主要片剂及质量要点
⏹ 普通片：外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度
⏹ 包衣片：外观（色泽、光洁度）、重差、溶出度
⏹ 速释片（分散片、口崩片）：分散均匀性
⏹ 缓、控释片：释放度（零级、Higuchi、一级）
⏹ 肠溶片 pH1.2不崩， pH6.8全崩
⏹ 咀嚼片：硬度（适中）与口感(清凉感、无砂砾感）
⏹ 泡腾片：枸橼酸+碳酸氢钠（发泡量，5分钟崩）
⏹ 含片：崩解时限（10分钟内不全部崩解）
二、处方设计思路解析
一）普通片剂
1.性质稳定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、预胶化淀粉）、MS（硬脂酸镁）、CMS-Na(羧甲基淀粉钠）
2.稳定差、疏水性：稳定剂（酸、抗氧剂）、乳糖、纤维素类（L-HPC、PVP、微晶纤维素）
3.难溶性药物：纤维素类崩解剂（ L-HPC、PVP、PVPPXL-10、ADS）、增溶剂（K12、Tween80）
4.大剂量与小剂量:片重不一样（大少、小多）
处方配比与比例
⏹ 主药
⏹ 填充剂（60-80%)
⏹ 崩解剂（内加，必要时5-10%）
⏹ 稳定剂、矫味剂
⏹ 粘合剂（淀粉浆5-20%、HPMC2-4%、CMC 2-5%、PVP 2-10%）
⏹ 崩解剂 （外加，5%以内）
⏹ 润滑剂：滑石粉3%、MS0.5%、预胶化淀粉PEG
设计与解决思路
⏹ 脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉浆、预胶化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖
引入）、颗粒度（破碎产生新表面能）、润滑剂、压力）
⏹ 崩解时限：机制（毛细管、膨胀、产气），水溶性药物增加孔隙率、难溶性药物增加
膨胀作用（崩解剂）以及增溶作用。
⏹ 溶出度：一次崩解、二次溶出。增加L-HPC、表面活性剂、主药微粉化能促进二次
崩解溶出；减少易形成胶团（直链玉米淀粉、糊精等）
（二）缓、控释片剂
⏹ 骨架片、膜控片、渗透泵片
⏹ 骨架片
1.亲水凝胶骨架片：高粘度HMPC+主药 湿法制粒（干法制粒、直接压片）
2.溶蚀性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八醇）+主药 熔融制粒（或湿法制粒）
3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸树脂+主药 湿法制粒，骨架材料一般以粘合剂形式加入 设计与解决思路
⏹ 释放度
1.偏慢：凝胶片HMPC粘度过大、制粒时间过长；压力大；不溶性片主药溶解性差（需增溶或加入致孔剂）；溶蚀片压力过大
2.偏快：凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分包裹；不溶性骨架片孔道多（亲水材料）；压力小
3.不均匀：制粒不充分、粒度不均匀、压片塞冲、片差不好
（三）速释片
⏹ 分散片：3分钟内崩解；口崩片：60秒
⏹ 口感：粉末包衣、环糊精包合、矫味剂（阿斯帕坦、谷氨酸钠）
⏹ 干法制粒、直接压片
⏹ 超级崩解剂：膨速王、交联PVP、交联羧甲基纤维素
⏹ 防潮性包装
设计与解决思路
⏹ 水分控制：环境温湿度、原料、辅料自身水分（如微晶纤维素8%水分）烘干 ⏹ 粒度控制：粒度均匀、最好在20-40目
⏹ 普通压片设备生产的改良工艺
1.原料制粒、辅料制粒烘干
2.粒度原辅料均匀一致
3.等量稀释法
三、关键生产工艺技术要点
