经典的合成反应03

经典的合成反应

一、卤化反应

卤化反应（halogenation reaction）是指在有机分子中建立碳卤键的反应。卤素原子的引入常使有机分子活性增强，易被取代从而使其在药物合成及药物改造中有着广泛的应用。按照反应类型可以分为加成反应和取代反应。（一）卤加成反应 1. 卤素的加成 1）烯烃

机理

X 2

C X

X 2=Cl2, Br2

R R 3

R R

R +

R 加硼烷

CH 3-CH=CH2

BH 3

(CH3-CH 2-CH 2) 3B

反马氏产物

CH 3CH 2CH 2Br

R -

3434

BH C 6H 13

C 6H 13C CH

70℃,2h

25℃,2h

C 6H 13

2C 6H 13

B(OH)2I

90%

2）炔烃得反式二卤烯烃

Ph C

C-CH 3

LiBr Cl Ph Br Ph

C Cl

I C H

C I C 2OH Cl

C-CH 3

C-CH 2OH

3）不饱和羧酸的卤内酯化反应

2COOH

2. 卤化氢的加成 1）卤化氢的亲电加成

机理

同向

反向

2）溴化氢的自由基加成反应

CH 3CH=CH2

CH 3CHBrCH 3

Markovnikov 加成

反Markovnikov 加成

CH 3CH 2CH 2Br

Ph-CH=CH2

Ph-CH 2CH 2

Br 反马氏规则

H 2O 2或光照

3. 次卤酸（酯）、N-卤代酰胺加成

1）次卤酸

X 2+H2O

+HX

X 2=Cl2, Br2

机理：

R 1

R R 34R R 34

X-OH

2）N-卤代酰胺

Ph-CH=CH2

Ph-CH - CH2

（二）卤代反应

1. 烃类 1）脂肪烃

CH 2=CH-CH3

2CH 2CH 3

CH2=CH-CH2Br

Br 2CH 3

2）芳烃芳烃卤代反应机理

π-络合物

σ-络合物

E +H +

X +

σ-络合物

CH 3

举例：

CH 3

Cl +3

CH 3

Br +

CH 3

2. 羰基化合物

羰基化合物的卤代反应机理

R R'

δδO

H B

等于

2Br 亲电取代反应

1）醛、酮α-H 卤代反应

酸催化

碱催化

慢

C-CH 3

2Br

举例：

O 2N

HBr

溴对酮的加成

氯霉素的制备

BrH 2C CH 2CH 2

CH 2CH 2CH 3

C CHCH 2CH H 3C 2CH 3(58%)

H 2C C CH 2CH 2CH 3C

2C CH 2CH 2CH 3(1.5%)+

酮自由基反应(饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代反应、某些不饱和烃的卤加成反应以及羧基、重碳基的卤置换反应) a-羰基自由基取代

O R'

H R'''

Br 2

R''

+Br 2

光

Br C R'''

R''

R' C

2Br

O +HBr

2）羧酸衍生物的a 卤代反应

R CH 2COOH

R COOH

3. 醇、酚、醚的卤代反应 1）醇

ROH

RX （HI ﹥HBr ﹥HCl ﹥HF 叔﹥仲﹥伯）

2）酚

3）醚

ICH 2CH 2CH 2CH 2I

4. 羧酸 1）羧羟基

2）羧酸脱羧

RCOOAg+X要求绝对无水 RCOOH+HgO+x2

R-X +CO 2+AgX

Hundriecker 反应

R-X

为特殊卤代烷提供制备方法

O 2N

5. 其他官能团的卤代反应 1）卤化物

2）磺酸酯

H 3C

S Cl

R-OH

R O CH 3

R-I

3）芳香重氮盐化合物

ArN 2X

Ar-X +N 2 (X=Cl,Br)

二、烃化反应

（一）碳原子的烃化反应

1. 芳烃的烃化

Friedel-Crafts 烷基化反应

芳烃与卤代烃、醇类或烯类化合物在Lewis 催化剂(如AlCl 3，FeCl 3, H2SO 4, H3PO 4, BF3, HF等) 存在下，发生芳环的烷基化反应。

卤代烃反应的活泼性顺序为：RF > RCl > RBr > RI ; 当烃基超过3个碳原子时，反应过程中易发生重排。反应机理

首先是卤代烃、醇或烯烃与催化剂如三氯化铝作用形成碳正离子：

所形成的碳正离子可能发生重排，得到较稳定的碳正离子：

碳正离子作为亲电试剂进攻芳环形成中间体s-络合物，然后失去一个质子得到发生亲电取代产物：

反应实例

2. 羰基化合物的a 位C 烃化

1．活泼亚甲基化合物的C-烃化

X, Y为吸电子基

吸电子能力：-NO 2 ＞＞ RSO2-＞- CN＞-COOR ＞ PhH 2C 反应机理：

COOEt

X Y

OEt

C OEt

CH 2

+ BH

COOEt

OEt

δR-X

OEt

R-HC

OOEt

C OEt

2. 醛酮以及羧酸衍生物α-C 烃化

X Y

CHR

活性小于活泼亚甲基化合物

反应式

反应机理

影响因素：

+ HX

碱: 三苯甲基钠(锂)Ph 3CNa, 丁基锂NaH 、NaNH 2

二异丙基氨基锂 (i-Pr)2NLi

环己基异丙基氨基锂

NLi(i-Pr)2

3. 其他碳原子的烃化

Koble 反应

脂肪酸钠盐或钾盐的浓溶液电解时发生脱羧，同时两个烃基相互偶联生成烃

类：

如果使用两种不同脂肪酸的盐进行电解，则得到混合物：

反应机理

反应实例

4. 有机金属化合物在C-烃化中的应用（二）氧原子上的烃化反应 1. 醇

1. 卤代烷为烃化剂反应机理一

R-X +X

决定反应速率+R'OH

快

叔卤代烷、Ph-CH 2X 、R-CH=CH-CH2X 按SN1历程

反应机理二

R'O

R-CH 2R'O

R'O-CH 2R +从X 的背面进攻

构型翻转

2. 磺酸酯

(CH3) 2SO 4 , (C2H 5) 2SO 4,

SO 3R

H 3C

SO 3R

很好的离去基团

制备方法:

1 2CH 3OH+H2SO 3Cl

+CH 3OH

(CH3) 2SO 4+2H2O

3CH 3

+NaCl +H 2O 3

H 3. 环氧乙烷类作烃化剂

b Nu

R H

H H

H +

R H

H H

R H

C CH 2-OH

反应实例

CH OH/H+

OH OCH 3

2+EtOH

80%

CH 32OEt

2+CH 3OH

OCH

10%2OCH 3

2OH 3

90%

2OH

OCH 3

75%

25%

4. 烯烃作为烃化剂

R-OH + CH2=CH-R 烯烃反位的R 为吸电子基

醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。

吸电子基：

-CN -COOR'

-COOH

C 3H 7OH

+CH 3CH=CHCH

H 3C O

C 3H 7OCHCH 245%

CH 3+CH2=CHCN

CH 3OCH 2CH 2CN

HO OH

ZnCl 2

OCH 2CH 2CN

-CN

5. 醇作为烃化剂

醇：通常加酸作为催化剂，如 H 2SO 4 H 3PO 4 TsOH HCl气体

TsOH

HOCH 2CH 22OH

CN CH

△

88%

甲苯回流

C 2H 5

OC 4H 9

6. 其它烃化剂

CF 3SO 2OR

-SO 3R

R 3O BF 4

用来烃化位阻醇

2. 酚

（三）氮原子上的烃化反应 1. 氨及脂肪胺

NH 32RX+R2NH 3N

H 3N

NH NH

3R 2NH+NH4X R 3N+NH4X

RNH 2+NH4X

R 2NH 2X R 3R 4

1. 伯胺的制备

Gabriel 合成法

邻苯二甲酰亚胺与氢氧化钾的乙醇溶液作用转变为邻苯二甲酰亚胺盐，此盐和卤代烷反应生成N-烷基邻苯二甲酰亚胺，然后在酸性或碱性条件下水解得到一级胺和邻苯二甲酸，这是制备纯净的一级胺的一种方法。

有些情况下水解很困难，可以用肼解来代替：

反应机理

邻苯二甲酰亚胺盐和卤代烷的反应是亲核取代反应，取代反应产物的水解过程与酰胺的水解相似。反应实例

2. 芳香胺及杂环胺（四）保护反应 1. 羟基的保护 2. 氨基的保护

（五）相转移烃化反应 1. 碳烃化 2. 氧烃化 3. 氮烃化三、酰化反应

（一）碳原子的酰化反应 1．活性亚甲基化合物

2. 烯烃、烯胺的酰化 3. 芳烃碳的酰化

Friedel-Crafts 酰基化反应

芳烃与酰基化试剂如酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等在Lewis 酸(通常用无水三氯化铝) 催化下发生酰基化反应，得到芳香酮：

这是制备芳香酮类最重要的方法之一，在酰基化中不发生烃基的重排。

反应机理

反应实例

（二）氧原子的酰化反应 1. 醇羟基氧的酰化 2. 酚羟基

（三）氮原子的酰化反应氮原子的酰化（四）保护反应 1. 醇、酚的保护

2. 氨基的保护四、缩合反应

（一）a 羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 1. a羟烷基

Darzen 反应

反应机理：

制备a,b －环氧酸酯：氯代酸酯在醇钠的作用下，与醛酮发生反应得到再温和的条件下水解脱羧得烯醇式结构，最后异构化为增加一个碳的醛。

由

b-羟基酸酯。

反应机理

首先是a-卤代酸酯和锌反应生成中间体有机锌试剂，然后有机锌试剂与醛酮的羰基进行加成，再水解：

反应实例

2. 卤烷基 3. 氨烷基

（二）β羟烷基、β羰烷基 1. β羟烷基 2. β羰烷基（三）亚甲基化反应 1. 羰基烯化

2. 羰基a-亚甲基化反应

Claisen 酯缩合反应

含有α-氢的酯在醇钠碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到β-酮酸酯。如2分子乙酸乙酯在金属钠和少量乙醇作用下发生缩合得到乙酰乙酸乙酯。

二元羧酸酯的分子内酯缩合见Dieckmann 缩合反应。

反应机理

乙酸乙酯的α-氢酸性很弱（pK a -24.5), 而乙醇钠又是一个相对较弱的碱（乙醇的pK a ~15.9），因此，乙酸乙酯与乙醇钠作用所形成的负离子在平衡体系是很少的。但由于最后产物乙酰乙酸乙酯是一个比较强的酸，能与乙醇钠作用形成稳定的负离子，从而使平衡朝产物方向移动。所以，尽管反应体系中的乙酸乙酯负离子浓度很低，但一形成后，就不断地反应，结果反应还是可以顺利完成。

常用的碱性缩合剂除乙醇钠外，还有叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾、氢化钠、三苯甲基钠、二异丙氨基锂（LDA) 和Grignard 试剂等。反应实例

如果酯的α-碳上只有一个氢原子，由于酸性太弱，用乙醇钠难于形成负离子，需要用较强的碱才能把酯变为负离子。如异丁酸乙酯在三苯甲基钠作用下，可以进行缩合，而在乙醇钠作用下则不能发生反应：

