210 中华神经科杂志2001年8月第34卷第4期 Chin J Neurol, August 2001, Vol 34, No. 4
论著
卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病患者的临床研究
王荫华 陈清棠 张振馨 舒良 姚景莉 余慧贞 张昱杨期东 赵伟秦 金弘敏 孔凡元 苏炳华 陈峰
摘要 目的 评价卡巴拉汀治疗中国轻中度阿尔茨海默病(AD) 患者的有效性和安全性。方法 多中心、随机、开放、对照试验。共有124例50岁以上轻中度AD 患者, 简易精神状态检查表(MMSE) 得分在10~26分之间, 并随机分为两组(卡巴拉汀组和多奈哌齐组各62例) 。治疗时间16周。疗效评价使用MMSE 量表、Blessed -Roth 量表和总体衰退量表(GDS) , 在筛查和16周末进行。用Hachinski 缺血积分量表鉴别AD 和血管性痴呆(VD) 。安全性检查包括生命体征、实验室及心电图检查, 每4周1次。结果 两组的人口统计学有可比性(P >0 05) 。两组MMSE 、GDS 和Blessed -Roth 评分均有显著改善(P 0 05) 。总的不良反应率在12 9%~28 8%之间, 两组间无显著差异。药物对病人生命体征及实验室指标无影响。结论 卡巴拉汀可显著改善AD 患者的临床症状、且安全性和耐受性良好, 是AD 治疗的理想药物之一。
关键词 卡巴拉汀; 阿尔茨海默病; 胆碱酯酶抑制剂; 临床试验
The treatm ent by using rivastigmine for patients with Alzheimer disease:results of a multicenter, randomized, open -labeled, controlled clinical trial WANG Yinhua, C HE N Qingtang, Z HANG Zhen xin, et al Department o f Neurology , The First Hospital of Peking Unive rsity , Bei jing 100034, China Abstract Objective To evaluate the efficacy and safety of rivastigmi ne i n treating Chi nese patients wi th mild to moderate Alzhei mer s disease. Methods A multicenter, randomized, open -labeled, controlled clinical trial was conducted In this trial, 124patients with mild to moderate Alzheimer s disease, aged 50years or more, scored 10to 26on MMSE were enrolled They were assi gned to two groups randomly , 62in ri vastigmine group and 62in donepezil group Efficacy was assessed on basis of scores on MMSE, Blessed -Roth scale and GDS, at the baseline and at the end of week 16 AD was set to be differentiated from VD by using Hachinski Ischemic Scale Safety was assessed according to vi tal signs, laboratory test and ECG, once per four weeks. Results Two groups were comparable on demography (P >0 05) After treatment the scores of the two groups on MMSE, GDS and Blessed -Roth Scale were all improved significantly (P 0 05) With the variances between pre -and pos-t treatmen t compari son, i t revealed that rivastigmine had a li ttle better than Donepezil in i mproving social activi ty (P =0 0592) There was no si gni ficant di fference bet ween the two groups in other i ndexes of the scales (P >0 05) The overall incidence of adverse effects was between 12 9%and 28 8% T here were no significant differences between these t wo groups Rivasti gmine had no influence on vital signs and laboratory indexes Conclusion Rivasti gmine may si gni ficantly i mprove the symptoms of the patient wi th AD and have a good safety and tolerability, being an ideal choice in treating AD
