・18・中国兽药杂志 2006,40(6):18～24/柯保桂
氟苯尼考的制备
柯保桂
(浙江润康药业有限公司,浙江黄岩 318020)
[收稿日期]2005
11
16 [文献标识码]A [文章编号]1002
1280(2006)06
0018
07 [中图分类号]TQ463.4
[摘 要] 在现有的几十条合成路线中,化价值。选用四种路线进行合成试验,2[2(]丝氨酸乙酯、二
氯乙腈为主要原料,、Ishikawa试剂氟化、水,不生成噁唑啉,实现了绿色合成,避免了臭气的发生,,、水解可直接制备氟苯尼考,无须再与二氯乙酸甲酯反应。由于,二氯乙腈价格显著下降,生产成本明显低于其他几种路线。[关键词] 氟苯尼考;D2(-)2苏式2[对2(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯;二氯乙腈;催化剂;制备
3
氟苯尼考(Florfenicol)的化学名称为[R2(R,3
S)]22,22二氯2N2[12氟甲基222羟基222(42甲基磺
了用氯霉素中间体D2(-)2苏式222氨基212[(对2硝
[2]
基)苯基]21,32丙二醇,来制备氟苯尼考的专利。Tyson采用9步反应来制备,但总收率低Chiarino等研究了新的合成工艺
[4～7]
[3]
酰)苯基]乙基乙酰胺,是一种新型广谱、高效的兽用抗菌药。1 原料与设备
1.1 主要原料 D2(-)2苏式2[对2(甲砜基)苯
,随后意
大利米兰大学的Jommi和意大利Zambon公司的
。1988年意大
利Zambon公司的Giordano等通过4步反应制备氟苯尼考,总收率为50%,但最终仍将进行拆分,再合成氟苯尼考
。随后美国Schering2Plough公司采用甲砜霉素中间体D2(-)2苏式2[对2(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯为起始原料,经硼氢化钾还原、在碳酸钾的存在下与苯甲腈环合、Ishikawa试剂氟化、水解、二氯乙酸甲酯酰化来制备氟苯尼考其合成路线见图2。
提出了新颖的合成工艺,同样以D2苏式222氨基212[(对2甲砜基)苯2.1.3 合成路线C Clark等
[1]
[10]
[9]
[8]
基]丝氨酸乙酯,浙江润康药业有限公司生产;催化剂A,浙江润康药业有限公司生产;其他原料均为工业品。
1.2 设备 小试采用各种不同类型玻璃烧瓶、器
皿,小试用搅拌器;1L不锈钢压力釜,CJK21型快开反应釜,山东威海新元化工机械厂生产;各种类型搪瓷、不锈钢反应锅,均为化工厂通用设备。2 合成工艺实验2.1 合成工艺的选择
2.1.1 合成路线A 美国Schering2Plough公司的Nagabhushan在1979年申请了专利
,用甲砜霉素
。
基]21,32丙二醇为起始原料,但用二氯乙腈来制备噁唑啉,使之生成两个化合物:Ⅰ、D2苏式222(二氯甲基)24,52二氢22[对2(甲砜基)苯基]242噁唑甲醇和Ⅱ、D2苏式222(二氯甲基)24,52二氢252[对2(甲砜基)苯基]242噁唑甲醇(Ⅰ∶Ⅱ=30∶70),Ⅰ
在盐酸存在下水解得D2苏式222氨基212[(对2甲砜
基)苯基]21,32丙二醇,再用苯酐保护氨基、二乙氨基三氟硫氟化、水合肼反应、二氯乙酸甲酯酰来制备氟苯尼考。其反应式(以下简称合成路线)如图1所示。
2.1.2 合成路线B Nagabhushan在1980年申请
通过用饱和氨的异丙醇溶液、80℃反应2h,异构化转化为Ⅱ,收率95%。Ⅱ通过用Ishikawa试剂氟化,收率92%。随后用乙酸钾、甲醇、异丙醇、
作者简介:柯保桂(1951年～),男,学士,总工程师,从事药物及中间体的生产、合成。E2mail:[email protected]
2006,40(6):18～24/柯保桂 中国兽药杂志・19・
图1 合成路线A
水,控制pH3.5～4.0,水解反应10h,得氟苯尼考,
[11]
收率为85.7%。1991年Giordano等开发了一个直接转换(1S,2S)2(+)构型为它的对映体来合
[11]
成氟苯尼考的工艺,同年Clark等用酶催化水解拆分D,L2苏式2[(对2甲硫基)苯基]2丝氨酸乙酯盐酸盐,制备氟苯尼考的噁唑啉中间体。1992
[14]
年美国Schering2Plough公司的Wu等提出了以
[12,13]
对甲砜基苯甲醛为原料,不对称合成氟苯尼考的工艺过程。