两种不同的酯也能发生酯缩合，理论上可得到四种不同的产物，称为混合酯缩合，在制备上没有太大意义。如果其中一个酯分子中既无α-氢原子，而且烷氧羰基又比较活泼时，则仅生成一种缩合产物。如苯甲酸酯、甲酸酯、草酸酯、碳酸酯等。与其它含α-氢原子的酯反应时，都只生成一种缩合产物。

实际上这个反应不限于酯类自身的缩合，酯与含活泼亚甲基的化合物都可以发生这样的缩合反应，这个反应可以用下列通式表示：

Dieckman 缩合反应－分子内的Claisen 缩合二元羧酸酯

Michael 加成反应

一个亲电的共轭体系和一个亲核的碳负离子进行共轭加成，称为

Micheal

加成：

反应机理

反应实例

Knoevenagel 反应

含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有

机碱) 存在下缩合得到a,b-不饱和化合物。

反应机理

反应实例

3. a、β-环氧化反应 4. 环加成反应 D-A 反应

Diels-Alder 反应

Diels-Alder 反应的基本形式及其机理

1928年，德国化学家 Diels 和 Alder 通过这个反应发现发顺式共轭双烯类化合物可以与含碳碳双键或碳碳叁键的化合物相互作用，生成不饱和六元环状化合物，这类反应称为 Diels-Alder 反应。

此类反应的反应物分为两部分，一部分提供共轭双烯，称为双烯体；另一部分提供碳碳不饱和键，顾名思义称为亲双烯体。

Diels-Alder 反应是一步完成的，反应时反应物彼此互相靠近，互相作用，形成一个环状过度态，然后逐渐转变为产物分子。即旧键的断裂和新键的形成是相互协调地在同一个步骤中完成的，这类反应称为协同反应。在协同反应中，没有活泼中间体如碳正离子、碳负离子或自由基等产生。

反应实例

Diels-Alder 反应是有机合成中非常重要的反应，主要用于合成各种各样的或简单或复杂的六元环或取代六元环状化合物。它通过双烯体与亲双烯体之间形成的六元环状过度态这样一个协同反应过程来生成新的碳碳单键和碳碳双键，不仅实现了碳链的增长，而且实现了由小分子直链到大分子环的转化。如：

Robinson 缩环反应

含活泼亚甲基的环酮与

a,b-不饱和羰基化合物在碱存在下反应，形成一个二

并六员环的环系：

反应机理

本反应分为两步，第一步是Micheal 加成反应，第二步是羟醛缩合反应。反应实例

（四）其他安息香缩合

多为芳醛，较少脂肪醛在KCN 作用下得到a-羟基酮安息香的制备

反应机理

Perkin,W.H 反应

芳醛类不单能和醛、酮或酯类缩合，也能和（RCH 3CO) 2O CHO

型脂酸酐（α-位碳上有二个活泼氢原子者）在此酸的钠盐（或叔胺）存在起“醇醛型缩合”反应生成KCN OH O CHO EtOH α, ß不饱和酸类。

CH C

OCH 3

若干脂肪蔟醛也会起这种缩合。反应机理

现在通常认为碱性催化剂（CH 3COO -或叔胺）夺取酸酐的氢，生成一个酸酐负离子，后者和醛发生亲核加成，生成中间体ß-羟基酸酐，然后经脱水和水解成α, ß不饱和酸：

反应实例

（1）苯甲醛与乙酐及乙酸钾加热缩合，最后生成 -苯丙稀酸

（2）苯甲醛与丙酐及丙酸钠缩合，生成α-甲基-ß-苯丙稀酸：

Mannich 反应

含有

a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨) 反应，结果一个a-活泼

氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich 碱。

反应机理

反应实例

五、氧化反应

（一）烃类氧化 1．烯丙位 2. 羰基 3. 卞位（二）醇的氧化 1. 氧化成醛酮 2. 氧化成羧酸 3. 1，2-二醇的氧化（三）醛酮的氧化反应 1. 醛的氧化 2. 酮的氧化

Baeyer----Villiger 反应

反应机理

过酸先与羰基进行亲核加成，然后酮羰基上的一个烃基带着一对电子迁移到-O-O-基团中与羰基碳原子直接相连的氧原子上，同时发生O-O 键异裂。因此，这是一个重排反应

具有光学活性的3---苯基丁酮和过酸反应，重排产物手性碳原子的枸型保持不变，说明反应属于分子内重排：

不对称的酮氧化时，在重排步骤中，两个基团均可迁移，但是还是有一定的选择性，按迁移能力其顺序为：

醛氧化的机理与此相似，但迁移的是氢负离子，得到羧酸。

反应实例

酮类化合物用过酸如过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或三氟过氧乙酸等氧化，可在羰基旁边插入一个氧原子生成相应的酯，其中三氟过氧乙酸是最好的氧化剂。这类氧化剂的特点是反应速率快，反应温度一般在10~40℃之间，产率高。

3. a-羟基酮的氧化（四）含烯键化合物的氧化 1. 烯键的环氧化 2. 烯键氧化成1，2-二醇 3. 烯键的断裂

（五）芳烃的氧化反应 1. 氧化成醌 2. 芳烃的氧化开环（六）脱氢反应

1. 羰基的a ，β-脱氢反应 2. 脱氢芳构化（七）其他氧化反应

1. 卤化物的氧化 2. 磺酸酯的氧化六、还原反应（一）催化氢化反应 1. 非均相催化 2. 均相催化 3. 催化转移（二）化学还原反应 1. 金属氢化物 2. 硼烷类 3. 烷氧基锂 4. 金属还原剂