Key w ords Rivastigmine; Alzheimer disease; Cholinesterase inhibitors; Clinical trials
作者单位:100034北京大学第一医院神经内科(王荫华、陈清棠) ; 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经内科(张振馨) ; 北京大学精神卫生研究所临床药理研究室(舒良) ; 复旦大学医学院附属华山医院神经内科(姚景莉) ; 上海第二医科大学附属瑞金医院神经内科(余慧贞) ; 吉林大学第一医院神经内科(张昱) ; 中南大学湘雅医院神经内科(杨期东) ; 首都医科大学北京友谊医院神经内科(赵伟秦) ; 北京回龙观医院(金弘敏) ; 宁夏医学院附属医院(孔凡元) ; 上海第二医科大学生物统计学教研室(苏炳华、陈峰)
通信作者:陈清棠
中华神经科杂志2001年8月第34卷第4期 Chi n J Neurol, August 2001, Vol 34, No. 4 211
阿尔茨海默病(AD) 是老年人的常见病, 随着人口老龄化, AD 患病率逐渐上升。由于此病影响患者的认知功能、记忆功能、语言功能、视空间功能、社会生活能力、个人生活自理能力和情感人格等, 给患者个人、家庭和社会带来很大的负担。WHO 已将AD 定为21世纪的五大重点疾病之一。寻找治疗AD 的有效药物成为世界医学界的研究热点之一。
卡巴拉汀是一种高度脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂, 它可促进胆碱能神经传导, 以往的临床试验证实[1], 它可改善阿尔茨海默病患者的认知功能、日常生活能力和疾病的严重程度, 且耐受性很好, 目前已得到美国食品与药物管理局(FDA) 的批准。对照药物多奈哌齐也是乙酰胆碱酯酶抑制剂, 得到FDA 批准已用于AD 的治疗。我们于1999年3~11月在北京上海等几家医院进行了多中心、随机、对照临床试验, 评价卡巴拉丁治疗中国轻度和中度阿尔茨海默病患者的疗效和安全性。本研究的目的是观察卡巴拉汀对中国轻、中度阿尔茨海默病患者的疗效和安全性。
资料和方法
1 病例选择:符合诊断与统计手册四次修订版(DSM-IV) [2]和美国神经病学会、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NI NCDS/ADRDA) [3]制定的AD 诊断标准、50岁以上、细微精神状态检查(MMSE)[4]得分在10~26分的轻度和中度阿尔茨海默病患者。患者如存在可解释痴呆原因的其他疾病, 处于活动性癫痫或消化性溃疡活动期, 患有严重的心血管病或严重哮喘, 已知对胆碱类药物过敏, 改良的缺血积分超过或等于7分即排除。共入组124例受试者, 随机平均分为两组, 分别服用卡巴拉汀(62例) 和多奈哌齐(62例) 。两组患者一般资料在性别、年龄、文化程度、AD 家族史、吸烟史上均具有可比性(P >0 05) 。
2. 试验药物及给药方法:试验组:卡巴拉汀为口服胶囊, 由诺华公司提供, 有以下剂型:1 5mg, 3 0mg, 4 5mg, 6 0mg 。对照组:多奈哌齐为口服片剂, 分别为5mg 和10mg 。根据筛查和基线评估, 入组患者依随机编号由研究者按试验组和对照组两组分发药品, 用药时间为16周, 每4周随访1次。起始剂量分别为卡巴拉汀1 5mg, 每天2次; 早饭和晚饭时口服; 多奈哌齐5mg, 每天1次; 晚饭时口服。患
者服药至少4周后, 若无不可耐受的不良反应, 则把卡巴拉汀的剂量调整为3mg, 每天2次或多奈哌齐10mg, 每天1次。在试验的任何时候都可以减药, 若无不良反应可以继续增加剂量, 根据患者的耐受情况确定加量、减量或原剂量不变。每例患者都需要把剂量个体化地调整至最佳耐受剂量。
3. 疗效评价:评价工具为简易精神状态检查表(MMSE):侧重于筛查认知功能(时间、地点定向力、计算力、记忆力、语言能力、视空间和运用功能) ; Blessed -Roth 痴呆表:侧重于评价患者的社会活动能力、日常生活能力和情感人格、兴趣以及主动性的改变, 主要从患者的照料者或联系密切的家人或亲戚中获取信息; 总体衰退量表(GDS) :是评价痴呆严重程度的量表, 医师根据从患者和其照料者获得的有关认知、社会生活以及个人生活能力的信息, 对患者痴呆的总体水平进行评分, 分为7级。以上3种测查工具均要在筛查时、16周末时(或提前终止试验时) 进行测查, 以评估药物治疗后的有效性。另一个测查工具Hachinski 缺血积分:是用于鉴别AD 和血管性痴呆(VD) 的量表。
