#95#
三阴乳腺癌的特征及治疗进展
邢晓英 综述, 魏素菊 审校
(河北医科大学第四医院肿瘤内科, 河北石家庄050011)
PR 、H ER-2均阴性) 乳腺癌是具有特殊生物学行为及临床病理特征的一个乳腺癌亚型, 与摘要:三阴性(ER 、
基底细胞样乳腺癌和BRCA 1相关性乳腺癌有一定相关性。对三阴性乳腺癌的分子病理特征、治疗现状及潜在药物靶点等方面的研究, 将有助于设计更佳的治疗方案, 改善预后。
*
关键词:乳腺肿瘤/治疗; 受体, 雌激素; 受体, 孕激素; 药物疗法
中图分类号:R 737. 9 文献标志码:A 文章编号:1001-1692(2011) 01-0095-04
三阴性乳腺癌(triple negative -breast carc i n o m a , TNBC) 是指雌激素受体(estrogen receptor , ER ) 、孕激素受体(progesterone receptor , PR) 与人类表皮生长因子受体2(hu m an ep i d er m a l g r ow th factor
receptor -type 2, H er -2) 免疫组织化学标记均为阴性的乳腺癌。TNBC 患者约占所有乳腺癌的10. 4%~16. 3%。多项研究表明, TNBC 多发生于绝经前女性, 尤其是非洲裔美国女性。此类乳腺癌复发早、进展快、生存短, 目前缺乏内分泌治疗及针对性的分子靶向治疗, 因而引起医学界的广泛关注。本文对近几年来TNBC 在分子特征、临床病理特征及治疗的研究进展作一综述。
收稿日期:2010-06-20
作者简介:邢晓英(1982-), 女, 河北沧州人, 河北医科大学第四医院硕士生, 从事肿瘤内科学研究.
*
1 TNBC 定义的来源
2000年, Perou 等采用基因芯片技术对42例乳腺标本进行基因表达谱分析, 根据基因表达类型将乳腺肿瘤分为4个分子亚型:导管型、正常乳腺样
型、H er -2过表达型和基底细胞样型乳腺癌(basa-l like breast cancer , BLBC ) 。Sorlie 等在前期工作的基础上对85例乳腺癌患者进行分析, 发现BLBC 型乳腺癌患者生存时间最短。随后, Sorlie 等又进一步扩大样本量, 对多组基因芯片数据进行比较, 最终将乳腺癌分为5种亚型, 即管腔A 型、管腔B /C型、正常乳腺样型、HER-2过表达型及基底细胞样型。N ie lsen 等通过对basa-l like 乳腺癌分子特征的进一步研究, 发现其激素受体和HER-2基因通常低表达, 并将三阴性作为basa-l li k e 乳腺癌的主要特征。由于目前临床上对乳腺癌基因检测的技术还未普及, 而免疫组织化学检测技术开展较普遍, 为临床应用方便, 2006年B ryan 等
[4]
[1-3]
通讯作者 E -m a i:l w eisuju @126. co m
首次明确提出ER 、PR 和
[15] W eijzen S , R izzo P, Bra i d M, et a. l A cti vation o f N otch1s i gna li ng m a i nta i ns t he neoplasti c pheno type i n
hu m an R as -transfor m ed ce lls [J].N a t M ed , 2002, 8(9):979-986.
[16] W eijzen S , Z lob i n A, Bra i d M, et a. l H PV 16E6and E7oncoprote i ns regu l a te N otch1expressi on and
cooperate t o i nduce transfor m ati on [J].J Ce ll Phys i o, l 2003, 194(3):356-362.
[17] W ang L, Q i n H, Chen B , e t a. l O verexpressed ac ti ve N otch1i nduces ce ll gro w th arrest of H eL a cerv ical
carcinom a ce lls [J].Int J G yneco l Cancer , 2007, 17(6):1283-1292.
[18] Yugawa TK, H anda K, M ako N ar i sa w a -Sa ito M, et a. l
R egu l a ti on of N o tch1gene expression by p53i n
s [J].M o l Ce B i o, l , :-3742.
[19] Lynda LS , Jian -Zhong Q, Br i an J , et a. l A nt-i apoptotic
e ffects of N otch -1i n cerv i ca l cance r ce lls are m ediated
by NF-J B and AK T [C ].AACR M eeti ng A bstrac ts ,
2004:1156.
[20] D iane M, Sil va D, A nge la S , e t a. l In vivo effects of
N o tch i nh i b ition on vacc i ne -i nduced i m mune responses
and an t-i t u m o r i m m un it y aga i nst HPV-i nduced mur i ne
tu mo rs [C ].AACR M eeti ng A bstracts , 2006:332-333.
[21] 孙晓梅, 温宏武, 陈春玲, 等. N otch 基因细胞内区在
子宫颈癌组织中的表达及DAPT 对子宫颈癌细胞的影响[J].中华妇产科杂志, 2009, 5(44):369-373. [22] 夏美慧, 谷 爽, 孙际童, 等. 姜黄素通过N otch 途径
抑制人宫颈癌细胞株H eL a 细胞增殖[J].中国妇幼
保健, , 2588-2590.