Birch 还原

芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异丙醇或仲丁醇）

的混合液中还原，苯环可被还原成非共轭的1，4-环己二烯化合物。

反应机理

首先是钠和液氨作用生成溶剂化点子，然后苯得到一个电子生成自由基负离子（Ⅰ），这是苯环的л电子体系中有7个电子，加到苯环上那个电子处在苯环分子轨道的反键轨道上，自由基负离子仍是个环状共轭体系,(Ⅰ)表示的是部分共振式。（Ⅰ）不稳定而被质子化，随即从乙醇中夺取一个质子生成环己二烯自由基(Ⅱ)。(Ⅱ)在取得一个溶剂化电子转变成环己二烯负离子（Ⅲ），（Ⅲ）是一个强碱，迅速再从乙醇中夺取一个电子生成1，4-环己二烯。

环己二烯负离子（Ⅲ）在共轭链的中间碳原子上质子化比末端碳原子上质子快，原因尚不清楚。

反应实例

取代的苯也能发生还原，并且通过得到单一的还原产物。例如

Bouveault---Blanc 还原

脂肪族羧酸酯可用金属钠和醇还原得一级醇。α

，β-不饱和羧酸酯还原得相

应的饱和醇。芳香酸酯也可进行本反应，但收率较低。本法在氢化锂铝还原酯的方法发现以前，广泛地被使用，非共轭的双键可不受影响。

反应机理

首先酯从金属钠获得一个电子还原为自由基负离子，然后从醇中夺取一个质子转变为自由基，再从钠得一个电子生成负离子，消除烷氧基成为醛，醛再经过相同的步骤还原成钠，再酸化得到相应的醇。

反应实例

醛酮也可以用本法还原，得到相应的醇:

Clemmensen 还原

醛类或酮类分子中的羰基被锌汞齐和浓盐酸还原为亚甲基：

此法只适用于对酸稳定的化合物。对酸不稳定而对碱稳定的化合物可用Wolff-Kishner-黄鸣龙反应还原。反应机理

本反应的反应机理较复杂，目前尚不很清楚。反应实例

5. 含硫化合物

6. 水合肼七、重排反应

重排反应按反应机理分可以分为：亲核重排、亲电重排、自由基重排

（一）碳原子到碳原子

Wagner-Meerwein 重排

当醇羟基的b-碳原子是个仲碳原子(二级碳原子) 或叔碳原子(三级碳原子) 时，在酸催化脱水反应中，常常会发生重排反应，得到重排产物：

反应机理

反应实例

Pinacol-Pinacolone Rearrangement 重排

当片呐醇类在稀H 2SO 4存在下加热脱水时发生特殊的分子内部的重排反应生成片呐酮。如用盐酸、草酸、I 2/CH3COOH 、CH 3COOH 等脱水-转位剂以代替H 2SO 4可得相同的结局：

反应机理

反应的关键是生成碳正离子

反应实例

Wolff 重排

α-重氮甲基酮在光，热和催化剂（银或氧化银）存在下放出氮气并生成酮碳烯，

再重排生成反应性很强的

烯酮，此重排反应称 Wolff 重排。机理：

烯酮与水，醇，氨及胺反应，可分别得到羧酸，酯，酰胺及取代酰胺。例如：

这也是増长碳链的方法。合成实例：

（二）碳原子到杂原子

Beckmann 重排

肟在酸如硫酸、多聚磷酸以及能产生强酸的五氯化磷、三氯化磷、苯磺酰氯、亚硫酰氯等作用下发生重排，生成相应的取代酰胺，如环己酮肟在硫酸作用下重排生成己内酰胺：

反应机理

在酸作用下，肟首先发生质子化，然后脱去一分子水，同时与羟基处于反位的基团迁移到缺电子的氮原子上，所形成的碳正离子与水反应得到酰胺。

迁移基团如果是手性碳原子，则在迁移前后其构型不变，例如：

反应实例

Hofmann 重排（降解）

酰胺用溴(或氯) 在碱性条件下处理转变为少一个碳原子的伯胺

反应机理

反应实例

（三）杂原子到碳原子

Stevens 重排

季铵盐分子中与氮原子相连的碳原子上具有吸电子的取代基Y 时，在强碱作用下，得到一个重排的三级胺：

Y = RCO , ROOC , Ph等，最常见的迁移基团为烯丙基、二苯甲基、3-苯基丙炔基、苯甲酰甲基等。硫Ylide 也能发生这样的反应：

反应机理

反应的第一步是碱夺取酸性的a-氢原子形成内鎓盐，然后重排得三级胺。

硫Ylide 的反应是通过溶剂化的紧密自由基对进行的，重排时，与硫原子相连的苯甲基转移到硫的a-碳原子上。

由于自由基对的结合非常快，因此，当苯甲基的碳原子是个手性碳原子时，重排后其构型保持不变。

反应实例

1,2-Wittig 重排反应（1,2-Wittig rearrangement）

醚在强碱（如有机锂试剂）作用下重排为烷氧基化合物。

反应由 Wittig (诺贝尔化学奖获得者) 和 Löhmann 于 1942 年首先报道。这个反应是合成多取代醇的一个较好的方法。

当 R'' 为吸电子基团（如氰基），很容易离去时，该基团在反应中被消除，反应产物是相应的酮类。[3]