4. 安全性和耐受性的评价:安全性和耐受性评价每4周进行1次, 直到第16周研究结束。包括不良反应和相应的体格检查与神经系统检查、生命体征检查(体重、血压和脉搏) 、实验室检查(血、尿常规和血生化) 、心电图, 治疗后与治疗前相比较。
5. 统计分析:由上海第二医科大学生物统计教研室和南通医学院医学统计教研室完成。
结
果
入选患者124例, 试验组及对照组各62例, 共有3例(其中卡巴拉汀组2例因恶心、呕吐而停药, 多奈哌齐组1例因出现黄疸而停药) 提前退出。经体重、收缩压、舒张压、心率、血尿常规、肝肾功能等血生化检查, 证明药物对生命体征无影响。
一、主要疗效指标
治疗前两组MMSE, 总体衰退量表(GDS) 和Blessed -Roth 分数具有可比性(t 检验, P >0 05) 。治疗后两组各指标值均有改善。除多奈哌齐组GDS 评分的改善P 0 05, 表2) 。
表1 两组治疗前后各指标自身对比t 检验结果( x s )
组别卡巴拉汀组
59
多奈哌齐组
61例数
指标
M MSE Blessed -Roth GDS M MSE Blessed -Roth GDS
治疗前(分) 17 42 4 19 5 3 64 2 0 717 6 4 79 3 4 04 1 0 8
治疗后(分) 19 9 5 97 8 4 44 0 0 919 5 6 37 8 4 83 9 1 0
t 4 82
5 334 014 473 522 05
P 0 00000 00000 00020 00000 00080 0446
表2
组别卡巴拉汀多奈哌齐
t
P
例数6061
治疗后两组各指标变化值比较
MMSE (分) 2 5 3 91 9 3 40 80570 4220
GDS
(分) -0 3 0 5-0 1 0 51 54060 1261
Blessed -Roth(分) -1 8 2 6-1 4 3 20 72240 4715
异。两组的副作用的种类大致相同, 主要有恶心、呕吐、头晕、食欲不振、腹泻等。均可通过其药理作用预测到, 且不严重, 服用对症药物或减少剂量即可缓解或自行缓解。
讨
论
AD 患者脑中乙酰胆碱(ACh) 浓度降低, 以大脑
治疗前后Blessed -Roth 各亚项分值自身对比t 检验结果:卡巴拉汀组病人的日常生活自理能力治疗后有显著改善(P 0 05) ; 另外卡巴拉汀组在社会活动能力与情感人格方面有极显著改善(P
Blessed -Roth 各亚项分值治疗前两组具有可比性(P >0 05) ; 治疗前后两组差值比较差异无显著意义(P >0 05) , 仅社会活动能力方面卡巴拉汀组稍优于多奈哌齐组(P =0 0592, 表3) 。
表3
-Roth 各亚项分值治疗前后两组间的比较 Blessed
治疗前两组
同质性比较t
Blessed-Roth1Blessed-Roth2Blessed-Roth3
P
-1 15080 2521-0 57580 56580 44700 6557
治疗前后
两组差值比较t 1 90480 88710 5971
P 0 05920 37680 5515
皮质和海马区最为显著。故胆碱酯酶抑制剂针对AD 的发病机制, 直接抑制脑中的乙酰胆碱酯酶(AchE) , 提高ACh 含量, 可产生确切的疗效。人脑中AChE 有2个亚型:单体G1和球形四迭体G4[5], AD 病人脑中G1含量占明显优势。胆碱能神经原的丧失引起AD 患者大脑中AChE 的活性下降, 丁酰胆碱酯酶(BuChE) 的活性升高, 二者共同调节ACh 水平[6]。
卡巴拉汀是一种氨基甲酸类脑选择胆碱酯酶抑制剂, 通过延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导, 可以改善AD 患者胆碱能介导的认知功能障碍。卡巴拉汀的血浆蛋白结合力较弱, 容易通过血脑屏障; 并且具有高度的脑选择性。它不但能选择性作用于AD 患者最容易受累的大脑皮层和海马区域, 而且还能优先抑制AD 患者脑中的AChE 的优势亚型-G1, 在产生疗效的同时能够减少外周胆碱能副作用。卡巴拉汀还具有另一个重要的特点:双重抑制作用。它不但能够抑制AD 患者脑中的AChE, 还能选择性地抑制脑中的丁酰胆碱酯酶。
本组试验结果表明:卡巴拉汀可以改善AD 患者的认知功能、记忆功能、语言功能、视空间功能、社会生活能力、个人日常生活自理能力和情感人格, 并可减轻痴呆严重程度。治疗前后自身对照的Blessed -Roth 各亚项分值分析发现卡巴拉汀可以显著改善痴呆患者的日常生活自理能力(P 0 05) ; 而且卡巴拉汀[7-9]
指标
二、实验室检验指标:卡巴拉汀对患者血尿常规
及血生化指标(肝肾功能、血糖、血脂、电解质) 无损害。
三、不良反应
有3例(其中卡巴拉汀组2例因恶心呕吐而停药, 多奈哌齐组1例因出现黄疸而停药) 提前退出, 故随访例数卡巴拉汀组60例, 多奈哌齐组61例。4次随访单发与多发的副作用率在12 9%~28 8%之间0
这些差异与卡巴拉汀的高度脑区域选择性和双重抑制作用有关。