（一）粉粹、过筛生产工艺
原料的预处理包括粉粹和过筛。目的破坏晶型（脆碎度）、增加表面积（溶出度）、减小粒径（均匀性）。
粉粹设备：撞击式粉粹机、球磨机、气流粉粹机
筛分设备：手工筛、振动筛
球磨机：依靠圆球自筒内一定高度呈抛物线落下撞击物料，及物料、球、壁之间的研磨及滚压作用，实现粉碎。
万能磨粉机：物料受撞击和劈裂而粉粹（旋锤、钢齿)
水平圆盘式气流磨：压缩空气通过喷嘴，把压强能转换成速度能，产生高速气流，使通过加料喷射器粉碎室的粉体物料颗粒，互相激烈碰撞、摩擦及粉碎室内腔表面碰撞，从而达到超微粉碎的目的。
流化床式气流粉碎机、高效振动筛粉机
技术要点
⏹ 要求上游供应商（原料）粒度符合要求，这样可以避免后续交叉粉尘污染，100目
以上（质量协议）。
⏹ 特殊物料的处理：易熔化的原料用水冷式（硬脂酸）、高速气流粉粹机；贵重、超微
粉用球磨机。
⏹ 筛分：手工筛，微量物料的分散（等量稀释法）
振动筛,物料除杂，颗粒分级
⏹ 工序监控要点:细度（100目以上）、异物（目检无黑杂点）、重量。
(二）制粒、干燥、总混
⏹ 制粒：原辅料与粘合剂混合制成一定粒径的颗粒的过程。颗粒压片成片剂，颗粒灌
装胶囊成硬胶囊剂，颗粒直接装袋成颗粒剂。
⏹ 制粒目的：
❶消除粉末之间的空气
❷增加压片原料的流动性、可压性
❸消除相对密度差异大的原辅料分层现象
❹降低在压片过程中的细粉飞扬
⏹ 分类
❶湿法制粒：物料+粘合剂—湿颗粒—干燥
❷干法制粒：热敏物料—滚压成片—破碎制粒
❸一步制粒：物料流化+粘合剂雾滴—干燥—成粒
❹喷雾制粒：物料+粘合剂成（50-60%）溶液- 喷雾干燥
❺熔融制粒：物料+低熔点基质—熔融—骤冷（薄片）（40︒C)—制粒（不干燥）-固体分散技术
湿法制粒
⏹ 1.经典法：槽型混合机+粘合剂---制软材---摇摆式颗粒机制粒---干燥（静态厢式干燥）
或（振动沸腾床）。
技术要点：
❶混合：干粉混合10‘，粘合剂加入10‘以上，翻滚成浪，紧握成团不黏手、两指能轻裂开。 ❷制粒：筛网10-16目，片重0.1g以下用16目，0.3g以上用12目。尼龙筛、镀锌铁丝网。颗粒率：60%以下，颗粒结实度（手摇）
❸质控要点：粒度、黑点（油点）、水分（快速水分仪，紧握成团、松开即散）
2.高速湿法制粒
❶搅拌（低速、高速）-混合，切割（低速、高速）--制粒：快速（2-5分钟）、均匀、结实 ❷密闭操作：真空上料、泵液、出料经管道真空入干燥器
❸终点控制：时间法、电流值法、经验手感法
❹技术要点：
粉料混合：搅拌高速，制粒：切割低速
清理锅壁：避免反复制粒、结块
分次加入、冷浆加入、出锅加入
砂状颗粒（高端辅料）、微小团块颗粒（老三样）
高质量颗粒：20-80目之间，呈正态分布
3.沸腾（流化）干燥：
过滤的热空气经底部筛网进入，与干燥物料接触，湿空气（水分）经滤袋过滤排出，整个干燥器形成一个负压，物料成沸腾状态，干燥效率高，成分不易迁移。
技术要点：
❶滤袋完整性、气室密封性
❷进风温度、物料温度、出风温度
❸低温干燥（冷风5分钟，低温干燥、吹冷5分钟）
❹终点判断：干燥时间法、水分法、出风温度法
4.一步制粒
5.喷雾制粒
⏹ 1.热空气经顶部分配器螺旋状均匀进入干燥室
⏹ 2.料液（物料粘合剂液）经顶部高速离心雾化器喷雾成极细雾滴，与热空气并流接
触在极短时间内干燥成品。
⏹ 成品连续地由干燥塔底部和旋风分离器中输出，废气由引风机排空。
技术要点
⏹ 含湿量（50-60%）甚至90%，数秒干燥
⏹ 雾滴大小应均匀，否则小颗粒过度干燥变质
⏹ 特别适合热不敏性物料，中药浸膏。喷雾乳糖、预胶化淀粉，颗粒球状。
6.熔融制粒