反应机理

一般认为反应底物醚在强碱作用下生成的 α-碳负离子发生 O-R 键均裂形成自由基中间体，之后自由基1,2-迁移后两个自由基再偶联为最终的烷氧基化合物。

烃基迁移顺序与自由基稳定性相吻合，即甲基

＜伯烃基＜仲烃基＜叔烃基。

某些烯丙基芳醚也可以按照另一机理进行反应。例如，下图中的烯丙基芳醚 (1)用仲丁基锂在 −78°C 处理得到锂化中间体 (2)。当升高温度至 −25°C ，并用三甲基氯硅烷捕获反应的醇锂中间体时，结果只得到重排产物 (5)，没有 (4) 生成。这个结果排除了通过自由基 (3a)进行反应的机理，支持了以 Meisenheimer络合物 (3b)为中间体的反应机理。进一步研究表明烯丙基(对叔丁基苯基) 醚进行反应时，反应速率发生下降，从而再次证实了以 3b 为中间体的机理。

[2,3]-Wittig 重排反应

苯甲基醚（烯丙基醚）在强碱试剂（如 RLi，PhLi ， KNH2 ，NaNH2 等）作用下，分子中的烃基发生

重排，生成苯甲基醇（烯丙基醇），是醚变为醇的反应，称 Wittig 重排，也称为 Still–Wittig 重排。通式：

迁移基团 R

的迁移能力大致顺序如下：

重排机理：

实例：

注意：若迁移基团含有手征碳原子，经 Wittig 重排后，此基团构型部分发生消旋化，例如：

部分消旋化表明， C-O 键的断裂与 C-C 键的形成不是协同进行，而是 C-O 艰先断裂， C-C 键再形成。

Fries 重排

酚酯在Lewis 酸存在下加热, 可发生酰基重排反应, 生成邻羟基和对羟基芳酮的混合物。重排可以在硝基苯、硝基甲烷等溶剂中进行，也可以不用溶剂直接加热进行。

邻、对位产物的比例取决于酚酯的结构、反应条件和催化剂等。例如，用多聚磷酸催化时主要生成对位重排产物，而用四氯化钛催化时则主要生成邻位重排产物。反应温度对邻、对位产物比例的影响比较大，一般来讲，较低温度(如室温) 下重排有利于形成对位异构产物(动力学控制) ，较高温度下重排有利于形成邻位异构产物(热力学控制) 。

反应机理

反应实例

（四）σ键迁移重排

Claisen 重排

烯丙基芳基醚在高温(200°C)下可以重排，生成烯丙基酚。

当烯丙基芳基醚的两个邻位未被取代基占满时，重排主要得到邻位产物，两个邻位均被取代基占据时，重排得到对位产物。对位、邻位均被占满时不发生此类重排反应。

交叉反应实验证明：Claisen 重排是分子内的重排。采用 g-碳C 标记的烯丙基醚进行重排，重排后 g- 14

碳原子与苯环相连，碳碳双键发生位移。两个邻位都被取代的芳基烯丙基酚，重排后则仍是a-碳原子与苯环相连。反应机理

Claisen 重排是个协同反应，中间经过一个环状过渡态，所以芳环上取代基的电子效应对重排无影响。

从烯丙基芳基醚重排为邻烯丙基酚经过一次[3,3]s 迁移和一次由酮式到烯醇式的互变异构；两个邻位都被取代基占据的烯丙基芳基酚重排时先经过一次[3,3]s 迁移到邻位(Claisen 重排) ，由于邻位已被取代基占据，无法发生互变异构，接着又发生一次[3,3]s 迁移(Cope 重排) 到对位，然后经互变异构得到对位烯丙基酚。

取代的烯丙基芳基醚重排时，无论原来的烯丙基双键是Z-构型还是E-构型，重排后的新双键的构型都是E-型，这是因为重排反应所经过的六员环状过渡态具有稳定椅式构象的缘故。

反应实例

Claisen 重排具有普遍性，在醚类化合物中，如果存在烯丙氧基与碳碳相连的结构，就有可能发生Claisen 重排。

Cope 重排

1,5-二烯类化合物受热时发生类似于 O-烯丙基重排为 C-烯丙基的重排反应(Claisen 重排) 反应称为Cope 重排。这个反应30多年来引起人们的广泛注意。1,5-二烯在150—200℃单独加热短时间就容易发生重排，并且产率非常好。

Cope重排属于周环反应，它和其它周环反应的特点一样，具有高度的立体选择性。例如：内消旋－3,4-二甲基-1,5-己二烯重排后，得到的产物几乎全部是(Z, E)-2,6辛二烯：

反应机理

Cope重排是[3,3]s-迁移反应，反应过程是经过一个环状过渡态进行的协同反应：

在立体化学上，表现为经过椅式环状过渡态：

反应实例

经典的合成反应

一、卤化反应

机理

X 2

C X

X 2=Cl2, Br2

R R 3

R R

R +

R 加硼烷

CH 3-CH=CH2

BH 3

(CH3-CH 2-CH 2) 3B

反马氏产物

CH 3CH 2CH 2Br

R -

3434

BH C 6H 13

C 6H 13C CH

70℃,2h

25℃,2h

C 6H 13

2C 6H 13

B(OH)2I

90%

2）炔烃得反式二卤烯烃

Ph C

C-CH 3

LiBr Cl Ph Br Ph

C Cl

I C H

C I C 2OH Cl

C-CH 3

C-CH 2OH

3）不饱和羧酸的卤内酯化反应

2COOH

2. 卤化氢的加成 1）卤化氢的亲电加成

机理

同向

反向

2）溴化氢的自由基加成反应

CH 3CH=CH2

CH 3CHBrCH 3

Markovnikov 加成

反Markovnikov 加成

CH 3CH 2CH 2Br

Ph-CH=CH2

Ph-CH 2CH 2

Br 反马氏规则

H 2O 2或光照

3. 次卤酸（酯）、N-卤代酰胺加成

1）次卤酸

X 2+H2O

+HX

X 2=Cl2, Br2

机理：

R 1

R R 34R R 34

X-OH

2）N-卤代酰胺

Ph-CH=CH2

Ph-CH - CH2

（二）卤代反应

1. 烃类 1）脂肪烃

CH 2=CH-CH3

2CH 2CH 3

CH2=CH-CH2Br

Br 2CH 3

2）芳烃芳烃卤代反应机理

π-络合物

σ-络合物

E +H +

X +

σ-络合物

CH 3

举例：

CH 3

Cl +3

CH 3

Br +

CH 3

2. 羰基化合物

羰基化合物的卤代反应机理

R R'