卡巴拉汀一般不经过肝脏代谢及P450酶代谢, 故与经此酶代谢的药物间不存在相互作用
[12]
[10, 11]
, 可
以安全地与多种药物合并应用。
有研究证明, 卡巴拉汀的最佳剂量为6~12mg/d [13, 14], 可使严重痴呆患者病情明显减轻(P
[1, 16, 17]
[1, 16, 17]
同样有效, 对其他类型的痴呆具有潜在的
疗效。故卡巴拉汀的适应证有望扩大。
卡巴拉汀对轻度与中度AD 患者有确切的疗效。其不良反应主要为胃肠道反应, 是AD 治疗的理想药物之一。
参
考
文
献
12Sramek J J, Anand R, Wardle T S, et al Safety/tolerabilitytrial of SDZ
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15Nordberg A, Svenss on A L Cholinesteras e i nhibitor in treatment of
Alzhei mer s disease:a comparis on of tolerabili ty and pharmacology Drug Saf, 1998, 19:465-469
16Corey Bloom J, Anand R, Veach j Arandomized trial evaluating the
efficacy and s afety ENA 713(ri vas ti gmine tartrate ) , a ne w acetylcholi nesterase i nhibi tor, in patients wi th mild moderatel y severe Alzhei mer s disease Int J Geriatric Psychopharmacol, 1998, 1:55-65 17Schneider L, Anand R, Farlow M Systematic review of the efficacy of
rivastigmi ne for patients with Alz heimer s disease Int J Geri atric Psychopharmacol, 1998, 2Suppl :11-13
18Kumar V, Anand R, M es sina J, et al An efficac y and s afe ty analysis of
Exelon in Alz heimer s disease patients with concurrent vascular risk factors Eur J Neurol, 2000, 7:159-169 19Farlo w M, Anand R, Messina J, et al A 52-week s tudy of the efficacy of
rivastigmi ne in patients w i th mild to moderately severe Alzhei mer s disease Eur Neurol , 2000, 44:236-241
(收稿日期:2000-11-23)
(本文编辑:陈秀华)
中华医学会第八届全国肌电图及临床电生理学术会议延期通知
第八届全国肌电图及临床电生理学术会议因故推迟至2002年第一季度召开, 时间地点另行通知。会议征文截止日期2001年12月31日, 以邮戳为准。
征文内容:(1) 未公开发表的有关肌电图及临床神经生理学方面的临床及基础研究的论文; (2) 1000字以内的论文摘要, 并附单位介绍信; (3) 摘要请按目的, 方法, 结果及结论书写, 来稿以打印或软盘方式, 不要图表; (4) 请在摘要文题下面将单位名称、邮编、作者姓名写清楚; (5) 稿件不退, 请自留底稿; (6) 参加会议者将发给论文证书。
来稿请寄:北京海淀区花园北路49号北京大学第三医院神经科康德
收, 邮编:100083, 请注明 肌电会议征文 。
1ler E J M , Anand R, Serge A, et al Efficacy and safety of rivas ti gmine in
patients with Alz heimer s disease, international randomi sed controlled tri al BMJ, 1999, 318:633-638 2A merican Ps ychiatric Associati on Diagnos tic and stati stical manual of mental disorders 4th ed Washington:American Ps ychi atric Press, 1994 147-154