#96#
H er -2均阴性的乳腺癌为TNBC 。之后这一概念被广泛接受。
2 TNBC 与基底样乳腺癌及BRCA1相关性乳腺癌
TNBC 与基底样乳腺癌(BLBC ) 有许多特征相似:(1) 临床特征:侵袭性强、发病年龄早、易复发和转移, 复发高峰期在治疗后1-3年之间, 5年内死亡率高。(2) 形态学特征:(a) 瘤细胞呈巢状、片状, 缺乏腺管样结构; (b) 组织学分级多为Ó级; (c) 有中央性坏死和推压式生长边缘; (d) 核分裂象多, 核
[5]
质比增大。但两者也有所不同:TNBC 是临床上基于免疫组织化学染色检测ER 、PR 、HER-2的结果而定义的; 而基底样乳腺癌是一种分子亚型, 最早通过基因芯片技术, 根据其基因表达特征而定义的。BLBC 中大约有90%表现为ER 、PR 和H er -2均阴性, 但是少数病例有ER 、PR 和H er -2低表达, 而大约有50%~60%的TNBC 是BLBC , 二者之间存在
[2][6]
交错重叠。Cheang 等发现在3744例乳腺癌中, 17%TNBC 10年特异性生存率为67%。当增加了基底细胞标志细胞角蛋白CK5/6、表皮生长因子受体EGFR 阳性后仅9%为基底细胞样乳腺癌, 10年特异性生存率为62%。相对而言, 基底细胞型的TNBC 预后更差。
BRCA1是乳腺癌易感基因, 可通过同源重组修复断裂的双链DNA 。研究显示, 由BRC A 1介导的通路在TNBC 和(或) BLBC 发病中发挥重要的作用。BRCA1相关性乳腺癌是BRC A 1基因突变相关的一类肿瘤, 和TNBC 具有许多相似特征:核分级高, ER 阴性, K -i 67、CK 5/6、EGFR 阳性, 常表达c -m yc , p53易突变, 两者预后均较差, 而且还具有相同的发病途径、遗传性改变等特点。BRCA1为何会导
致产生基底样表型目前还不清楚, 在TNBC 的研究中发现BRC A 1mRNA 和蛋白表达水平明显降低。研究显示这与B RC A1启动子的异常甲基化和(或) BRCA1抑制因子I D4的过表达有关。这提示TNBC 预后不良可能与BRC A 1突变有关。由于BRCA1基因与DNA 双链断裂修复有关, 因此能与DNA 双链联结的烷化剂、丝裂霉素C 和铂类等药物, 以及能使DNA 双链断裂的依托泊苷、博莱霉素等药物对BRCA1相关乳腺癌有显著疗效。3 TNBC 的临床病理特点
据统计, TNBC 较非TNBC 发病年龄小(53. 0%vs 57. 7%), 组织学分级Ó级比例高(66%vs 28%), 肿瘤原发灶的平均直径较大(3. 0c m vs 2. 1c m ), 淋(546456组, 淋巴结阳性率随着肿瘤直径增大而增加, 而在TNBC 中, 肿瘤直径和淋巴结状态无相关性, 直径较
小的肿瘤仍有较高的淋巴结阳性率。TNBC 肿瘤
[2]
[1]
。且转移概率明显较非TNBC 高, 最
高可达4倍, 但骨转移的发生率与非TNBC 相近。提示这类乳腺癌的转移扩散机制与其它类型乳腺癌可能不同。TNBC 复发转移后死亡70%发生在确诊后5年内, 而非TNBC 为44%(P
4. 1 化学治疗
TNBC 患者由于缺乏ER 、PR 及H er -2的表达, 故对内分泌治疗及曲妥珠单抗靶向治疗无效。目前还没有特定的针对TNBC 的指南, 化疗仍是主要的全身治疗手段。4. 1. 1 新辅助化疗 TNBC 对新辅助化疗敏感性高。在比较其与非TNBC 新辅助化疗疗效研究表明, TNBC 的病理完全缓解率(pC R ) 明显高于非TNBC ,
[7]
TNBC 有效率可达83%~86%, pCR 17%~40%。
紫衫类:临床研究显示, TNBC 在术前化疗中对紫杉类化疗比正常乳腺癌型更敏感。Kea m 等
[15][1]
对
145例Ò~Ó期乳腺癌患者进行新辅助化疗(多西紫杉醇/多柔比星) 的研究, 其中TNBC47例, 结果发现TNBC 患者有较高的反应率和病理完全缓解率, 分别为83. 0%和17. 0%, 而非TNBC 患者为62. 2%和3. 1%, P 值分别为0. 012和0. 005, 差异均有统计学意义, 而无病生存率和总生存率仍明显低于非TNBC 患者。达到病理完全缓解的TNBC 和非TNBC 具有相似的生存率, 对未达到完全缓解者, TNBC 组的预后较非TNBC 组差。因此, 新辅助化疗仍要以达到病理完全缓解为目地, 以改善总生存率。铂类:Isako ff 等报告表明p63和p73在TNBC 患者中高表达, 体外研究显示表达p63/p73细胞对顺铂(DDP) 治疗敏感。S iroh i 等
[9]
[8]
[7]
分析了铂类方案
治疗94例术前患者, 79例术后辅助治疗及155例晚期进展期患者, 结果发现含铂方案化疗能提高TNBC 患者的有效率, 改善进展期患者的生存情况。铂类药物对TNBC 患者新辅助化疗有相当疗效, 值
#97#
进行了一项紫杉醇
个研究是比较伊立替康联合卡铂加或不加西妥昔单抗二线治疗72例晚期TNBC 有效率分别为49%和
[14]
30%。以上均提示西妥昔单抗联合化疗有协同作用。(2) EGFR 酪氨酸激酶抑制剂, 如吉非替尼, 一项多中心Ò期试验中, 33例转移性乳腺癌患者接受吉非替尼和多西紫杉醇治疗直到肿瘤进展, 结果显示吉非替尼联合多西紫杉醇比单用多西紫杉醇有更高的临床获益率。
4. 3. 2 抗VEGF 单克隆抗体 贝伐单抗(Bevacizu m ab , Avasti n ) 是针对血管内皮生长因子VEGF 的人源化单克隆抗体, 通过与VEGF 竞争性的结合VEGF 受体, 阻断VEGF 介导的生物活性, 从而抑制血管内皮细胞的有丝分裂, 减少肿瘤新生血管形成, 达到抑制肿瘤的作用。Ryan 等
[16]
[15]
4. 1. 2 辅助化疗 H ayes 等
[10]
对乳腺癌淋巴结阳性患者的疗效的随机对照研究, 他们将1500例淋巴结阳性的乳腺癌患者随机分成两组, 一组接受AC @4-T @4共8疗程的辅助性化疗; 另一组只接受前面的AC @4疗程辅助性化疗。针对TNBC 的生存分析显示接受了后续紫杉醇化疗的患者生存率明显好于未行紫杉醇化疗的患者(P =0. 002), 因此含有紫杉醇的序贯性化疗可能会使TNBC 患者受益。紫杉类药物对TNBC 有一定的疗效, 但序贯治疗的给药方式也可能是取得较好疗效的原因之一。