δδO

H B

等于

2Br 亲电取代反应

1）醛、酮α-H 卤代反应

酸催化

碱催化

慢

C-CH 3

2Br

举例：

O 2N

HBr

溴对酮的加成

氯霉素的制备

BrH 2C CH 2CH 2

CH 2CH 2CH 3

C CHCH 2CH H 3C 2CH 3(58%)

H 2C C CH 2CH 2CH 3C

2C CH 2CH 2CH 3(1.5%)+

酮自由基反应(饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代反应、某些不饱和烃的卤加成反应以及羧基、重碳基的卤置换反应) a-羰基自由基取代

O R'

H R'''

Br 2

R''

+Br 2

光

Br C R'''

R''

R' C

2Br

O +HBr

2）羧酸衍生物的a 卤代反应

R CH 2COOH

R COOH

3. 醇、酚、醚的卤代反应 1）醇

ROH

RX （HI ﹥HBr ﹥HCl ﹥HF 叔﹥仲﹥伯）

2）酚

3）醚

ICH 2CH 2CH 2CH 2I

4. 羧酸 1）羧羟基

2）羧酸脱羧

RCOOAg+X要求绝对无水 RCOOH+HgO+x2

R-X +CO 2+AgX

Hundriecker 反应

R-X

为特殊卤代烷提供制备方法

O 2N

5. 其他官能团的卤代反应 1）卤化物

2）磺酸酯

H 3C

S Cl

R-OH

R O CH 3

R-I

3）芳香重氮盐化合物

ArN 2X

Ar-X +N 2 (X=Cl,Br)

二、烃化反应

（一）碳原子的烃化反应

1. 芳烃的烃化

Friedel-Crafts 烷基化反应

芳烃与卤代烃、醇类或烯类化合物在Lewis 催化剂(如AlCl 3，FeCl 3, H2SO 4, H3PO 4, BF3, HF等) 存在下，发生芳环的烷基化反应。

卤代烃反应的活泼性顺序为：RF > RCl > RBr > RI ; 当烃基超过3个碳原子时，反应过程中易发生重排。反应机理

首先是卤代烃、醇或烯烃与催化剂如三氯化铝作用形成碳正离子：

所形成的碳正离子可能发生重排，得到较稳定的碳正离子：

碳正离子作为亲电试剂进攻芳环形成中间体s-络合物，然后失去一个质子得到发生亲电取代产物：

反应实例

2. 羰基化合物的a 位C 烃化

1．活泼亚甲基化合物的C-烃化

X, Y为吸电子基

吸电子能力：-NO 2 ＞＞ RSO2-＞- CN＞-COOR ＞ PhH 2C 反应机理：

COOEt

X Y

OEt

C OEt

CH 2

+ BH

COOEt

OEt

δR-X

OEt

R-HC

OOEt

C OEt

2. 醛酮以及羧酸衍生物α-C 烃化

X Y

CHR

活性小于活泼亚甲基化合物

反应式

反应机理

影响因素：

+ HX

碱: 三苯甲基钠(锂)Ph 3CNa, 丁基锂NaH 、NaNH 2

二异丙基氨基锂 (i-Pr)2NLi

环己基异丙基氨基锂

NLi(i-Pr)2

3. 其他碳原子的烃化

Koble 反应

脂肪酸钠盐或钾盐的浓溶液电解时发生脱羧，同时两个烃基相互偶联生成烃

类：

如果使用两种不同脂肪酸的盐进行电解，则得到混合物：

反应机理

反应实例

4. 有机金属化合物在C-烃化中的应用（二）氧原子上的烃化反应 1. 醇

1. 卤代烷为烃化剂反应机理一

R-X +X

决定反应速率+R'OH

快

叔卤代烷、Ph-CH 2X 、R-CH=CH-CH2X 按SN1历程

反应机理二

R'O

R-CH 2R'O

R'O-CH 2R +从X 的背面进攻

构型翻转

2. 磺酸酯

(CH3) 2SO 4 , (C2H 5) 2SO 4,

SO 3R

H 3C

SO 3R

很好的离去基团

制备方法:

1 2CH 3OH+H2SO 3Cl

+CH 3OH

(CH3) 2SO 4+2H2O

3CH 3

+NaCl +H 2O 3

H 3. 环氧乙烷类作烃化剂

b Nu

R H

H H

H +

R H

H H

R H

C CH 2-OH

反应实例

CH OH/H+

OH OCH 3

2+EtOH

80%

CH 32OEt

2+CH 3OH

OCH

10%2OCH 3

2OH 3

90%

2OH

OCH 3

75%

25%

4. 烯烃作为烃化剂

R-OH + CH2=CH-R 烯烃反位的R 为吸电子基

醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。

吸电子基：

-CN -COOR'