3M c Khann G, Drachman D, Fols tein M, et al Chinical diagnosis of Alz heimer s di sease:report of the NINCDS/ADRD A work group under the auspices of department of health and human s ervices task force on Alz heimer s disease Neurology, 1984, 34:939-944 4Folstein MF, Fols tei n SE, Mc Hugh PR Min-i mental s tate:a practical
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5沈一峰, 顾牛范 治疗阿尔采默病的新药-卡巴拉汀 上海精神医学, 2000, 12:116-118
6Perry EK, Perry RH, Bless ed G, et al Changes in brain cholines terases in s enile de mentia of Alz heimer s type Neuropathol Appl Neurobi ol, 1978, 4:273-277
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9Kenndey J S, Polins ky R J, Johnson B, et al Preferential cerebros pinal fluid ace tylcholines terase inhi bition by rivastigmi ne in humans J Clin Ps ychopharmacol, 1999, 19:513-517
10Krall J W, Sramek J J, Cutler N R Cholinesterase inhibitors:a
therepeutic s trategy for Alz heimer s disease Ann Pharmacother, 1999, 33:441-445
11Spencer C M, Noble S Rivastigmine:a review of its us e i n Alzhei mer s
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中华医学会音像出版社目前有VCD 制品: 脑血栓防治 、 脑中风 、 脑出血的预防 、 癫痫大发作的防治 、 神经衰弱与失眠的预防与治疗 、 健康良方 神经疾病写真 、 偏瘫康复操 、 偏瘫病人的日常生活训练 , 适用于神经内科治疗的教学和患者的训练, 可零售和批发(每盘40~50元) 。欲购者请与郝秀萍、王月书联系, 电话:(010) 05133608, 传真:(010) 65133609, 地址:北京东四西大街42号中华医学会院内, 邮编:100710, E mail:cmavo@public. bta. net. 。
210 中华神经科杂志2001年8月第34卷第4期 Chin J Neurol, August 2001, Vol 34, No. 4
论著
卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病患者的临床研究
王荫华 陈清棠 张振馨 舒良 姚景莉 余慧贞 张昱杨期东 赵伟秦 金弘敏 孔凡元 苏炳华 陈峰
摘要 目的 评价卡巴拉汀治疗中国轻中度阿尔茨海默病(AD) 患者的有效性和安全性。方法 多中心、随机、开放、对照试验。共有124例50岁以上轻中度AD 患者, 简易精神状态检查表(MMSE) 得分在10~26分之间, 并随机分为两组(卡巴拉汀组和多奈哌齐组各62例) 。治疗时间16周。疗效评价使用MMSE 量表、Blessed -Roth 量表和总体衰退量表(GDS) , 在筛查和16周末进行。用Hachinski 缺血积分量表鉴别AD 和血管性痴呆(VD) 。安全性检查包括生命体征、实验室及心电图检查, 每4周1次。结果 两组的人口统计学有可比性(P >0 05) 。两组MMSE 、GDS 和Blessed -Roth 评分均有显著改善(P 0 05) 。总的不良反应率在12 9%~28 8%之间, 两组间无显著差异。药物对病人生命体征及实验室指标无影响。结论 卡巴拉汀可显著改善AD 患者的临床症状、且安全性和耐受性良好, 是AD 治疗的理想药物之一。
关键词 卡巴拉汀; 阿尔茨海默病; 胆碱酯酶抑制剂; 临床试验
The treatm ent by using rivastigmine for patients with Alzheimer disease:results of a multicenter, randomized, open -labeled, controlled clinical trial WANG Yinhua, C HE N Qingtang, Z HANG Zhen xin, et al Department o f Neurology , The First Hospital of Peking Unive rsity , Bei jing 100034, China Abstract Objective To evaluate the efficacy and