4. 1. 3 转移性三阴性乳腺癌的化疗 目前报道的对晚期TNBC 的化疗方案选择有:含铂类如TC 方案(紫杉醇+卡铂); 非铂类方案如单药紫杉醇或联合卡培他滨或蒽环类药物及最近报道的FLN 方案(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+长春瑞滨), FLN 方案是目前对于既往接受过蒽环类和或紫杉类的复发转移性TNBC 较为有效的方案。但尚无大样本多中心随机对照研究报道。
4. 1. 4 大剂量化疗 W SG AM 01试验通过对236例乳腺癌患者(淋巴结转移\9个) 分别进行常规剂量和大剂量化疗, 结果显示从大剂量化疗中获益最多的是年轻的TNBC 患者。
目前有关TNBC 化疗的临床试验大多以同种化疗方案在TNBC 和非TNBC 中进行比较, 而缺少不同化疗药物或方案在TNBC 中的比较, 因此, 尚难评定化疗药物或方案对TNBC 的治疗效果。4. 2 放疗
H affy 等
[12]
[11]
对51例
TNBC 患者进行了顺铂+贝伐单抗的新辅助化疗的研究, 化疗完成后行手术治疗。其中临床完全缓解
26%, 临床部分缓解52%, 稳定11%, 进展2%, 因此顺铂+贝伐单抗的新辅助化疗对TNBC 的疗效可观。E2100临床试验
[17]
显示, 贝伐单抗联合紫杉醇
与单用紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌, 可提高无进展生存期(11. 8月vs 5. 9月; P
[18]
对442例乳腺癌, 其中100例TNBC 。BRCA 突变相关乳
患者进行了分析, 以观察其局部复发和远处转移的差
别。所有患者均接受了肿块切除的保乳手术和放疗。结果显示, 与其他类型乳腺癌相比, TNBC 患者总生存率、无远处转移生存率、特异性生存率、无淋巴结转移生存率均较差。但在局部控制率方面, TNBC 和其他类型没有差别。因此认为, TNBC 对放射线较敏感, 表明放射治疗对局部控制有一定的疗效。
4. 3 靶向治疗4. 3. 1 EGFR 抑制剂 大部分的TNBC 表达EGFR, 针对EGFR 及其信号传导系统的靶向治疗可能对TNBC 有一定作用。目前针对EGFR 的药物:(1) 抗EGFR 单克隆抗体, 如西妥昔单抗, 一项Ò期临床试验显示西妥昔单抗+卡铂作为二线治疗102例晚期三阴性乳腺癌, 有效率18%, 临床获益率, , [13]
腺癌是一种同源重组修复缺陷肿瘤。早期临床试验
已经证明单剂PARP 抑制剂在BRCA 基因缺陷的乳腺癌和卵巢癌的重大作用。因此有学者推测, TNBC 对PARP 的抑制也可能特别敏感, 单剂活性PARP 抑制剂在TNBC 尚未见报道。一项试验表明了铂为基础的联合化疗活性显著增强, 但没有增加毒性。这些研究表明, PARP 的抑制剂的前景令人期待
[19]
。
5 TNBC 的预后影响因素
[2]
TNBC 患者总体预后较差。R akha 等回顾性分析, 发现在16. 3%TNBC 中, 肿瘤大小、淋巴结转移状况及雄激素受体状态是最有用的预后标志。A lexander 等研究发现, TNBC 中XPF 、p MK2、MLH 和FANCD2这4种蛋白的表达水平与无病生存时间有显著相关性, 可作为TNBC 预后的生物[20]
#98#6 结 语
总之, 三阴性乳腺癌是一种生物学行为较为特殊的乳腺癌, 常规治疗预后差, 而且缺乏相对有效的治疗靶点。因此, 越来越多的针对这一特殊类型乳腺癌的临床试验和靶向治疗药物正在不断研究中。有研究表明, TNBC 中生长激素释放激素(gro w th hor m one -releasing hor m one , GH RH ) 表达增强, 提示拮抗GHRH 可抑制部分肿瘤细胞的生长。在部分三阴性乳腺癌中TRA I L 激动剂可诱导促进肿瘤细胞的凋亡
[22]
[21]
[11]
[12]
[13]
。其他研究者还发现, 雄激素受体可
[23]
以作为三阴性乳腺癌的一个治疗靶点。随着对
TNBC 研究的深入, 相信能够提供更多的治疗选择, 使三阴性乳腺癌患者受益。参考文献:
[1] Dent R, T rudeauM, P r i tchard K I , et a. l T r i p l e -nega ti ve
breast cancer :c li n ica l features and patterns o f recurrence [J].C li n Cancer R es , 2007, 13(15):4429-4434. [2] R akha EA, E-l Sayed M E , G reen AR, et a. l P rognostic
m arkers i n tr i p l e -neg ati ve breast cancer [J].C ancer , 2007, 109(1):25-32. [3] M o rris G J , N a i du S , T opha m AK, et a. l D ifferences i n
breast carci noma cha racte ristics i n ne w l y d i agnosed A fr i can -Am erican and Caucasi an pa ti ents :a si ng le -instituti on com pilation co m pared w ith the N a ti ona l Cancer Instit ute ' s Surveillance , Ep i de m i o logy , and end results database [J].Cancer , 2007, 110(4):876-884. [4] Bryan BB , Schn itt SJ , Co lli ns LC. Ductal carc i no m a i n
sit u w ith basa -l li ke pheno t ype :a possi b l e precurso r to
invasive basa-l like breast cancer [J].M od P at ho, l 2006,
19(5):617-621.