-COOH

C 3H 7OH

+CH 3CH=CHCH

H 3C O

C 3H 7OCHCH 245%

CH 3+CH2=CHCN

CH 3OCH 2CH 2CN

HO OH

ZnCl 2

OCH 2CH 2CN

-CN

5. 醇作为烃化剂

醇：通常加酸作为催化剂，如 H 2SO 4 H 3PO 4 TsOH HCl气体

TsOH

HOCH 2CH 22OH

CN CH

△

88%

甲苯回流

C 2H 5

OC 4H 9

6. 其它烃化剂

CF 3SO 2OR

-SO 3R

R 3O BF 4

用来烃化位阻醇

2. 酚

（三）氮原子上的烃化反应 1. 氨及脂肪胺

NH 32RX+R2NH 3N

H 3N

NH NH

3R 2NH+NH4X R 3N+NH4X

RNH 2+NH4X

R 2NH 2X R 3R 4

1. 伯胺的制备

Gabriel 合成法

有些情况下水解很困难，可以用肼解来代替：

反应机理

邻苯二甲酰亚胺盐和卤代烷的反应是亲核取代反应，取代反应产物的水解过程与酰胺的水解相似。反应实例

2. 芳香胺及杂环胺（四）保护反应 1. 羟基的保护 2. 氨基的保护

（五）相转移烃化反应 1. 碳烃化 2. 氧烃化 3. 氮烃化三、酰化反应

（一）碳原子的酰化反应 1．活性亚甲基化合物

2. 烯烃、烯胺的酰化 3. 芳烃碳的酰化

Friedel-Crafts 酰基化反应

芳烃与酰基化试剂如酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等在Lewis 酸(通常用无水三氯化铝) 催化下发生酰基化反应，得到芳香酮：

这是制备芳香酮类最重要的方法之一，在酰基化中不发生烃基的重排。

反应机理

反应实例

（二）氧原子的酰化反应 1. 醇羟基氧的酰化 2. 酚羟基

（三）氮原子的酰化反应氮原子的酰化（四）保护反应 1. 醇、酚的保护

2. 氨基的保护四、缩合反应

（一）a 羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 1. a羟烷基

Darzen 反应

反应机理：

制备a,b －环氧酸酯：氯代酸酯在醇钠的作用下，与醛酮发生反应得到再温和的条件下水解脱羧得烯醇式结构，最后异构化为增加一个碳的醛。

由

b-羟基酸酯。

反应机理

首先是a-卤代酸酯和锌反应生成中间体有机锌试剂，然后有机锌试剂与醛酮的羰基进行加成，再水解：

反应实例

2. 卤烷基 3. 氨烷基

（二）β羟烷基、β羰烷基 1. β羟烷基 2. β羰烷基（三）亚甲基化反应 1. 羰基烯化

2. 羰基a-亚甲基化反应

Claisen 酯缩合反应

二元羧酸酯的分子内酯缩合见Dieckmann 缩合反应。

反应机理

常用的碱性缩合剂除乙醇钠外，还有叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾、氢化钠、三苯甲基钠、二异丙氨基锂（LDA) 和Grignard 试剂等。反应实例

实际上这个反应不限于酯类自身的缩合，酯与含活泼亚甲基的化合物都可以发生这样的缩合反应，这个反应可以用下列通式表示：

Dieckman 缩合反应－分子内的Claisen 缩合二元羧酸酯

Michael 加成反应

一个亲电的共轭体系和一个亲核的碳负离子进行共轭加成，称为

Micheal

加成：

反应机理

反应实例

Knoevenagel 反应

含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有

机碱) 存在下缩合得到a,b-不饱和化合物。

反应机理

反应实例

3. a、β-环氧化反应 4. 环加成反应 D-A 反应

Diels-Alder 反应

Diels-Alder 反应的基本形式及其机理

此类反应的反应物分为两部分，一部分提供共轭双烯，称为双烯体；另一部分提供碳碳不饱和键，顾名思义称为亲双烯体。

反应实例

Robinson 缩环反应

含活泼亚甲基的环酮与

a,b-不饱和羰基化合物在碱存在下反应，形成一个二

并六员环的环系：

反应机理

本反应分为两步，第一步是Micheal 加成反应，第二步是羟醛缩合反应。反应实例

（四）其他安息香缩合

多为芳醛，较少脂肪醛在KCN 作用下得到a-羟基酮安息香的制备

反应机理

Perkin,W.H 反应

芳醛类不单能和醛、酮或酯类缩合，也能和（RCH 3CO) 2O CHO

型脂酸酐（α-位碳上有二个活泼氢原子者）在此酸的钠盐（或叔胺）存在起“醇醛型缩合”反应生成KCN OH O CHO EtOH α, ß不饱和酸类。

CH C

OCH 3

若干脂肪蔟醛也会起这种缩合。反应机理

反应实例

（1）苯甲醛与乙酐及乙酸钾加热缩合，最后生成 -苯丙稀酸

（2）苯甲醛与丙酐及丙酸钠缩合，生成α-甲基-ß-苯丙稀酸：

Mannich 反应

含有

a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨) 反应，结果一个a-活泼

氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich 碱。

反应机理

反应实例

五、氧化反应

Baeyer----Villiger 反应

反应机理

具有光学活性的3---苯基丁酮和过酸反应，重排产物手性碳原子的枸型保持不变，说明反应属于分子内重排：

不对称的酮氧化时，在重排步骤中，两个基团均可迁移，但是还是有一定的选择性，按迁移能力其顺序为：

醛氧化的机理与此相似，但迁移的是氢负离子，得到羧酸。

反应实例

3. a-羟基酮的氧化（四）含烯键化合物的氧化 1. 烯键的环氧化 2. 烯键氧化成1，2-二醇 3. 烯键的断裂

（五）芳烃的氧化反应 1. 氧化成醌 2. 芳烃的氧化开环（六）脱氢反应

1. 羰基的a ，β-脱氢反应 2. 脱氢芳构化（七）其他氧化反应

Birch 还原

芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异丙醇或仲丁醇）

的混合液中还原，苯环可被还原成非共轭的1，4-环己二烯化合物。

反应机理

环己二烯负离子（Ⅲ）在共轭链的中间碳原子上质子化比末端碳原子上质子快，原因尚不清楚。

反应实例

取代的苯也能发生还原，并且通过得到单一的还原产物。例如

Bouveault---Blanc 还原

脂肪族羧酸酯可用金属钠和醇还原得一级醇。α

，β-不饱和羧酸酯还原得相

应的饱和醇。芳香酸酯也可进行本反应，但收率较低。本法在氢化锂铝还原酯的方法发现以前，广泛地被使用，非共轭的双键可不受影响。

反应机理

反应实例

醛酮也可以用本法还原，得到相应的醇:

Clemmensen 还原

醛类或酮类分子中的羰基被锌汞齐和浓盐酸还原为亚甲基：

此法只适用于对酸稳定的化合物。对酸不稳定而对碱稳定的化合物可用Wolff-Kishner-黄鸣龙反应还原。反应机理

本反应的反应机理较复杂，目前尚不很清楚。反应实例

5. 含硫化合物

6. 水合肼七、重排反应

重排反应按反应机理分可以分为：亲核重排、亲电重排、自由基重排

（一）碳原子到碳原子

Wagner-Meerwein 重排

当醇羟基的b-碳原子是个仲碳原子(二级碳原子) 或叔碳原子(三级碳原子) 时，在酸催化脱水反应中，常常会发生重排反应，得到重排产物：

反应机理

反应实例

Pinacol-Pinacolone Rearrangement 重排

反应机理

反应的关键是生成碳正离子

反应实例

Wolff 重排

α-重氮甲基酮在光，热和催化剂（银或氧化银）存在下放出氮气并生成酮碳烯，

再重排生成反应性很强的

烯酮，此重排反应称 Wolff 重排。机理：

烯酮与水，醇，氨及胺反应，可分别得到羧酸，酯，酰胺及取代酰胺。例如：

这也是増长碳链的方法。合成实例：

（二）碳原子到杂原子

Beckmann 重排

反应机理

在酸作用下，肟首先发生质子化，然后脱去一分子水，同时与羟基处于反位的基团迁移到缺电子的氮原子上，所形成的碳正离子与水反应得到酰胺。

迁移基团如果是手性碳原子，则在迁移前后其构型不变，例如：

反应实例

Hofmann 重排（降解）

酰胺用溴(或氯) 在碱性条件下处理转变为少一个碳原子的伯胺

反应机理

反应实例

（三）杂原子到碳原子

Stevens 重排

季铵盐分子中与氮原子相连的碳原子上具有吸电子的取代基Y 时，在强碱作用下，得到一个重排的三级胺：

Y = RCO , ROOC , Ph等，最常见的迁移基团为烯丙基、二苯甲基、3-苯基丙炔基、苯甲酰甲基等。硫Ylide 也能发生这样的反应：

反应机理

反应的第一步是碱夺取酸性的a-氢原子形成内鎓盐，然后重排得三级胺。

硫Ylide 的反应是通过溶剂化的紧密自由基对进行的，重排时，与硫原子相连的苯甲基转移到硫的a-碳原子上。

由于自由基对的结合非常快，因此，当苯甲基的碳原子是个手性碳原子时，重排后其构型保持不变。

反应实例

1,2-Wittig 重排反应（1,2-Wittig rearrangement）

醚在强碱（如有机锂试剂）作用下重排为烷氧基化合物。

反应由 Wittig (诺贝尔化学奖获得者) 和 Löhmann 于 1942 年首先报道。这个反应是合成多取代醇的一个较好的方法。

当 R'' 为吸电子基团（如氰基），很容易离去时，该基团在反应中被消除，反应产物是相应的酮类。[3]

反应机理

烃基迁移顺序与自由基稳定性相吻合，即甲基

＜伯烃基＜仲烃基＜叔烃基。

[2,3]-Wittig 重排反应

苯甲基醚（烯丙基醚）在强碱试剂（如 RLi，PhLi ， KNH2 ，NaNH2 等）作用下，分子中的烃基发生

重排，生成苯甲基醇（烯丙基醇），是醚变为醇的反应，称 Wittig 重排，也称为 Still–Wittig 重排。通式：

迁移基团 R

的迁移能力大致顺序如下：

重排机理：

实例：

注意：若迁移基团含有手征碳原子，经 Wittig 重排后，此基团构型部分发生消旋化，例如：

部分消旋化表明， C-O 键的断裂与 C-C 键的形成不是协同进行，而是 C-O 艰先断裂， C-C 键再形成。

Fries 重排

反应机理

反应实例

（四）σ键迁移重排

Claisen 重排

烯丙基芳基醚在高温(200°C)下可以重排，生成烯丙基酚。

交叉反应实验证明：Claisen 重排是分子内的重排。采用 g-碳C 标记的烯丙基醚进行重排，重排后 g- 14

碳原子与苯环相连，碳碳双键发生位移。两个邻位都被取代的芳基烯丙基酚，重排后则仍是a-碳原子与苯环相连。反应机理

Claisen 重排是个协同反应，中间经过一个环状过渡态，所以芳环上取代基的电子效应对重排无影响。

反应实例

Claisen 重排具有普遍性，在醚类化合物中，如果存在烯丙氧基与碳碳相连的结构，就有可能发生Claisen 重排。

Cope 重排

反应机理

Cope重排是[3,3]s-迁移反应，反应过程是经过一个环状过渡态进行的协同反应：

在立体化学上，表现为经过椅式环状过渡态：

反应实例

经典的合成反应03

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