❶基质（十八醇熔程55-60︒C）与主药加热熔融成液态。
❷充分搅拌、混合、包裹。
❸通冷却水，搅拌骤冷。
❹凝固点以下（低于5-10 ︒C），快速制粒、趁热整粒。
❺阴凉处保存、冷透，加入润滑剂。
技术要点
✦基质应与主药充分熔融、崁合，特别是对于骨架缓释片，释放均匀（一般10-15分钟）。 ✦冷媒冷却应搅拌，否则应在锅壁结块。
✦冷却应骤冷，形成多个胶态晶核（防止药物析出结晶）。
✦制粒温度要恰当：最佳40-45︒C,软材成团不粘手，快速摇摆机制粒，趁热手工整粒。 ✦颗粒应在低温（15 ︒C）冷干透，否则释放度偏快，MS应冷后加入，否则易熔化压片塞冲。
7.干法制粒
⏹ 对湿热敏感药物，采用干法制粒（药物与辅料混合（脱气）压制成片、块，再粉粹
成粒压片，加入润滑剂，否则易粘附造成反复压制影响质量）。
⏹ 产量小（
干法成型机理：结晶水、塑性、表面能转化
⏹ 国外工艺大量应用，国内应用较少（原因：成本、产量、辅料稳定性）
⏹ 大片法：这种方法实际也是干法制粒的一种，用于返工和偏差处理。
⏹ 直接压片：
❶药物剂量大、本身晶型有良好可压性和流动性，阿司匹林、VC
❷药物剂量小，辅料具有良好可压性和流动性：喷雾乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、HPLC、L-HPC、二氧化硅、磷酸氢钙等。骨架片/国外应用多
整粒
⏹ 摇摆机整粒：传统
⏹ 快速整粒机：高效、快速、破碎力强、无黑点
⏹ 不锈钢筛网：1.5mm-3.0mm
⏹ 少量多次，密闭操作
总混
⏹ 干颗粒（粉料）与外加辅料混合成质量均一的颗粒。
⏹ 总混意义
❶颗粒率更均匀（各小批）含量更均匀（RSD
❷外加物料（崩解剂、润滑剂、矫味剂）均匀分散
❸常用设备：V型、多维（二、三）、双锥混合机
⏹ 总混机理：对流、扩散、剪切
总混技术要点
⏹ 微量辅料：等量递加分散后加入（K12、液状石蜡）
⏹ 少量辅料：分桶加入、隔断加入、中间加入
⏹ 混合时间：10-30分钟
❶崩解溶出敏感。总混时间（加入MS）宜短，2-5分钟。或者先用亲水性辅料与MS预混合
❷体积：总体积的60%-70%（预留交流空间），以药物密度0.5计算，0.5*0.6*V=允许混合量（kg）
❸转速：转速(验证转速）适宜，量多速低
制粒、总混质控要点
⏹ 均匀性：粉料混合（＋）、制粒混合（ ＋＋ ）、总混（ ＋＋＋ ）。对均匀度品种，
推荐高速湿法制粒，必要时溶剂法
⏹ 流动性：颗粒堆密度、水分、颗粒率
⏹ 物料温度：低共熔（分开制粒、低温干燥）
⏹ 出锅冷风干燥的重要性：粘冲、涩冲
⏹ 黑杂点：制粒机、进风系统、整粒机、总混机、容器桶、管道
⏹ 粘合剂：淀粉浆（温度、浓度冲浆法）、纤维素类（充分溶胀、搅拌分散、浓度）、
树脂或EC（24小时溶胀）
（三）压片
⏹ 单冲压片机：研发、试制
⏹ 旋转式低速压片机
⏹ 高速压片机
⏹ 特殊压片机
❶多层压片机
❷包芯片（滴丸+片层）
❸异形片（环型、囊型）
压片技术要点
⏹ 颗粒均匀，细粉率少是压片基本条件
⏹ 压力与成型：
⏹ 除尘与片面外观
⏹ 机速：片差、脆碎度
⏹ 纤维素辅料与压片机温度（密封性）
常见压片问题解析
⏹ 松片（泡片）：冲头长短不一、梭斗不好、机速快、受压不够、细粉率高、颗粒过干 ⏹ 裂片：冲模糙、冲头卷边、压力过大、颗粒率过低或过高、水分不足或过高、颗粒
粗细不均、润滑剂过多、原料弹性强
⏹ 粘冲：冲头生锈或粗糙、卷边、刻字太深凹度大、冲头受潮、RH高、水分高、共熔、
润滑不够
⏹ 塞冲：细粉率高、润滑剂不够、冲头油垢、颗粒熔化、颗粒水分高
⏹ 毛边（边缘不光亮）：内模圈粗糙、中模损伤或破裂、压力过小、水分过高、润滑剂