[5] 张庆慧, 徐嘉雯. 提高对基底细胞样乳腺癌和三阴性
乳腺癌的认识[J].临床与实验病理学杂志, 2008, 24(2):131-136.
[6] Cheang M C, V oduc D, Ba j d i k C , e t a. l Basa-l like breast
cancer defi ned by five b i om arkers has super i or prognostic va l ue t han tr i ple -nega ti ve phenotype [J ].C lin Cancer R es , 2008, 14(5):1368-1376.
[7] L ied t ke C , M azouni C , H ess KR, et a. l R esponse to
neoad j uvant therapy and l ong -te r m surv ival in patients w it h tr i ple -negative breast cancer [J].C lin Onco, l 2008, 26(8):1275-1281.
[8] Isako ff SJ , L eong C , V i dn m ic N. P63/p73expressi on
m ed iates c isplati n sensiti v ity i n a subset o f tri p l e negati ve pr i m ary breast cancer :I mp lica ti ons for a new c li nical trial [J].C li n O nco, l 2007, 25(1) :10-22.
[9] S irohi B , A rnedo s M, Popat S , et a. l P lati nu m-based
che m otherapy i n tr i p l e -nega ti ve breast cancer [J].A nn O nco , l 2008, 19(11):1847-1852.
[10] H ayes DF, T hor AD, D ressler LG, et a. l HER 2and
i n -positi [14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[J].N Eng l JM ed , 2007, 357(15):1496-1506.
G l uz O, N itz UA, H arbeck N, et a. l T riple -negati v e h i gh -r i sk breast cancer der i ves particu l ar benefit from dose i ntensifica ti on o f adjuvant che m o t herapy :resu lts of W S G AM-01tria l [J].A nn O nco , l 2008, 19(5):861-870.
H affty BG, Y ang Q, R e iss M, et a. l L oco reg i onal and d i stant m e tastas i s i n conservatively m anaged tri p le neg ati ve ea rl y -stage breast cancer [J ].C li n O nco , l 2006, 24(36):5652-5657. Carey LA, Rugo H S , M arco m PK, et a. l TBCRC 001:EGFR inh i bition w ith cetux i m ab added to carboplati n in m etastatic tr i ple negati v e (basa-l like ) breast cancer
[J].C li n Onco, l 2008, 26(15):43-46. O . Shaughnessy J , W eckste i n D, V uke lja SJ , et a. l P re li m i nary results of a rando m ized phase 2study of w eek l y ir i no tecan /ca rbop l a tin w ith o r w ithout cetux i m ab in pa ti ents w ith m etastati c breast cancer [J].Breast Cancer R es T reat , 2007, 106(1) :32-35. D enn i son S K, Jacobs S A, W ilson J W, et a. l A phase Òcli nica l tr i a l o f ZD 1839(Iressa) i n co m bina ti on w ith docetax el as first line treat m ent i n patientsw it h advanced breast cancer [J].Invest N ew D rug s , 2007, 25(6):545-551.
R yan PD, T ung NM, Isako ff SJ , e t a. l N eoad j uvant cisplati n and bevacizu m ab i n tr i p l e negative breast cance r (TN BC):safe t y and efficacy [J].J C li n O nco , l 2009, 27(15):551-554. M iller K, W ang M, G ralo w J , et a. l P ac litaxel pl us bevacizu m ab versus paclitax el a l one for m etastatic breast cance r [J].N Eng l J M ed , 2007, 357(26) :2666-2676.
T an AR, S w a i n S M. Therapeu ti c stra teg ies fo r tri p le -neg ati ve breast cance r [J].Cancer J , 2008, 14(6):343-351. Co m en E A, Robson M. Po ly (ADP-r i bose) po l yme rase inh i bitors i n tr i p l e -nega ti ve breast cancer [J].Cancer , 2010, 16(1):48-52.
A lexander B M, Sprott K, F arrow DA, e t a. l DNA repair pro te i n b i om arkers asso ciated w it h ti m e to recurrence i n tr i ple -neg ati ve breast cancer [J].C lin Cancer R es , 2010, 16(23) :5796-5804. Se itz S , H oh la F, Scha lly AV, et a. l Inhi b iti on of estrogen recept o r positi ve and negati v e breast cancer cell li nesw it h a g row th ho r mone re leas i ng ho r mone antagon ist [J].O nco l R ep , 2008, 20(5):1289-1294. R ah m an M, D av i s SR, P u mphrey J G, e t a. l TRA IL induces apoptosis in tri p l e -neg ati ve breast cancer ce lls w it h a m esenchym al phenotype [J].B reast Cancer R es T reat , 2009, 113(2):217-230. G ucalp A, T ra i na TA. T riple -negative breast cancer :ro le o f the androgen receptor [J ].C ancer , 2010, 16(1):62-65.