[15]
1995年Clark等申请了用D2(-)2苏式2[对2(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯经硼氢化钾还原、二氯乙腈缩合,一锅得到苯基噁唑啉产物,经Ishi2kawa试剂氟化,在醋酸钾存在下水解,制备氟苯尼
考的专利。其合成路线见图3
。
图2 合成路线B
2.1.4 合成路线D 2001年中国科学院上海有机
甲酰氯环合、硼氢化钾还原、甲醇钠存在下转型、Ishikawa试剂氟化、在盐酸存在下水解、二氯乙酸甲
化学研究所林国强等申请了用甲砜霉素副产物
L2(-)2苏式2[对2(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯经苯
[16]
酯酰化制备氟苯尼考的专利,其合成路线见图4。
・20・中国兽药杂志 2006,40(6):18～24/柯保桂
图3
图4 合成路线D
2.2 合成工艺条件的确定
2.2.1 合成路线比较 2.1项下合成路线中,氯霉
2.2.3 由于合成路线C具有合成路线短的特点,
素及中间体已无工业生产,目前只有甲砜霉素及其中间体、副产物的合成路线才有工业化价值。初步
试验结果表明,合成路线A以甲砜霉素成品为原料,制备成本高,合成路线D使用甲砜霉素中间体的副产物来制备成本最低。
[16]
2.2.2 重复文献试验,但第一步原料提纯工序的收率始终远低于文献值,放弃合成路线D。A、B、C3种合成路线中,合成路线A以甲砜霉素为
[9]
原料的合成成本太高。重复文献试验,并对合成路线B的工艺条件优化,已用于生产。
[16]
按文献方法对合成路线C进行实验室试验,更换了重要原料并进行放大中间试验,对中试生产中产生的“三废”进行科学处理,确定其用于大规模生产。2.2.4 试验方法
[17]
2.2.4.1 还原、环合反应 文献将硼氢化钾溶解于甲醇中,在搅拌下加入D2(-)2苏式2[对2(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯,当还原反应完成时,加入丙三醇,以破坏过量的还原剂,并蒸馏除去甲醇。除去甲醇后将混合物用硫酸调至pH6～7,再加入二氯乙腈。在50℃下反应到完成,约18h。将反
[15,17,18]
2006,40(6):18～24/柯保桂 中国兽药杂志・21・
应物过滤、用异丙醇洗涤固体物、然后在真空下干
[17]
燥。并对文献的工艺条件进行优化,将硫酸换成酸性较弱的催化剂A,具体的投料量、产量、收率分别见表1和表2。
结果显示,小13批试验结果最好。按此条件放大,结果中试收率稳定,可用于生产。
[18]
2.2.2.2 Ishikawa试剂制备 按文献方法试验。在反应锅中加入二乙胺、二氯甲烷均匀后,保持10℃以下,通入六氟丙烯,室温搅拌18h得到目的产物。
氟化、水解反应按参考文献方法试验,应瓶中加入环合物、[15]
100℃氟化2h,回收溶剂。将产物加到醋酸钠、异
丙醇水溶液中,回流4h,水解后回收溶剂,浓缩、结
[15]
晶、离心,精制而得成品。将文献中的醋酸钾改为廉价醋酸钠并对工艺条件优化,试验中投料量、产量及收率分别见表3和表4。
结果表明,小23批试验结果最好。按此条件放大,结果中试收率稳定,可用于生产。2.3 生产工艺流程 见图53 C生,其结果(浙化检字∶2005214802a)合
表1 氟苯尼考还原、环合小试结果
试验编号
小11小12小13小14小15平均
氨酸乙酯/g
[**************]
硼氢化钾
2223242526
甲醇
[**************]
丙三醇
[**************]
催化剂
22.523.023.524.024.5
二氯乙腈
4243444546
环合物产量
84.5085.1086.5085.9585.4585.50
收率
71.7972.3073.4973.0272.6272.64
表2 氟苯尼考还原、环合中试结果
试验编号
中11中12中13中14中15平均
对甲砜基苯丝氨酸乙酯
/kg[**************]
硼氢化钾
/kg4848484848
甲醇
/kg[**************]
丙三醇
/kg[**************]
催化剂A
/kg4747474747
二氯乙腈
/kg8888888888
环合物产量