少、润滑剂选择不当（如MS比滑石粉好）细粉过多
⏹ 飞边：中模中心孔变大、中模磨损成喇叭口、水分高、颗粒吸潮、RH高、挥发油过
多
⏹ 崩解缓慢：冲头长短不一、压力过大、处方设计不合理、低共熔、糊化（糊精、预
胶淀粉）、疏水性辅料过多、混合不均匀
⏹ 重差不合格：冲头长短不一、颗粒流动性不好、机速过快、颗粒粗细不均、润滑剂
不够、细分太多振动分层
（四）包衣
⏹ 糖包衣：传统方法，成本低，效率低（24h)。
⏹ 薄膜包衣：主流方法，成本较高，效率高(4h）。
1.糖包衣：
⏹ 方法：干法包衣、湿法包衣
⏹ 材料：糖浆（1.28-1.32），滑石粉、明胶、糊精、碳酸钙、色素、虫白蜡
⏹ 隔离层（1-2层）—粉衣层（15-18）--糖衣层（10-15）--色衣层（20）
糖包衣技术要点
湿法：匀浆要充分，撒粉尽可能少；干法：匀浆均匀，撒粉要多
湿法：糖浆：滑石粉：明胶=2:1:0.04
一般产品：明胶；溶出产品：糊精、碳酸钙
水分：层层干燥、特别是粉衣层15-20分钟/层
糖衣层：微细结晶（片面细白霜为干燥标准）8分钟；色糖浆要由浓到淡（1.34-1.28），温度逐渐至室温。
⏹ 停锅：最后一次糖浆匀浆后停锅、间歇翻动数次，冷硬感，停锅60分钟。
⏹ 虫白蜡细度（60目），聚乙二醇
⏹ 低温干燥：硅胶柜或去湿干燥机干燥12小时
质控要点
⏹ 花斑：粉衣不平整、色糖浆用量不足或糖浆过浓（分布不均）、色衣时温度高未及干
燥、停锅时间短糖衣潮湿就打光（加入蜡粉过多）、未干燥（片面干处吸色糖多，湿处色糖少）、转化糖过高（煮沸太久）
⏹ 打不光亮：白蜡含粘性油脂、转化糖过高（粘附蜡粉）、蜡粉过多、糖衣片太湿就打
光
⏹ 裂开：为干燥，水分内浸、转化糖过少（脆）、片温过高糖衣失水、冷干温度过高 ⏹ 成团、双片：素片顶裂、糖浆过浓、匀浆过短即干燥
⏹ 凹凸不平：糖浆过浓或锅温过高、用量不足匀浆不够、用量过多多余糖浆析出结晶、
滑石粉过多、糖浆稍微均浆即干燥
薄膜包衣
⏹ 包衣溶剂：有机溶剂包衣和全水包衣
⏹ 分类：胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣
⏹ 包衣材料
1.HPMC（15cp-50cp):胃溶
2.肠溶：CAP（邻苯二甲酸醋酸纤维素）、HPMCP、聚丙烯酸树脂（罗姆公司EudragitL、S型，国产II\III）
3.缓控释：EC、聚丙烯酸树脂RS-100
包衣材料2
⏹ 增塑剂：增加塑性（柔韧性），降低弹性系数（水溶性丙二醇、聚乙二醇，脂溶性邻
苯二甲酸酯）
⏹ 着色剂和遮盖剂：色锭、氧化铁、钛白粉
⏹ 抗黏剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁，降低粘度增加细度（1-3%）
⏹ 包衣液设计思路：增加固含量（减少水分），降低粘度、增加膜强度、降低弹性系数
（附着力增加）
包衣工艺要点
⏹ 包衣液（醇性）：乙醇浓度80-85%，固含量6%；全水性：10-15%。配制应涡流搅拌
45分钟、充分溶胀
⏹ 素片脆碎度
雾化均匀，无堵塞、
⏹ 片床温度（40-45︒C,全水50︒C)，温度均匀后开始包衣
⏹ 转速、流量、雾化压力、干燥温度、负压调节：干燥温度高于聚合物成膜温度、雾
化成膜与溶剂蒸发平衡
⏹ 包衣3-6小时，停止包衣固化（60 ︒C ）1小时。 ⏹ ⏹ ⏹ ⏹ ⏹
包衣质控要点
⏹ 色泽不均匀：水溶性色素迁移、增塑剂带动色素迁移、色素分布不均匀
⏹ 桥接：膜材料弹性系数高、膜干燥过程中产生回缩力
⏹ 边缘破碎、缺角：片芯膨胀、膜强度不够、增塑剂多