#95#
三阴乳腺癌的特征及治疗进展
邢晓英 综述, 魏素菊 审校
(河北医科大学第四医院肿瘤内科, 河北石家庄050011)
PR 、H ER-2均阴性) 乳腺癌是具有特殊生物学行为及临床病理特征的一个乳腺癌亚型, 与摘要:三阴性(ER 、
基底细胞样乳腺癌和BRCA 1相关性乳腺癌有一定相关性。对三阴性乳腺癌的分子病理特征、治疗现状及潜在药物靶点等方面的研究, 将有助于设计更佳的治疗方案, 改善预后。
*
关键词:乳腺肿瘤/治疗; 受体, 雌激素; 受体, 孕激素; 药物疗法
中图分类号:R 737. 9 文献标志码:A 文章编号:1001-1692(2011) 01-0095-04
三阴性乳腺癌(triple negative -breast carc i n o m a , TNBC) 是指雌激素受体(estrogen receptor , ER ) 、孕激素受体(progesterone receptor , PR) 与人类表皮生长因子受体2(hu m an ep i d er m a l g r ow th factor
receptor -type 2, H er -2) 免疫组织化学标记均为阴性的乳腺癌。TNBC 患者约占所有乳腺癌的10. 4%~16. 3%。多项研究表明, TNBC 多发生于绝经前女性, 尤其是非洲裔美国女性。此类乳腺癌复发早、进展快、生存短, 目前缺乏内分泌治疗及针对性的分子靶向治疗, 因而引起医学界的广泛关注。本文对近几年来TNBC 在分子特征、临床病理特征及治疗的研究进展作一综述。
收稿日期:2010-06-20
作者简介:邢晓英(1982-), 女, 河北沧州人, 河北医科大学第四医院硕士生, 从事肿瘤内科学研究.
*
1 TNBC 定义的来源
2000年, Perou 等采用基因芯片技术对42例乳腺标本进行基因表达谱分析, 根据基因表达类型将乳腺肿瘤分为4个分子亚型:导管型、正常乳腺样
型、H er -2过表达型和基底细胞样型乳腺癌(basa-l like breast cancer , BLBC ) 。Sorlie 等在前期工作的基础上对85例乳腺癌患者进行分析, 发现BLBC 型乳腺癌患者生存时间最短。随后, Sorlie 等又进一步扩大样本量, 对多组基因芯片数据进行比较, 最终将乳腺癌分为5种亚型, 即管腔A 型、管腔B /C型、正常乳腺样型、HER-2过表达型及基底细胞样型。N ie lsen 等通过对basa-l like 乳腺癌分子特征的进一步研究, 发现其激素受体和HER-2基因通常低表达, 并将三阴性作为basa-l li k e 乳腺癌的主要特征。由于目前临床上对乳腺癌基因检测的技术还未普及, 而免疫组织化学检测技术开展较普遍, 为临床应用方便, 2006年B ryan 等
[4]
[1-3]
通讯作者 E -m a i:l w eisuju @126. co m
首次明确提出ER 、PR 和
[15] W eijzen S , R izzo P, Bra i d M, et a. l A cti vation o f N otch1s i gna li ng m a i nta i ns t he neoplasti c pheno type i n
hu m an R as -transfor m ed ce lls [J].N a t M ed , 2002, 8(9):979-986.
[16] W eijzen S , Z lob i n A, Bra i d M, et a. l H PV 16E6and E7oncoprote i ns regu l a te N otch1expressi on and
cooperate t o i nduce transfor m ati on [J].J Ce ll Phys i o, l 2003, 194(3):356-362.
[17] W ang L, Q i n H, Chen B , e t a. l O verexpressed ac ti ve N otch1i nduces ce ll gro w th arrest of H eL a cerv ical
carcinom a ce lls [J].Int J G yneco l Cancer , 2007, 17(6):1283-1292.
[18] Yugawa TK, H anda K, M ako N ar i sa w a -Sa ito M, et a. l
R egu l a ti on of N o tch1gene expression by p53i n
s [J].M o l Ce B i o, l , :-3742.
[19] Lynda LS , Jian -Zhong Q, Br i an J , et a. l A nt-i apoptotic
e ffects of N otch -1i n cerv i ca l cance r ce lls are m ediated
by NF-J B and AK T [C ].AACR M eeti ng A bstrac ts ,
2004:1156.
[20] D iane M, Sil va D, A nge la S , e t a. l In vivo effects of
N o tch i nh i b ition on vacc i ne -i nduced i m mune responses
and an t-i t u m o r i m m un it y aga i nst HPV-i nduced mur i ne
tu mo rs [C ].AACR M eeti ng A bstracts , 2006:332-333.
[21] 孙晓梅, 温宏武, 陈春玲, 等. N otch 基因细胞内区在
子宫颈癌组织中的表达及DAPT 对子宫颈癌细胞的影响[J].中华妇产科杂志, 2009, 5(44):369-373. [22] 夏美慧, 谷 爽, 孙际童, 等. 姜黄素通过N otch 途径
抑制人宫颈癌细胞株H eL a 细胞增殖[J].中国妇幼
保健, , 2588-2590.
