学方法为主要手段，研究并开发功能基因及功能蛋白，以防治疾病、提高健康、预防生物恐怖。在新的世纪中，免疫学对医学及生命科学的发展，必将有更大贡献。
小结
免疫学是人类与传染病作斗争过程中发展起来的。经验免疫学时期的杰出成就是受中国人种人痘影响，十八世纪末Jenner 发明牛痘苗预防天花，免疫
（immunity）由此被正式提出。十九世纪后半期，病原菌的发现，从抗感染免疫研究，开始了科学免疫学时期， 经历一百年时间，免疫学才发展成为一门独立的学科，揭示了免疫系统及免疫细胞的存在，揭示了免疫细胞的免疫应答过程及其生物功能；阐明了免疫防卫及免疫病理作用；认识经免疫应答及免疫耐受的两种不同效应，免疫系统执行协调统一的生理功能等等免疫学的基本问题。上世纪七十年代后期，借助于各学科，尤其是分子生物学发展的成就，使免疫学发展到现代免疫学时期，即以基因、分子、细胞、整体的不同的互为基础的层次上，研究免疫细胞生命活动基本规律的机制，使细胞活化、信号转导、细胞凋亡、细胞活动的生物活性调节分子、细胞分化发育等根本问题得以深入理解。从而开拓了认识生命奥秘的诸多重要途径，推动了生命科学的发展，免疫学自身也发展成为生命科学的前沿科学。在二十世纪，有17 次获诺贝尔奖是由于免疫学研究的直接成就而获得的。二十一世纪伊始的后基因组时代，促进了反向免疫学的发展，体内免疫应答将成重点，免疫学亦将为基因功能揭示做出新的贡献。