⏹ 粘结：喷液流量过大来不及干燥、粘结处薄膜本身破裂
⏹ 表面粗糙：喷雾干燥---包衣表面暗而粗糙，冲痕粒有粉末，这是降低雾化压力/进风
温度；桔皮样粗糙---包衣片表面光亮且粗糙，雾化压力不够，不能将包衣液分散细粒
⏹ 片与片色差：转速过低、色素遮盖性不强
内包装
⏹ 塑料瓶包装：PVC、PP、PE
⏹ 铝塑包装：双铝、PVC、PVDC/PVC、铝袋
⏹ 要点
1.密封性试验
2.密封盖设计（咀嚼片），R角（铝塑包装）
3.PVC、铝箔、瓶子厚度与防潮性
4.计数：成像法、激光计数、称重法
四、片剂生产中常见问题解析
⏹ 1.水溶性药物崩解时限的解决思路
水溶性药物（如剂量大）在水中崩解以溶解方式，缓慢，对崩解剂不敏感，崩解时限不合格。 解决思路：用粘性很强的粘合剂（糊精浆20%）制粒，颗粒结实，压片后产生多种较大孔隙，药物通过毛细管作用吸水，崩解较快。
原处方
改进后处方 淀粉浆15% 20%糊精浆 崩解剂（2%CMS-Na） 无 崩解时限20分钟 5-7分钟
⏹ 2.崩解时限的解决思路（低端药物）
（1）粘性强：吐温80（加入粘合剂、液状石蜡（临出锅加入）
（2）难溶性药物：十二烷基硫酸钠（0.5%）、2%CMS-Na、引入亲水性润滑剂
（3）崩解剂内加：临出锅加入崩解剂短暂分散1分钟
（4）微量超级崩解剂
（5）颗粒整粒（筛头子）、压力降低
3.脆碎度解决思路
⏹ 原料磨粉、破坏片状、层状晶体，增加表面积
⏹ 引入亲水性黏性辅料：预胶化淀粉、L-HPC
⏹ 适当颗粒水分（根据品种而定）
⏹ 增加颗粒结实度、颗粒率
⏹ 崩解剂内加，如微晶纤维素外加太多流动性不好
⏹ 改变粘合剂：HPMC替代淀粉浆、提高浓度
⏹ 增大压力，降低机速
⏹ 二氧化硅的引入
4.均匀度解决思路
⏹ 湿法制粒混合均匀、颗粒正态分布、总混均匀
⏹ 溶剂法、等量稀释法
⏹ 良好的片差和重差控制
⏹ 合适的片重，A值降低
⏹ 排除压片设备的影响：不同设备压制同批
5.溶出度解决思路
⏹ 二次崩解：亲水性高分子纤维素L-HPC、HPMC、乳糖、预胶化淀粉、PVP。 ⏹ 超级崩解剂的入：交联PVP、交联羧甲基纤维素
⏹ 原料微粉化、超微粉
⏹ 水分控制，包括内包材的防潮选择
⏹ 颗粒、压力
⏹ 碳酸钙的引入
⏹ 疏水性辅料及润滑剂的稀释
⏹ 包材的影响：包材防潮性不够、胶团形成；胶囊影响
6.释放度解决思路
⏹ 释放度慢：致孔剂/崩解剂引入、增溶剂的引入（Tween80）、压力过大、包衣影响 ⏹ 释放度快：骨架崁合不够（制粒搅拌短）、压力不够、崩解辅料过多、缓释材料粘度
不够、塑化
⏹ 释放不均匀：制粒混合不均匀（骨架溶液加入量每小批不一致）、冲头长短不一压力
不均匀、片差较大、溶出仪影响
7.霉变、黄斑
⏹ 微生物超标
⏹ 水分过高
⏹ 污染
⏹ 配伍（微粉硅胶遇水贮存期变黄）
⏹ 包装破损、防潮性差
主要片剂及质量要点
⏹ 普通片：外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度
⏹ 包衣片：外观（色泽、光洁度）、重差、溶出度
⏹ 速释片（分散片、口崩片）：分散均匀性
⏹ 缓、控释片：释放度（零级、Higuchi、一级）
⏹ 肠溶片 pH1.2不崩， pH6.8全崩
⏹ 咀嚼片：硬度（适中）与口感(清凉感、无砂砾感）
⏹ 泡腾片：枸橼酸+碳酸氢钠（发泡量，5分钟崩）
⏹ 含片：崩解时限（10分钟内不全部崩解）
二、处方设计思路解析
一）普通片剂
1.性质稳定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、预胶化淀粉）、MS（硬脂酸镁）、CMS-Na(羧甲基淀粉钠）