#96#
H er -2均阴性的乳腺癌为TNBC 。之后这一概念被广泛接受。
2 TNBC 与基底样乳腺癌及BRCA1相关性乳腺癌
TNBC 与基底样乳腺癌(BLBC ) 有许多特征相似:(1) 临床特征:侵袭性强、发病年龄早、易复发和转移, 复发高峰期在治疗后1-3年之间, 5年内死亡率高。(2) 形态学特征:(a) 瘤细胞呈巢状、片状, 缺乏腺管样结构; (b) 组织学分级多为Ó级; (c) 有中央性坏死和推压式生长边缘; (d) 核分裂象多, 核
[5]
质比增大。但两者也有所不同:TNBC 是临床上基于免疫组织化学染色检测ER 、PR 、HER-2的结果而定义的; 而基底样乳腺癌是一种分子亚型, 最早通过基因芯片技术, 根据其基因表达特征而定义的。BLBC 中大约有90%表现为ER 、PR 和H er -2均阴性, 但是少数病例有ER 、PR 和H er -2低表达, 而大约有50%~60%的TNBC 是BLBC , 二者之间存在
[2][6]
交错重叠。Cheang 等发现在3744例乳腺癌中, 17%TNBC 10年特异性生存率为67%。当增加了基底细胞标志细胞角蛋白CK5/6、表皮生长因子受体EGFR 阳性后仅9%为基底细胞样乳腺癌, 10年特异性生存率为62%。相对而言, 基底细胞型的TNBC 预后更差。
BRCA1是乳腺癌易感基因, 可通过同源重组修复断裂的双链DNA 。研究显示, 由BRC A 1介导的通路在TNBC 和(或) BLBC 发病中发挥重要的作用。BRCA1相关性乳腺癌是BRC A 1基因突变相关的一类肿瘤, 和TNBC 具有许多相似特征:核分级高, ER 阴性, K -i 67、CK 5/6、EGFR 阳性, 常表达c -m yc , p53易突变, 两者预后均较差, 而且还具有相同的发病途径、遗传性改变等特点。BRCA1为何会导
致产生基底样表型目前还不清楚, 在TNBC 的研究中发现BRC A 1mRNA 和蛋白表达水平明显降低。研究显示这与B RC A1启动子的异常甲基化和(或) BRCA1抑制因子I D4的过表达有关。这提示TNBC 预后不良可能与BRC A 1突变有关。由于BRCA1基因与DNA 双链断裂修复有关, 因此能与DNA 双链联结的烷化剂、丝裂霉素C 和铂类等药物, 以及能使DNA 双链断裂的依托泊苷、博莱霉素等药物对BRCA1相关乳腺癌有显著疗效。3 TNBC 的临床病理特点
据统计, TNBC 较非TNBC 发病年龄小(53. 0%vs 57. 7%), 组织学分级Ó级比例高(66%vs 28%), 肿瘤原发灶的平均直径较大(3. 0c m vs 2. 1c m ), 淋(546456组, 淋巴结阳性率随着肿瘤直径增大而增加, 而在TNBC 中, 肿瘤直径和淋巴结状态无相关性, 直径较
小的肿瘤仍有较高的淋巴结阳性率。TNBC 肿瘤
[2]
[1]
。且转移概率明显较非TNBC 高, 最
高可达4倍, 但骨转移的发生率与非TNBC 相近。提示这类乳腺癌的转移扩散机制与其它类型乳腺癌可能不同。TNBC 复发转移后死亡70%发生在确诊后5年内, 而非TNBC 为44%(P
4. 1 化学治疗
TNBC 患者由于缺乏ER 、PR 及H er -2的表达, 故对内分泌治疗及曲妥珠单抗靶向治疗无效。目前还没有特定的针对TNBC 的指南, 化疗仍是主要的全身治疗手段。4. 1. 1 新辅助化疗 TNBC 对新辅助化疗敏感性高。在比较其与非TNBC 新辅助化疗疗效研究表明, TNBC 的病理完全缓解率(pC R ) 明显高于非TNBC ,
[7]
TNBC 有效率可达83%~86%, pCR 17%~40%。
紫衫类:临床研究显示, TNBC 在术前化疗中对紫杉类化疗比正常乳腺癌型更敏感。Kea m 等
[15][1]
对
145例Ò~Ó期乳腺癌患者进行新辅助化疗(多西紫杉醇/多柔比星) 的研究, 其中TNBC47例, 结果发现TNBC 患者有较高的反应率和病理完全缓解率, 分别为83. 0%和17. 0%, 而非TNBC 患者为62. 2%和3. 1%, P 值分别为0. 012和0. 005, 差异均有统计学意义, 而无病生存率和总生存率仍明显低于非TNBC 患者。达到病理完全缓解的TNBC 和非TNBC 具有相似的生存率, 对未达到完全缓解者, TNBC 组的预后较非TNBC 组差。因此, 新辅助化疗仍要以达到病理完全缓解为目地, 以改善总生存率。铂类:Isako ff 等报告表明p63和p73在TNBC 患者中高表达, 体外研究显示表达p63/p73细胞对顺铂(DDP) 治疗敏感。S iroh i 等
[9]
[8]
[7]
分析了铂类方案
治疗94例术前患者, 79例术后辅助治疗及155例晚期进展期患者, 结果发现含铂方案化疗能提高TNBC 患者的有效率, 改善进展期患者的生存情况。铂类药物对TNBC 患者新辅助化疗有相当疗效, 值
#97#
进行了一项紫杉醇
个研究是比较伊立替康联合卡铂加或不加西妥昔单抗二线治疗72例晚期TNBC 有效率分别为49%和
[14]
30%。以上均提示西妥昔单抗联合化疗有协同作用。(2) EGFR 酪氨酸激酶抑制剂, 如吉非替尼, 一项多中心Ò期试验中, 33例转移性乳腺癌患者接受吉非替尼和多西紫杉醇治疗直到肿瘤进展, 结果显示吉非替尼联合多西紫杉醇比单用多西紫杉醇有更高的临床获益率。
4. 3. 2 抗VEGF 单克隆抗体 贝伐单抗(Bevacizu m ab , Avasti n ) 是针对血管内皮生长因子VEGF 的人源化单克隆抗体, 通过与VEGF 竞争性的结合VEGF 受体, 阻断VEGF 介导的生物活性, 从而抑制血管内皮细胞的有丝分裂, 减少肿瘤新生血管形成, 达到抑制肿瘤的作用。Ryan 等
[16]
[15]
4. 1. 2 辅助化疗 H ayes 等
[10]
对乳腺癌淋巴结阳性患者的疗效的随机对照研究, 他们将1500例淋巴结阳性的乳腺癌患者随机分成两组, 一组接受AC @4-T @4共8疗程的辅助性化疗; 另一组只接受前面的AC @4疗程辅助性化疗。针对TNBC 的生存分析显示接受了后续紫杉醇化疗的患者生存率明显好于未行紫杉醇化疗的患者(P =0. 002), 因此含有紫杉醇的序贯性化疗可能会使TNBC 患者受益。紫杉类药物对TNBC 有一定的疗效, 但序贯治疗的给药方式也可能是取得较好疗效的原因之一。