safety of rivastigmi ne i n treating Chi nese patients wi th mild to moderate Alzhei mer s disease. Methods A multicenter, randomized, open -labeled, controlled clinical trial was conducted In this trial, 124patients with mild to moderate Alzheimer s disease, aged 50years or more, scored 10to 26on MMSE were enrolled They were assi gned to two groups randomly , 62in ri vastigmine group and 62in donepezil group Efficacy was assessed on basis of scores on MMSE, Blessed -Roth scale and GDS, at the baseline and at the end of week 16 AD was set to be differentiated from VD by using Hachinski Ischemic Scale Safety was assessed according to vi tal signs, laboratory test and ECG, once per four weeks. Results Two groups were comparable on demography (P >0 05) After treatment the scores of the two groups on MMSE, GDS and Blessed -Roth Scale were all improved significantly (P 0 05) With the variances between pre -and pos-t treatmen t compari son, i t revealed that rivastigmine had a li ttle better than Donepezil in i mproving social activi ty (P =0 0592) There was no si gni ficant di fference bet ween the two groups in other i ndexes of the scales (P >0 05) The overall incidence of adverse effects was between 12 9%and 28 8% T here were no significant differences between these t wo groups Rivasti gmine had no influence on vital signs and laboratory indexes Conclusion Rivasti gmine may si gni ficantly i mprove the symptoms of the patient wi th AD and have a good safety and tolerability, being an ideal choice in treating AD
Key w ords Rivastigmine; Alzheimer disease; Cholinesterase inhibitors; Clinical trials
作者单位:100034北京大学第一医院神经内科(王荫华、陈清棠) ; 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经内科(张振馨) ; 北京大学精神卫生研究所临床药理研究室(舒良) ; 复旦大学医学院附属华山医院神经内科(姚景莉) ; 上海第二医科大学附属瑞金医院神经内科(余慧贞) ; 吉林大学第一医院神经内科(张昱) ; 中南大学湘雅医院神经内科(杨期东) ; 首都医科大学北京友谊医院神经内科(赵伟秦) ; 北京回龙观医院(金弘敏) ; 宁夏医学院附属医院(孔凡元) ; 上海第二医科大学生物统计学教研室(苏炳华、陈峰)
通信作者:陈清棠
中华神经科杂志2001年8月第34卷第4期 Chi n J Neurol, August 2001, Vol 34, No. 4 211
阿尔茨海默病(AD) 是老年人的常见病, 随着人口老龄化, AD 患病率逐渐上升。由于此病影响患者的认知功能、记忆功能、语言功能、视空间功能、社会生活能力、个人生活自理能力和情感人格等, 给患者个人、家庭和社会带来很大的负担。WHO 已将AD 定为21世纪的五大重点疾病之一。寻找治疗AD 的有效药物成为世界医学界的研究热点之一。