2.稳定差、疏水性：稳定剂（酸、抗氧剂）、乳糖、纤维素类（L-HPC、PVP、微晶纤维素）
3.难溶性药物：纤维素类崩解剂（ L-HPC、PVP、PVPPXL-10、ADS）、增溶剂（K12、Tween80）
4.大剂量与小剂量:片重不一样（大少、小多）
处方配比与比例
⏹ 主药
⏹ 填充剂（60-80%)
⏹ 崩解剂（内加，必要时5-10%）
⏹ 稳定剂、矫味剂
⏹ 粘合剂（淀粉浆5-20%、HPMC2-4%、CMC 2-5%、PVP 2-10%）
⏹ 崩解剂 （外加，5%以内）
⏹ 润滑剂：滑石粉3%、MS0.5%、预胶化淀粉PEG
设计与解决思路
⏹ 脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉浆、预胶化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖
引入）、颗粒度（破碎产生新表面能）、润滑剂、压力）
⏹ 崩解时限：机制（毛细管、膨胀、产气），水溶性药物增加孔隙率、难溶性药物增加
膨胀作用（崩解剂）以及增溶作用。
⏹ 溶出度：一次崩解、二次溶出。增加L-HPC、表面活性剂、主药微粉化能促进二次
崩解溶出；减少易形成胶团（直链玉米淀粉、糊精等）
（二）缓、控释片剂
⏹ 骨架片、膜控片、渗透泵片
⏹ 骨架片
1.亲水凝胶骨架片：高粘度HMPC+主药 湿法制粒（干法制粒、直接压片）
2.溶蚀性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八醇）+主药 熔融制粒（或湿法制粒）
3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸树脂+主药 湿法制粒，骨架材料一般以粘合剂形式加入 设计与解决思路
⏹ 释放度
1.偏慢：凝胶片HMPC粘度过大、制粒时间过长；压力大；不溶性片主药溶解性差（需增溶或加入致孔剂）；溶蚀片压力过大
2.偏快：凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分包裹；不溶性骨架片孔道多（亲水材料）；压力小
3.不均匀：制粒不充分、粒度不均匀、压片塞冲、片差不好
（三）速释片
⏹ 分散片：3分钟内崩解；口崩片：60秒
⏹ 口感：粉末包衣、环糊精包合、矫味剂（阿斯帕坦、谷氨酸钠）
⏹ 干法制粒、直接压片
⏹ 超级崩解剂：膨速王、交联PVP、交联羧甲基纤维素
⏹ 防潮性包装
设计与解决思路
⏹ 水分控制：环境温湿度、原料、辅料自身水分（如微晶纤维素8%水分）烘干 ⏹ 粒度控制：粒度均匀、最好在20-40目
⏹ 普通压片设备生产的改良工艺
1.原料制粒、辅料制粒烘干
2.粒度原辅料均匀一致
3.等量稀释法
三、关键生产工艺技术要点
（一）粉粹、过筛生产工艺
原料的预处理包括粉粹和过筛。目的破坏晶型（脆碎度）、增加表面积（溶出度）、减小粒径（均匀性）。
粉粹设备：撞击式粉粹机、球磨机、气流粉粹机
筛分设备：手工筛、振动筛
球磨机：依靠圆球自筒内一定高度呈抛物线落下撞击物料，及物料、球、壁之间的研磨及滚压作用，实现粉碎。
万能磨粉机：物料受撞击和劈裂而粉粹（旋锤、钢齿)
水平圆盘式气流磨：压缩空气通过喷嘴，把压强能转换成速度能，产生高速气流，使通过加料喷射器粉碎室的粉体物料颗粒，互相激烈碰撞、摩擦及粉碎室内腔表面碰撞，从而达到超微粉碎的目的。
流化床式气流粉碎机、高效振动筛粉机
技术要点
⏹ 要求上游供应商（原料）粒度符合要求，这样可以避免后续交叉粉尘污染，100目
以上（质量协议）。