4. 1. 3 转移性三阴性乳腺癌的化疗 目前报道的对晚期TNBC 的化疗方案选择有:含铂类如TC 方案(紫杉醇+卡铂); 非铂类方案如单药紫杉醇或联合卡培他滨或蒽环类药物及最近报道的FLN 方案(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+长春瑞滨), FLN 方案是目前对于既往接受过蒽环类和或紫杉类的复发转移性TNBC 较为有效的方案。但尚无大样本多中心随机对照研究报道。
4. 1. 4 大剂量化疗 W SG AM 01试验通过对236例乳腺癌患者(淋巴结转移\9个) 分别进行常规剂量和大剂量化疗, 结果显示从大剂量化疗中获益最多的是年轻的TNBC 患者。
目前有关TNBC 化疗的临床试验大多以同种化疗方案在TNBC 和非TNBC 中进行比较, 而缺少不同化疗药物或方案在TNBC 中的比较, 因此, 尚难评定化疗药物或方案对TNBC 的治疗效果。4. 2 放疗
H affy 等
[12]
[11]
对51例
TNBC 患者进行了顺铂+贝伐单抗的新辅助化疗的研究, 化疗完成后行手术治疗。其中临床完全缓解
26%, 临床部分缓解52%, 稳定11%, 进展2%, 因此顺铂+贝伐单抗的新辅助化疗对TNBC 的疗效可观。E2100临床试验
[17]
显示, 贝伐单抗联合紫杉醇
与单用紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌, 可提高无进展生存期(11. 8月vs 5. 9月; P
[18]
对442例乳腺癌, 其中100例TNBC 。BRCA 突变相关乳
患者进行了分析, 以观察其局部复发和远处转移的差
别。所有患者均接受了肿块切除的保乳手术和放疗。结果显示, 与其他类型乳腺癌相比, TNBC 患者总生存率、无远处转移生存率、特异性生存率、无淋巴结转移生存率均较差。但在局部控制率方面, TNBC 和其他类型没有差别。因此认为, TNBC 对放射线较敏感, 表明放射治疗对局部控制有一定的疗效。
4. 3 靶向治疗4. 3. 1 EGFR 抑制剂 大部分的TNBC 表达EGFR, 针对EGFR 及其信号传导系统的靶向治疗可能对TNBC 有一定作用。目前针对EGFR 的药物:(1) 抗EGFR 单克隆抗体, 如西妥昔单抗, 一项Ò期临床试验显示西妥昔单抗+卡铂作为二线治疗102例晚期三阴性乳腺癌, 有效率18%, 临床获益率, , [13]
腺癌是一种同源重组修复缺陷肿瘤。早期临床试验
已经证明单剂PARP 抑制剂在BRCA 基因缺陷的乳腺癌和卵巢癌的重大作用。因此有学者推测, TNBC 对PARP 的抑制也可能特别敏感, 单剂活性PARP 抑制剂在TNBC 尚未见报道。一项试验表明了铂为基础的联合化疗活性显著增强, 但没有增加毒性。这些研究表明, PARP 的抑制剂的前景令人期待
[19]
。
5 TNBC 的预后影响因素
[2]
TNBC 患者总体预后较差。R akha 等回顾性分析, 发现在16. 3%TNBC 中, 肿瘤大小、淋巴结转移状况及雄激素受体状态是最有用的预后标志。A lexander 等研究发现, TNBC 中XPF 、p MK2、MLH 和FANCD2这4种蛋白的表达水平与无病生存时间有显著相关性, 可作为TNBC 预后的生物[20]
#98#6 结 语
总之, 三阴性乳腺癌是一种生物学行为较为特殊的乳腺癌, 常规治疗预后差, 而且缺乏相对有效的治疗靶点。因此, 越来越多的针对这一特殊类型乳腺癌的临床试验和靶向治疗药物正在不断研究中。有研究表明, TNBC 中生长激素释放激素(gro w th hor m one -releasing hor m one , GH RH ) 表达增强, 提示拮抗GHRH 可抑制部分肿瘤细胞的生长。在部分三阴性乳腺癌中TRA I L 激动剂可诱导促进肿瘤细胞的凋亡
[22]
[21]
[11]
[12]
[13]
。其他研究者还发现, 雄激素受体可
[23]
以作为三阴性乳腺癌的一个治疗靶点。随着对
TNBC 研究的深入, 相信能够提供更多的治疗选择, 使三阴性乳腺癌患者受益。参考文献:
[1] Dent R, T rudeauM, P r i tchard K I , et a. l T r i p l e -nega ti ve
breast cancer :c li n ica l features and patterns o f recurrence [J].C li n Cancer R es , 2007, 13(15):4429-4434. [2] R akha EA, E-l Sayed M E , G reen AR, et a. l P rognostic
m arkers i n tr i p l e -neg ati ve breast cancer [J].C ancer , 2007, 109(1):25-32. [3] M o rris G J , N a i du S , T opha m AK, et a. l D ifferences i n
breast carci noma cha racte ristics i n ne w l y d i agnosed A fr i can -Am erican and Caucasi an pa ti ents :a si ng le -instituti on com pilation co m pared w ith the N a ti ona l Cancer Instit ute ' s Surveillance , Ep i de m i o logy , and end results database [J].Cancer , 2007, 110(4):876-884. [4] Bryan BB , Schn itt SJ , Co lli ns LC. Ductal carc i no m a i n
sit u w ith basa -l li ke pheno t ype :a possi b l e precurso r to
invasive basa-l like breast cancer [J].M od P at ho, l 2006,
19(5):617-621.