/kg179.5182.5186.0184.5185.2183.5
收率
/%76.2577.5379.0178.3478.6477.97
表3 氟苯尼考氟化、水解小试结果
试验编号
小21小22小23小24小25平均
环合物
[**************]
二氯甲烷
[**************]
二乙胺
31.53232.5333.5
六氟丙烯
6869707172
甲醇
[**************]
醋酸钠
4344454647
异丙醇
[**************]
水
[**************]
成品产量
87.788.289.989.789.488.98
收率
82.8083.2784.8884.6984.4184.01
表4 氟苯尼考氟化、水解中试结果
试验编号
中21中22中23中24中25平均
环合物
[**************]
二氯甲烷
[**************]
二乙胺
6565656565
六氟丙烯
[**************]
甲醇
[**************]
醋酸钠
9090909090
异丙醇
[**************]
水
[**************]
成品产量
178.5182.3181.8184.0183.6181.96
收率
84.2686.0685.8286.8686.6785.90
・22・中国兽药杂志 2006,40(6):18～24/柯保桂
注:D酯:即D2(一)2苏2[对2(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯
图5 生产工艺流程
格。
3.1 分光光度法测定产品最大吸收波长 取样
度法测定,在266nm波长处有最大吸收。这与氟苯尼考标准品的最大吸收峰是相同的。
3.2 红外光谱鉴别 用日本岛津SHIMADZU公司
品,加甲醇制成0.2mg/mL样品的溶液,用分光光
2006,40(6):18～24/柯保桂 中国兽药杂志・23・
生产的FTIR28700型红外光谱仪对样品测定,得红外光谱图。分析样品的红外光谱图与标准图谱对照,完全一致。3.3 各项指标测定3.3.1 熔点 154～156℃。3.3.2 比旋度 取样品精密称量,加入DMF溶解
并定量稀释成每mL约含有25mg样品的溶液,测定比旋度为-16°。3.3.3 酸度值 pH值为5.7(4.5～6.5)。
3.3.4 氟含量 取样品40mg,按《兽药质量标准》第二册中方法测定,结果为5.5%。3.3.5 有关物质 取样品,甲醇溶液,醇稀释成0.mg3种溶液各10μL,G薄层板上,以氯仿∶甲醇∶醋酸乙酯∶水(15∶6∶15∶1)的混合液为展开剂,展开,晾干后,置于氯气中熏数秒,然后,在冷流通空气中挥发,于点样基线下处,用毛细管加含0.5%碘化钾和1%冰醋酸的淀粉指示液,至仅显蓝色,即喷同一碘化钾淀粉指示液,立即检视,测得杂质总量小于2%。符合《兽药质量标准》要求。3.3.6 含量测定 取样品约0.3g,精密称定,加乙醇30mL溶解,再加50%氢氧化钾20mL,加热回流4h,冷却,加水100mL稀释,用稀硝酸中和后再多加稀硝酸7.5mL,用电位滴定法,使用银-玻璃电极,0.1mol/L的硝酸银溶液为滴定液,进行滴定,测得样品含量为99.6%。4 讨论4.1 由D2(-)2苏式2[对2(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯经硼氢化钾还原、二氯乙腈环合反应生成的无臭噁唑啉(结构式见图6)取代了合成路线B中的苯甲腈环合反应生成的臭气的噁唑啉(结构式见图7),实现了绿色合成,避免了臭气的发生,有力地保
(噁唑啉
)
图7 合成路线B中的环合物(噁唑啉)
氯乙腈需要量大,生产二氯乙腈的厂家改进了生产工艺并大量生产,降低了成本,二氯乙腈的市场价格因此降低了60%。5 结论
合成路线C优化后的生产成本低于合成路线
B,实现了年产250t的规模,取代了生产出100t氟苯尼考合格品的合成路线B工艺。参考文献:
[1]NagabhushanTL.12Aryl222acylamido232fluoro212propanols,Me2th2
odsforTheiruseasAntibacterialAgentsandCompositionsUsefulTherefore[P].US4235892,1980-11-25.