卡巴拉汀是一种高度脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂, 它可促进胆碱能神经传导, 以往的临床试验证实[1], 它可改善阿尔茨海默病患者的认知功能、日常生活能力和疾病的严重程度, 且耐受性很好, 目前已得到美国食品与药物管理局(FDA) 的批准。对照药物多奈哌齐也是乙酰胆碱酯酶抑制剂, 得到FDA 批准已用于AD 的治疗。我们于1999年3~11月在北京上海等几家医院进行了多中心、随机、对照临床试验, 评价卡巴拉丁治疗中国轻度和中度阿尔茨海默病患者的疗效和安全性。本研究的目的是观察卡巴拉汀对中国轻、中度阿尔茨海默病患者的疗效和安全性。
资料和方法
1 病例选择:符合诊断与统计手册四次修订版(DSM-IV) [2]和美国神经病学会、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NI NCDS/ADRDA) [3]制定的AD 诊断标准、50岁以上、细微精神状态检查(MMSE)[4]得分在10~26分的轻度和中度阿尔茨海默病患者。患者如存在可解释痴呆原因的其他疾病, 处于活动性癫痫或消化性溃疡活动期, 患有严重的心血管病或严重哮喘, 已知对胆碱类药物过敏, 改良的缺血积分超过或等于7分即排除。共入组124例受试者, 随机平均分为两组, 分别服用卡巴拉汀(62例) 和多奈哌齐(62例) 。两组患者一般资料在性别、年龄、文化程度、AD 家族史、吸烟史上均具有可比性(P >0 05) 。
2. 试验药物及给药方法:试验组:卡巴拉汀为口服胶囊, 由诺华公司提供, 有以下剂型:1 5mg, 3 0mg, 4 5mg, 6 0mg 。对照组:多奈哌齐为口服片剂, 分别为5mg 和10mg 。根据筛查和基线评估, 入组患者依随机编号由研究者按试验组和对照组两组分发药品, 用药时间为16周, 每4周随访1次。起始剂量分别为卡巴拉汀1 5mg, 每天2次; 早饭和晚饭时口服; 多奈哌齐5mg, 每天1次; 晚饭时口服。患
者服药至少4周后, 若无不可耐受的不良反应, 则把卡巴拉汀的剂量调整为3mg, 每天2次或多奈哌齐10mg, 每天1次。在试验的任何时候都可以减药, 若无不良反应可以继续增加剂量, 根据患者的耐受情况确定加量、减量或原剂量不变。每例患者都需要把剂量个体化地调整至最佳耐受剂量。
3. 疗效评价:评价工具为简易精神状态检查表(MMSE):侧重于筛查认知功能(时间、地点定向力、计算力、记忆力、语言能力、视空间和运用功能) ; Blessed -Roth 痴呆表:侧重于评价患者的社会活动能力、日常生活能力和情感人格、兴趣以及主动性的改变, 主要从患者的照料者或联系密切的家人或亲戚中获取信息; 总体衰退量表(GDS) :是评价痴呆严重程度的量表, 医师根据从患者和其照料者获得的有关认知、社会生活以及个人生活能力的信息, 对患者痴呆的总体水平进行评分, 分为7级。以上3种测查工具均要在筛查时、16周末时(或提前终止试验时) 进行测查, 以评估药物治疗后的有效性。另一个测查工具Hachinski 缺血积分:是用于鉴别AD 和血管性痴呆(VD) 的量表。
4. 安全性和耐受性的评价:安全性和耐受性评价每4周进行1次, 直到第16周研究结束。包括不良反应和相应的体格检查与神经系统检查、生命体征检查(体重、血压和脉搏) 、实验室检查(血、尿常规和血生化) 、心电图, 治疗后与治疗前相比较。
5. 统计分析:由上海第二医科大学生物统计教研室和南通医学院医学统计教研室完成。
结
果
入选患者124例, 试验组及对照组各62例, 共有3例(其中卡巴拉汀组2例因恶心、呕吐而停药, 多奈哌齐组1例因出现黄疸而停药) 提前退出。经体重、收缩压、舒张压、心率、血尿常规、肝肾功能等血生化检查, 证明药物对生命体征无影响。
一、主要疗效指标
治疗前两组MMSE, 总体衰退量表(GDS) 和Blessed -Roth 分数具有可比性(t 检验, P >0 05) 。治疗后两组各指标值均有改善。除多奈哌齐组GDS 评分的改善P 0 05, 表2) 。
表1 两组治疗前后各指标自身对比t 检验结果( x s )
组别卡巴拉汀组
59
多奈哌齐组
61例数
指标
M MSE Blessed -Roth GDS M MSE Blessed -Roth GDS
治疗前(分) 17 42 4 19 5 3 64 2 0 717 6 4 79 3 4 04 1 0 8
治疗后(分) 19 9 5 97 8 4 44 0 0 919 5 6 37 8 4 83 9 1 0
t 4 82
5 334 014 473 522 05
P 0 00000 00000 00020 00000 00080 0446
表2
组别卡巴拉汀多奈哌齐
t
P
例数6061
治疗后两组各指标变化值比较
MMSE (分) 2 5 3 91 9 3 40 80570 4220
GDS
(分) -0 3 0 5-0 1 0 51 54060 1261
Blessed -Roth(分) -1 8 2 6-1 4 3 20 72240 4715
异。两组的副作用的种类大致相同, 主要有恶心、呕吐、头晕、食欲不振、腹泻等。均可通过其药理作用预测到, 且不严重, 服用对症药物或减少剂量即可缓解或自行缓解。
讨
论