⏹ 特殊物料的处理：易熔化的原料用水冷式（硬脂酸）、高速气流粉粹机；贵重、超微
粉用球磨机。
⏹ 筛分：手工筛，微量物料的分散（等量稀释法）
振动筛,物料除杂，颗粒分级
⏹ 工序监控要点:细度（100目以上）、异物（目检无黑杂点）、重量。
(二）制粒、干燥、总混
⏹ 制粒：原辅料与粘合剂混合制成一定粒径的颗粒的过程。颗粒压片成片剂，颗粒灌
装胶囊成硬胶囊剂，颗粒直接装袋成颗粒剂。
⏹ 制粒目的：
❶消除粉末之间的空气
❷增加压片原料的流动性、可压性
❸消除相对密度差异大的原辅料分层现象
❹降低在压片过程中的细粉飞扬
⏹ 分类
❶湿法制粒：物料+粘合剂—湿颗粒—干燥
❷干法制粒：热敏物料—滚压成片—破碎制粒
❸一步制粒：物料流化+粘合剂雾滴—干燥—成粒
❹喷雾制粒：物料+粘合剂成（50-60%）溶液- 喷雾干燥
❺熔融制粒：物料+低熔点基质—熔融—骤冷（薄片）（40︒C)—制粒（不干燥）-固体分散技术
湿法制粒
⏹ 1.经典法：槽型混合机+粘合剂---制软材---摇摆式颗粒机制粒---干燥（静态厢式干燥）
或（振动沸腾床）。
技术要点：
❶混合：干粉混合10‘，粘合剂加入10‘以上，翻滚成浪，紧握成团不黏手、两指能轻裂开。 ❷制粒：筛网10-16目，片重0.1g以下用16目，0.3g以上用12目。尼龙筛、镀锌铁丝网。颗粒率：60%以下，颗粒结实度（手摇）
❸质控要点：粒度、黑点（油点）、水分（快速水分仪，紧握成团、松开即散）
2.高速湿法制粒
❶搅拌（低速、高速）-混合，切割（低速、高速）--制粒：快速（2-5分钟）、均匀、结实 ❷密闭操作：真空上料、泵液、出料经管道真空入干燥器
❸终点控制：时间法、电流值法、经验手感法
❹技术要点：
粉料混合：搅拌高速，制粒：切割低速
清理锅壁：避免反复制粒、结块
分次加入、冷浆加入、出锅加入
砂状颗粒（高端辅料）、微小团块颗粒（老三样）
高质量颗粒：20-80目之间，呈正态分布
3.沸腾（流化）干燥：
过滤的热空气经底部筛网进入，与干燥物料接触，湿空气（水分）经滤袋过滤排出，整个干燥器形成一个负压，物料成沸腾状态，干燥效率高，成分不易迁移。
技术要点：
❶滤袋完整性、气室密封性
❷进风温度、物料温度、出风温度
❸低温干燥（冷风5分钟，低温干燥、吹冷5分钟）
❹终点判断：干燥时间法、水分法、出风温度法
4.一步制粒
5.喷雾制粒
⏹ 1.热空气经顶部分配器螺旋状均匀进入干燥室
⏹ 2.料液（物料粘合剂液）经顶部高速离心雾化器喷雾成极细雾滴，与热空气并流接
触在极短时间内干燥成品。
⏹ 成品连续地由干燥塔底部和旋风分离器中输出，废气由引风机排空。
技术要点
⏹ 含湿量（50-60%）甚至90%，数秒干燥
⏹ 雾滴大小应均匀，否则小颗粒过度干燥变质
⏹ 特别适合热不敏性物料，中药浸膏。喷雾乳糖、预胶化淀粉，颗粒球状。
6.熔融制粒
❶基质（十八醇熔程55-60︒C）与主药加热熔融成液态。
❷充分搅拌、混合、包裹。
❸通冷却水，搅拌骤冷。
❹凝固点以下（低于5-10 ︒C），快速制粒、趁热整粒。
❺阴凉处保存、冷透，加入润滑剂。
技术要点
✦基质应与主药充分熔融、崁合，特别是对于骨架缓释片，释放均匀（一般10-15分钟）。 ✦冷媒冷却应搅拌，否则应在锅壁结块。
✦冷却应骤冷，形成多个胶态晶核（防止药物析出结晶）。
✦制粒温度要恰当：最佳40-45︒C,软材成团不粘手，快速摇摆机制粒，趁热手工整粒。 ✦颗粒应在低温（15 ︒C）冷干透，否则释放度偏快，MS应冷后加入，否则易熔化压片塞冲。
7.干法制粒
⏹ 对湿热敏感药物，采用干法制粒（药物与辅料混合（脱气）压制成片、块，再粉粹
成粒压片，加入润滑剂，否则易粘附造成反复压制影响质量）。
⏹ 产量小（