[2]NagabhushanTL.12Aryl222acylamido232fluoro212propanolAcylates,
MethodsforTheirManufactureandIntermediatesUsefulTherein,MethodsforTheirUseasAntibacterialAgentsandCompositionsUsefulTherefore[P].US4311857,1982-01-19.
[3]TysonR.CustomSynthesisandProcessDevelopment[J].Chem
Ind,1988,(4):118-122.
[4]JommiG,PagliarinR,ChiarinoD,etal.Preparationof22[42
(methylsulphonyl)pheny]2α)isoindol22,32dihydro2oxazolo[(2,32529bh]2oneDerivativesandaNewSynthesisofThiamphenicolAnalogues[J].GazzChimItal,1985,115(12,Pt,B):653-658.[5]JommiG,PagliarinR,TavecchiaP,etal.22Oxazolidinonesas
RegioselectiveProtectionofβ2aminoAlcoholsintheSynthesisof22amino212aryl232fluoro212propanols[J].GazzChimItal,1986,116(9):485-489.
护了环境。该无臭噁唑啉经水解可直接合成氟苯尼
考,无须再由二氯乙酸甲酯与噁唑啉水解物来合成。条件,在硫酸
[17]
存在下进行试验,但收率始终远低于文献值。
[17]
改用酸类催化剂A后收率高于文献值6%～14%。4.3 成本4.3.1 合成路线C工艺改进后提高了收率。4.2 还原、环合反应 按照文献
4.3.2 按照合成路线C的工艺大规模生产后,
二
[17]
・24・中国兽药杂志 2006,40(6):18～24/柯保桂
[12]ClarkJE,FisoferPA,SchumacherDP.AnEnzymaticRouteto
Florfenicol[J].Synthesis,1991,10:891-894.(CA,1992;116:128730u)
[13]ClarkJE,SchumacherDP,WalkerD.ProcessforPreparingAn2
tibacterialCompoundsandIntermediates.WO9014434,1990-11-29.(CA1991,115:69924q)
[14]WuGZ,TormosWI.AsymmetricProcessforPreparingFlorfeni2
col,Thiamphenicol,ChloramphenicalandOxazolinIntermedi2ates.WO9414764,1994-07-07.(CA1994,121:133722a)[15]ClarkJE,SchumacherDP,WuocessforPreparingFlor2
fenicol,AnalImediatesThereto.US-01[],,,.L型取代苯丝氨酸酯制备
212R2取代苯基222二氯乙酰氨基232氟212丙醇的方
[6]JommiG,RipaA,RipaG,etal.Mildrecoveryofβ2aminoAlco2
holsfromtheCorresponding22Oxazolidinones[J].GazzChimItal,1988,118(1):75-76.
[7]JommiG,ChiarinoD,PagliarinR.InteremediatesforthePrepara2
tionof12(phenyl)212hydroxy222amino232fluoropropaneDerivatives[P].EP130633,1985-01-09.(CA1985,103:22574n)[8]GiordanoC,CavicchioliS,LeviS,etal.NewStrategyforRace2
mizationof22Amino21,32propanediols,KeyIntermediatesfortheSynthesisofAntibioticdrugs[J].(43):5561-5564.
[9]SchumacherDP,clarkJE,MurphyBL,etal.AnEfficientSynthe2
sisofflorfenicol[J].JOrgChem,1990,55(18):5291-5294.[10]ClarkJE,SchumacherDP,WuGZ.ProcessforPreparingfenicol,ItsAnalogs,andOxazolineIo].WO9207824,1992--)[11]VillaM,Gial.fortheStereo2
chemicalIS,3S)22Amino232phenyl21,32propaned2iolsintoTheir(3R)Enantiomers[P].EP423705,1991-04-24.(CA1991,115:71094n)
TetrahedronLett,1988,29
法[P].CN1326926,2001-12-19.
[17]托森JC,瓦施DB.制备氟苯尼考的中间体的方法[P].CN
1097583C,2003-1-1.
[18]SchumacherDP,ClarkJE,MurphyBL.PressurizedFluorination
ofHydroxyAlkylGroups.US:4876352,1989-10-24.