[5] 张庆慧, 徐嘉雯. 提高对基底细胞样乳腺癌和三阴性
乳腺癌的认识[J].临床与实验病理学杂志, 2008, 24(2):131-136.
[6] Cheang M C, V oduc D, Ba j d i k C , e t a. l Basa-l like breast
cancer defi ned by five b i om arkers has super i or prognostic va l ue t han tr i ple -nega ti ve phenotype [J ].C lin Cancer R es , 2008, 14(5):1368-1376.
[7] L ied t ke C , M azouni C , H ess KR, et a. l R esponse to
neoad j uvant therapy and l ong -te r m surv ival in patients w it h tr i ple -negative breast cancer [J].C lin Onco, l 2008, 26(8):1275-1281.
[8] Isako ff SJ , L eong C , V i dn m ic N. P63/p73expressi on
m ed iates c isplati n sensiti v ity i n a subset o f tri p l e negati ve pr i m ary breast cancer :I mp lica ti ons for a new c li nical trial [J].C li n O nco, l 2007, 25(1) :10-22.
[9] S irohi B , A rnedo s M, Popat S , et a. l P lati nu m-based
che m otherapy i n tr i p l e -nega ti ve breast cancer [J].A nn O nco , l 2008, 19(11):1847-1852.
[10] H ayes DF, T hor AD, D ressler LG, et a. l HER 2and
i n -positi [14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[J].N Eng l JM ed , 2007, 357(15):1496-1506.
G l uz O, N itz UA, H arbeck N, et a. l T riple -negati v e h i gh -r i sk breast cancer der i ves particu l ar benefit from dose i ntensifica ti on o f adjuvant che m o t herapy :resu lts of W S G AM-01tria l [J].A nn O nco , l 2008, 19(5):861-870.
H affty BG, Y ang Q, R e iss M, et a. l L oco reg i onal and d i stant m e tastas i s i n conservatively m anaged tri p le neg ati ve ea rl y -stage breast cancer [J ].C li n O nco , l 2006, 24(36):5652-5657. Carey LA, Rugo H S , M arco m PK, et a. l TBCRC 001:EGFR inh i bition w ith cetux i m ab added to carboplati n in m etastatic tr i ple negati v e (basa-l like ) breast cancer
[J].C li n Onco, l 2008, 26(15):43-46. O . Shaughnessy J , W eckste i n D, V uke lja SJ , et a. l P re li m i nary results of a rando m ized phase 2study of w eek l y ir i no tecan /ca rbop l a tin w ith o r w ithout cetux i m ab in pa ti ents w ith m etastati c breast cancer [J].Breast Cancer R es T reat , 2007, 106(1) :32-35. D enn i son S K, Jacobs S A, W ilson J W, et a. l A phase Òcli nica l tr i a l o f ZD 1839(Iressa) i n co m bina ti on w ith docetax el as first line treat m ent i n patientsw it h advanced breast cancer [J].Invest N ew D rug s , 2007, 25(6):545-551.
R yan PD, T ung NM, Isako ff SJ , e t a. l N eoad j uvant cisplati n and bevacizu m ab i n tr i p l e negative breast cance r (TN BC):safe t y and efficacy [J].J C li n O nco , l 2009, 27(15):551-554. M iller K, W ang M, G ralo w J , et a. l P ac litaxel pl us bevacizu m ab versus paclitax el a l one for m etastatic breast cance r [J].N Eng l J M ed , 2007, 357(26) :2666-2676.
T an AR, S w a i n S M. Therapeu ti c stra teg ies fo r tri p le -neg ati ve breast cance r [J].Cancer J , 2008, 14(6):343-351. Co m en E A, Robson M. Po ly (ADP-r i bose) po l yme rase inh i bitors i n tr i p l e -nega ti ve breast cancer [J].Cancer , 2010, 16(1):48-52.
A lexander B M, Sprott K, F arrow DA, e t a. l DNA repair pro te i n b i om arkers asso ciated w it h ti m e to recurrence i n tr i ple -neg ati ve breast cancer [J].C lin Cancer R es , 2010, 16(23) :5796-5804. Se itz S , H oh la F, Scha lly AV, et a. l Inhi b iti on of estrogen recept o r positi ve and negati v e breast cancer cell li nesw it h a g row th ho r mone re leas i ng ho r mone antagon ist [J].O nco l R ep , 2008, 20(5):1289-1294. R ah m an M, D av i s SR, P u mphrey J G, e t a. l TRA IL induces apoptosis in tri p l e -neg ati ve breast cancer ce lls w it h a m esenchym al phenotype [J].B reast Cancer R es T reat , 2009, 113(2):217-230. G ucalp A, T ra i na TA. T riple -negative breast cancer :ro le o f the androgen receptor [J ].C ancer , 2010, 16(1):62-65.