AD 患者脑中乙酰胆碱(ACh) 浓度降低, 以大脑
治疗前后Blessed -Roth 各亚项分值自身对比t 检验结果:卡巴拉汀组病人的日常生活自理能力治疗后有显著改善(P 0 05) ; 另外卡巴拉汀组在社会活动能力与情感人格方面有极显著改善(P
Blessed -Roth 各亚项分值治疗前两组具有可比性(P >0 05) ; 治疗前后两组差值比较差异无显著意义(P >0 05) , 仅社会活动能力方面卡巴拉汀组稍优于多奈哌齐组(P =0 0592, 表3) 。
表3
-Roth 各亚项分值治疗前后两组间的比较 Blessed
治疗前两组
同质性比较t
Blessed-Roth1Blessed-Roth2Blessed-Roth3
P
-1 15080 2521-0 57580 56580 44700 6557
治疗前后
两组差值比较t 1 90480 88710 5971
P 0 05920 37680 5515
皮质和海马区最为显著。故胆碱酯酶抑制剂针对AD 的发病机制, 直接抑制脑中的乙酰胆碱酯酶(AchE) , 提高ACh 含量, 可产生确切的疗效。人脑中AChE 有2个亚型:单体G1和球形四迭体G4[5], AD 病人脑中G1含量占明显优势。胆碱能神经原的丧失引起AD 患者大脑中AChE 的活性下降, 丁酰胆碱酯酶(BuChE) 的活性升高, 二者共同调节ACh 水平[6]。
卡巴拉汀是一种氨基甲酸类脑选择胆碱酯酶抑制剂, 通过延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导, 可以改善AD 患者胆碱能介导的认知功能障碍。卡巴拉汀的血浆蛋白结合力较弱, 容易通过血脑屏障; 并且具有高度的脑选择性。它不但能选择性作用于AD 患者最容易受累的大脑皮层和海马区域, 而且还能优先抑制AD 患者脑中的AChE 的优势亚型-G1, 在产生疗效的同时能够减少外周胆碱能副作用。卡巴拉汀还具有另一个重要的特点:双重抑制作用。它不但能够抑制AD 患者脑中的AChE, 还能选择性地抑制脑中的丁酰胆碱酯酶。
本组试验结果表明:卡巴拉汀可以改善AD 患者的认知功能、记忆功能、语言功能、视空间功能、社会生活能力、个人日常生活自理能力和情感人格, 并可减轻痴呆严重程度。治疗前后自身对照的Blessed -Roth 各亚项分值分析发现卡巴拉汀可以显著改善痴呆患者的日常生活自理能力(P 0 05) ; 而且卡巴拉汀[7-9]
指标
二、实验室检验指标:卡巴拉汀对患者血尿常规
及血生化指标(肝肾功能、血糖、血脂、电解质) 无损害。
三、不良反应
有3例(其中卡巴拉汀组2例因恶心呕吐而停药, 多奈哌齐组1例因出现黄疸而停药) 提前退出, 故随访例数卡巴拉汀组60例, 多奈哌齐组61例。4次随访单发与多发的副作用率在12 9%~28 8%之间0
这些差异与卡巴拉汀的高度脑区域选择性和双重抑制作用有关。
卡巴拉汀一般不经过肝脏代谢及P450酶代谢, 故与经此酶代谢的药物间不存在相互作用
[12]
[10, 11]
, 可
以安全地与多种药物合并应用。
有研究证明, 卡巴拉汀的最佳剂量为6~12mg/d [13, 14], 可使严重痴呆患者病情明显减轻(P
[1, 16, 17]
[1, 16, 17]
同样有效, 对其他类型的痴呆具有潜在的
疗效。故卡巴拉汀的适应证有望扩大。
卡巴拉汀对轻度与中度AD 患者有确切的疗效。其不良反应主要为胃肠道反应, 是AD 治疗的理想药物之一。
参
考
文
献
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(收稿日期:2000-11-23)
(本文编辑:陈秀华)
中华医学会第八届全国肌电图及临床电生理学术会议延期通知
第八届全国肌电图及临床电生理学术会议因故推迟至2002年第一季度召开, 时间地点另行通知。会议征文截止日期2001年12月31日, 以邮戳为准。
征文内容:(1) 未公开发表的有关肌电图及临床神经生理学方面的临床及基础研究的论文; (2) 1000字以内的论文摘要, 并附单位介绍信; (3) 摘要请按目的, 方法, 结果及结论书写, 来稿以打印或软盘方式, 不要图表; (4) 请在摘要文题下面将单位名称、邮编、作者姓名写清楚; (5) 稿件不退, 请自留底稿; (6) 参加会议者将发给论文证书。
来稿请寄:北京海淀区花园北路49号北京大学第三医院神经科康德
收, 邮编:100083, 请注明 肌电会议征文 。
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中华医学会音像出版社目前有VCD 制品: 脑血栓防治 、 脑中风 、 脑出血的预防 、 癫痫大发作的防治 、 神经衰弱与失眠的预防与治疗 、 健康良方 神经疾病写真 、 偏瘫康复操 、 偏瘫病人的日常生活训练 , 适用于神经内科治疗的教学和患者的训练, 可零售和批发(每盘40~50元) 。欲购者请与郝秀萍、王月书联系, 电话:(010) 05133608, 传真:(010) 65133609, 地址:北京东四西大街42号中华医学会院内, 邮编:100710, E mail:cmavo@public. bta. net. 。