PreparationofFlorfenicol
KEBao2gui
(ZhejiangRunkangPharmaceuticalCo.Ltd.,Huangyan,Zhejiang 318020;China)
Abstract:Formateitintherouteindozensofexisting,onlythesyntheticrouteswiththiamphnicol,intermediate,by2productshaveindustrializedvalue.Fourkindsofroutesareselectedintrial2production.Theresultsshowthat,withD2p2methylsulfinophenylethylserinateasoneofthemainrawmaterials,reducedbypotassiumborohydride,shutwithdichoroacetonitrilecyclizationundertheexistenceofcatalyst,Ishikawareagentfluorination,hydrolysistheprocesswhichpreparesflorfenicol,couldyield6%～14%higherthanthatintheliterature,andnomalodor2ousoxazolineisproduced.Florfenicolcanbeproduceddirectlybyfluorinationandhydrolysis,andnomethyldichloroacetateThepraductioncostislowedwiththelargescaleproduction.
Keywords:florfenicol;D2p2methylsulfinophenylethylserinate;dichloracetonitrile;catalyst;preparation
兽药GMP合格企业目录(3)
企业名称
太原迪新药业有限公司湖南农大动物药业有限公司揭阳市龙阳动物药业有限公司武汉红旗水产药业有限公司北京海思科瑞科技有限公司
北京大北农动物保健科技有限责任公司
哈尔滨康龙兽药有限责任公司
检查验收范围
口服溶液剂(含中药提取)小容量注射剂、口服溶液剂、粉剂/散剂/预混剂、消毒剂(液体)
小容量注射剂/口服溶液剂、颗粒剂、粉剂/散剂/预混剂
水产用消毒剂(固体、液体)、水产用杀虫剂
()
证书编号
(2006)兽药GMP证字140号(2006)兽药GMP证字141号(2006)兽药GMP证字142号(2006)兽药GMP证字143号(2006)兽药GMP证字144号(2006)兽药GMP证字145号(2006)兽药GMP证字146号
状态改扩建改扩建改扩建/新建改扩建新建改扩建改扩建
有效期
5年5年5年5年5年5年5年
粉剂/预混剂粉剂/散剂/预混剂
小容量注射剂、口服溶液剂、粉剂/散剂/预混剂
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氟苯尼考的制备
柯保桂
(浙江润康药业有限公司,浙江黄岩 318020)
[收稿日期]2005
11
16 [文献标识码]A [文章编号]1002
1280(2006)06
0018
07 [中图分类号]TQ463.4
[摘 要] 在现有的几十条合成路线中,化价值。选用四种路线进行合成试验,2[2(]丝氨酸乙酯、二
氯乙腈为主要原料,、Ishikawa试剂氟化、水,不生成噁唑啉,实现了绿色合成,避免了臭气的发生,,、水解可直接制备氟苯尼考,无须再与二氯乙酸甲酯反应。由于,二氯乙腈价格显著下降,生产成本明显低于其他几种路线。[关键词] 氟苯尼考;D2(-)2苏式2[对2(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯;二氯乙腈;催化剂;制备
3
氟苯尼考(Florfenicol)的化学名称为[R2(R,3
S)]22,22二氯2N2[12氟甲基222羟基222(42甲基磺
了用氯霉素中间体D2(-)2苏式222氨基212[(对2硝
[2]
基)苯基]21,32丙二醇,来制备氟苯尼考的专利。Tyson采用9步反应来制备,但总收率低Chiarino等研究了新的合成工艺
[4～7]
[3]
酰)苯基]乙基乙酰胺,是一种新型广谱、高效的兽用抗菌药。1 原料与设备
1.1 主要原料 D2(-)2苏式2[对2(甲砜基)苯
,随后意
大利米兰大学的Jommi和意大利Zambon公司的
。1988年意大
利Zambon公司的Giordano等通过4步反应制备氟苯尼考,总收率为50%,但最终仍将进行拆分,再合成氟苯尼考
。随后美国Schering2Plough公司采用甲砜霉素中间体D2(-)2苏式2[对2(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯为起始原料,经硼氢化钾还原、在碳酸钾的存在下与苯甲腈环合、Ishikawa试剂氟化、水解、二氯乙酸甲酯酰化来制备氟苯尼考其合成路线见图2。
提出了新颖的合成工艺,同样以D2苏式222氨基212[(对2甲砜基)苯2.1.3 合成路线C Clark等
[1]
[10]
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基]丝氨酸乙酯,浙江润康药业有限公司生产;催化剂A,浙江润康药业有限公司生产;其他原料均为工业品。
1.2 设备 小试采用各种不同类型玻璃烧瓶、器
皿,小试用搅拌器;1L不锈钢压力釜,CJK21型快开反应釜,山东威海新元化工机械厂生产;各种类型搪瓷、不锈钢反应锅,均为化工厂通用设备。2 合成工艺实验2.1 合成工艺的选择
2.1.1 合成路线A 美国Schering2Plough公司的Nagabhushan在1979年申请了专利
,用甲砜霉素
。
基]21,32丙二醇为起始原料,但用二氯乙腈来制备噁唑啉,使之生成两个化合物:Ⅰ、D2苏式222(二氯甲基)24,52二氢22[对2(甲砜基)苯基]242噁唑甲醇和Ⅱ、D2苏式222(二氯甲基)24,52二氢252[对2(甲砜基)苯基]242噁唑甲醇(Ⅰ∶Ⅱ=30∶70),Ⅰ
在盐酸存在下水解得D2苏式222氨基212[(对2甲砜
基)苯基]21,32丙二醇,再用苯酐保护氨基、二乙氨基三氟硫氟化、水合肼反应、二氯乙酸甲酯酰来制备氟苯尼考。其反应式(以下简称合成路线)如图1所示。
2.1.2 合成路线B Nagabhushan在1980年申请
通过用饱和氨的异丙醇溶液、80℃反应2h,异构化转化为Ⅱ,收率95%。Ⅱ通过用Ishikawa试剂氟化,收率92%。随后用乙酸钾、甲醇、异丙醇、
作者简介:柯保桂(1951年～),男,学士,总工程师,从事药物及中间体的生产、合成。E2mail:[email protected]
2006,40(6):18～24/柯保桂 中国兽药杂志・19・
图1 合成路线A
水,控制pH3.5～4.0,水解反应10h,得氟苯尼考,
[11]
收率为85.7%。1991年Giordano等开发了一个直接转换(1S,2S)2(+)构型为它的对映体来合
[11]
成氟苯尼考的工艺,同年Clark等用酶催化水解拆分D,L2苏式2[(对2甲硫基)苯基]2丝氨酸乙酯盐酸盐,制备氟苯尼考的噁唑啉中间体。1992
[14]
年美国Schering2Plough公司的Wu等提出了以
[12,13]
对甲砜基苯甲醛为原料,不对称合成氟苯尼考的工艺过程。
[15]
1995年Clark等申请了用D2(-)2苏式2[对2(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯经硼氢化钾还原、二氯乙腈缩合,一锅得到苯基噁唑啉产物,经Ishi2kawa试剂氟化,在醋酸钾存在下水解,制备氟苯尼
考的专利。其合成路线见图3
。
图2 合成路线B
2.1.4 合成路线D 2001年中国科学院上海有机
甲酰氯环合、硼氢化钾还原、甲醇钠存在下转型、Ishikawa试剂氟化、在盐酸存在下水解、二氯乙酸甲
化学研究所林国强等申请了用甲砜霉素副产物
L2(-)2苏式2[对2(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯经苯
[16]
酯酰化制备氟苯尼考的专利,其合成路线见图4。
・20・中国兽药杂志 2006,40(6):18～24/柯保桂
图3
图4 合成路线D
2.2 合成工艺条件的确定
2.2.1 合成路线比较 2.1项下合成路线中,氯霉
2.2.3 由于合成路线C具有合成路线短的特点,
素及中间体已无工业生产,目前只有甲砜霉素及其中间体、副产物的合成路线才有工业化价值。初步
试验结果表明,合成路线A以甲砜霉素成品为原料,制备成本高,合成路线D使用甲砜霉素中间体的副产物来制备成本最低。
[16]
2.2.2 重复文献试验,但第一步原料提纯工序的收率始终远低于文献值,放弃合成路线D。A、B、C3种合成路线中,合成路线A以甲砜霉素为
[9]
原料的合成成本太高。重复文献试验,并对合成路线B的工艺条件优化,已用于生产。
[16]
按文献方法对合成路线C进行实验室试验,更换了重要原料并进行放大中间试验,对中试生产中产生的“三废”进行科学处理,确定其用于大规模生产。2.2.4 试验方法
[17]
2.2.4.1 还原、环合反应 文献将硼氢化钾溶解于甲醇中,在搅拌下加入D2(-)2苏式2[对2(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯,当还原反应完成时,加入丙三醇,以破坏过量的还原剂,并蒸馏除去甲醇。除去甲醇后将混合物用硫酸调至pH6～7,再加入二氯乙腈。在50℃下反应到完成,约18h。将反
[15,17,18]
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应物过滤、用异丙醇洗涤固体物、然后在真空下干
[17]
燥。并对文献的工艺条件进行优化,将硫酸换成酸性较弱的催化剂A,具体的投料量、产量、收率分别见表1和表2。
结果显示,小13批试验结果最好。按此条件放大,结果中试收率稳定,可用于生产。
[18]
2.2.2.2 Ishikawa试剂制备 按文献方法试验。在反应锅中加入二乙胺、二氯甲烷均匀后,保持10℃以下,通入六氟丙烯,室温搅拌18h得到目的产物。
氟化、水解反应按参考文献方法试验,应瓶中加入环合物、[15]
100℃氟化2h,回收溶剂。将产物加到醋酸钠、异
丙醇水溶液中,回流4h,水解后回收溶剂,浓缩、结
[15]
晶、离心,精制而得成品。将文献中的醋酸钾改为廉价醋酸钠并对工艺条件优化,试验中投料量、产量及收率分别见表3和表4。
结果表明,小23批试验结果最好。按此条件放大,结果中试收率稳定,可用于生产。2.3 生产工艺流程 见图53 C生,其结果(浙化检字∶2005214802a)合
表1 氟苯尼考还原、环合小试结果
试验编号
小11小12小13小14小15平均
氨酸乙酯/g
[**************]
硼氢化钾
2223242526
甲醇
[**************]
丙三醇
[**************]
催化剂
22.523.023.524.024.5
二氯乙腈
4243444546
环合物产量
84.5085.1086.5085.9585.4585.50
收率
71.7972.3073.4973.0272.6272.64
表2 氟苯尼考还原、环合中试结果
试验编号
中11中12中13中14中15平均
对甲砜基苯丝氨酸乙酯
/kg[**************]
硼氢化钾
/kg4848484848
甲醇
/kg[**************]
丙三醇
/kg[**************]
催化剂A
/kg4747474747
二氯乙腈
/kg8888888888
环合物产量
/kg179.5182.5186.0184.5185.2183.5
收率
/%76.2577.5379.0178.3478.6477.97
表3 氟苯尼考氟化、水解小试结果
试验编号
小21小22小23小24小25平均
环合物
[**************]
二氯甲烷
[**************]
二乙胺
31.53232.5333.5
六氟丙烯
6869707172
甲醇
[**************]
醋酸钠
4344454647
异丙醇
[**************]
水
[**************]
成品产量
87.788.289.989.789.488.98
收率
82.8083.2784.8884.6984.4184.01
表4 氟苯尼考氟化、水解中试结果
试验编号
中21中22中23中24中25平均
环合物
[**************]
二氯甲烷
[**************]
二乙胺
6565656565
六氟丙烯
[**************]
甲醇
[**************]
醋酸钠
9090909090
异丙醇
[**************]
水
[**************]
成品产量
178.5182.3181.8184.0183.6181.96
收率
84.2686.0685.8286.8686.6785.90
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注:D酯:即D2(一)2苏2[对2(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯
图5 生产工艺流程
格。
3.1 分光光度法测定产品最大吸收波长 取样
度法测定,在266nm波长处有最大吸收。这与氟苯尼考标准品的最大吸收峰是相同的。
3.2 红外光谱鉴别 用日本岛津SHIMADZU公司
品,加甲醇制成0.2mg/mL样品的溶液,用分光光
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生产的FTIR28700型红外光谱仪对样品测定,得红外光谱图。分析样品的红外光谱图与标准图谱对照,完全一致。3.3 各项指标测定3.3.1 熔点 154～156℃。3.3.2 比旋度 取样品精密称量,加入DMF溶解
并定量稀释成每mL约含有25mg样品的溶液,测定比旋度为-16°。3.3.3 酸度值 pH值为5.7(4.5～6.5)。
3.3.4 氟含量 取样品40mg,按《兽药质量标准》第二册中方法测定,结果为5.5%。3.3.5 有关物质 取样品,甲醇溶液,醇稀释成0.mg3种溶液各10μL,G薄层板上,以氯仿∶甲醇∶醋酸乙酯∶水(15∶6∶15∶1)的混合液为展开剂,展开,晾干后,置于氯气中熏数秒,然后,在冷流通空气中挥发,于点样基线下处,用毛细管加含0.5%碘化钾和1%冰醋酸的淀粉指示液,至仅显蓝色,即喷同一碘化钾淀粉指示液,立即检视,测得杂质总量小于2%。符合《兽药质量标准》要求。3.3.6 含量测定 取样品约0.3g,精密称定,加乙醇30mL溶解,再加50%氢氧化钾20mL,加热回流4h,冷却,加水100mL稀释,用稀硝酸中和后再多加稀硝酸7.5mL,用电位滴定法,使用银-玻璃电极,0.1mol/L的硝酸银溶液为滴定液,进行滴定,测得样品含量为99.6%。4 讨论4.1 由D2(-)2苏式2[对2(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯经硼氢化钾还原、二氯乙腈环合反应生成的无臭噁唑啉(结构式见图6)取代了合成路线B中的苯甲腈环合反应生成的臭气的噁唑啉(结构式见图7),实现了绿色合成,避免了臭气的发生,有力地保
(噁唑啉
)
图7 合成路线B中的环合物(噁唑啉)
氯乙腈需要量大,生产二氯乙腈的厂家改进了生产工艺并大量生产,降低了成本,二氯乙腈的市场价格因此降低了60%。5 结论
合成路线C优化后的生产成本低于合成路线
B,实现了年产250t的规模,取代了生产出100t氟苯尼考合格品的合成路线B工艺。参考文献:
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护了环境。该无臭噁唑啉经水解可直接合成氟苯尼
考,无须再由二氯乙酸甲酯与噁唑啉水解物来合成。条件,在硫酸
[17]
存在下进行试验,但收率始终远低于文献值。
[17]
改用酸类催化剂A后收率高于文献值6%～14%。4.3 成本4.3.1 合成路线C工艺改进后提高了收率。4.2 还原、环合反应 按照文献
4.3.2 按照合成路线C的工艺大规模生产后,
二
[17]
・24・中国兽药杂志 2006,40(6):18～24/柯保桂
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PreparationofFlorfenicol
KEBao2gui
(ZhejiangRunkangPharmaceuticalCo.Ltd.,Huangyan,Zhejiang 318020;China)
Abstract:Formateitintherouteindozensofexisting,onlythesyntheticrouteswiththiamphnicol,intermediate,by2productshaveindustrializedvalue.Fourkindsofroutesareselectedintrial2production.Theresultsshowthat,withD2p2methylsulfinophenylethylserinateasoneofthemainrawmaterials,reducedbypotassiumborohydride,shutwithdichoroacetonitrilecyclizationundertheexistenceofcatalyst,Ishikawareagentfluorination,hydrolysistheprocesswhichpreparesflorfenicol,couldyield6%～14%higherthanthatintheliterature,andnomalodor2ousoxazolineisproduced.Florfenicolcanbeproduceddirectlybyfluorinationandhydrolysis,andnomethyldichloroacetateThepraductioncostislowedwiththelargescaleproduction.
Keywords:florfenicol;D2p2methylsulfinophenylethylserinate;dichloracetonitrile;catalyst;preparation
兽药GMP合格企业目录(3)
企业名称
太原迪新药业有限公司湖南农大动物药业有限公司揭阳市龙阳动物药业有限公司武汉红旗水产药业有限公司北京海思科瑞科技有限公司
北京大北农动物保健科技有限责任公司
哈尔滨康龙兽药有限责任公司
检查验收范围
口服溶液剂(含中药提取)小容量注射剂、口服溶液剂、粉剂/散剂/预混剂、消毒剂(液体)
小容量注射剂/口服溶液剂、颗粒剂、粉剂/散剂/预混剂
水产用消毒剂(固体、液体)、水产用杀虫剂
()
证书编号
(2006)兽药GMP证字140号(2006)兽药GMP证字141号(2006)兽药GMP证字142号(2006)兽药GMP证字143号(2006)兽药GMP证字144号(2006)兽药GMP证字145号(2006)兽药GMP证字146号
状态改扩建改扩建改扩建/新建改扩建新建改扩建改扩建
有效期
5年5年5年5年5年5年5年
粉剂/预混剂粉剂/散剂/预混剂
小容量注射剂、口服溶液剂、粉剂/散剂/预混剂