干法成型机理：结晶水、塑性、表面能转化
⏹ 国外工艺大量应用，国内应用较少（原因：成本、产量、辅料稳定性）
⏹ 大片法：这种方法实际也是干法制粒的一种，用于返工和偏差处理。
⏹ 直接压片：
❶药物剂量大、本身晶型有良好可压性和流动性，阿司匹林、VC
❷药物剂量小，辅料具有良好可压性和流动性：喷雾乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、HPLC、L-HPC、二氧化硅、磷酸氢钙等。骨架片/国外应用多
整粒
⏹ 摇摆机整粒：传统
⏹ 快速整粒机：高效、快速、破碎力强、无黑点
⏹ 不锈钢筛网：1.5mm-3.0mm
⏹ 少量多次，密闭操作
总混
⏹ 干颗粒（粉料）与外加辅料混合成质量均一的颗粒。
⏹ 总混意义
❶颗粒率更均匀（各小批）含量更均匀（RSD
❷外加物料（崩解剂、润滑剂、矫味剂）均匀分散
❸常用设备：V型、多维（二、三）、双锥混合机
⏹ 总混机理：对流、扩散、剪切
总混技术要点
⏹ 微量辅料：等量递加分散后加入（K12、液状石蜡）
⏹ 少量辅料：分桶加入、隔断加入、中间加入
⏹ 混合时间：10-30分钟
❶崩解溶出敏感。总混时间（加入MS）宜短，2-5分钟。或者先用亲水性辅料与MS预混合
❷体积：总体积的60%-70%（预留交流空间），以药物密度0.5计算，0.5*0.6*V=允许混合量（kg）
❸转速：转速(验证转速）适宜，量多速低
制粒、总混质控要点
⏹ 均匀性：粉料混合（＋）、制粒混合（ ＋＋ ）、总混（ ＋＋＋ ）。对均匀度品种，
推荐高速湿法制粒，必要时溶剂法
⏹ 流动性：颗粒堆密度、水分、颗粒率
⏹ 物料温度：低共熔（分开制粒、低温干燥）
⏹ 出锅冷风干燥的重要性：粘冲、涩冲
⏹ 黑杂点：制粒机、进风系统、整粒机、总混机、容器桶、管道
⏹ 粘合剂：淀粉浆（温度、浓度冲浆法）、纤维素类（充分溶胀、搅拌分散、浓度）、
树脂或EC（24小时溶胀）
（三）压片
⏹ 单冲压片机：研发、试制
⏹ 旋转式低速压片机
⏹ 高速压片机
⏹ 特殊压片机
❶多层压片机
❷包芯片（滴丸+片层）
❸异形片（环型、囊型）
压片技术要点
⏹ 颗粒均匀，细粉率少是压片基本条件
⏹ 压力与成型：
⏹ 除尘与片面外观
⏹ 机速：片差、脆碎度
⏹ 纤维素辅料与压片机温度（密封性）
常见压片问题解析
⏹ 松片（泡片）：冲头长短不一、梭斗不好、机速快、受压不够、细粉率高、颗粒过干 ⏹ 裂片：冲模糙、冲头卷边、压力过大、颗粒率过低或过高、水分不足或过高、颗粒
粗细不均、润滑剂过多、原料弹性强
⏹ 粘冲：冲头生锈或粗糙、卷边、刻字太深凹度大、冲头受潮、RH高、水分高、共熔、
润滑不够
⏹ 塞冲：细粉率高、润滑剂不够、冲头油垢、颗粒熔化、颗粒水分高
⏹ 毛边（边缘不光亮）：内模圈粗糙、中模损伤或破裂、压力过小、水分过高、润滑剂
少、润滑剂选择不当（如MS比滑石粉好）细粉过多
⏹ 飞边：中模中心孔变大、中模磨损成喇叭口、水分高、颗粒吸潮、RH高、挥发油过
多
⏹ 崩解缓慢：冲头长短不一、压力过大、处方设计不合理、低共熔、糊化（糊精、预
胶淀粉）、疏水性辅料过多、混合不均匀
⏹ 重差不合格：冲头长短不一、颗粒流动性不好、机速过快、颗粒粗细不均、润滑剂
不够、细分太多振动分层
（四）包衣
⏹ 糖包衣：传统方法，成本低，效率低（24h)。
⏹ 薄膜包衣：主流方法，成本较高，效率高(4h）。
1.糖包衣：
⏹ 方法：干法包衣、湿法包衣
⏹ 材料：糖浆（1.28-1.32），滑石粉、明胶、糊精、碳酸钙、色素、虫白蜡
⏹ 隔离层（1-2层）—粉衣层（15-18）--糖衣层（10-15）--色衣层（20）
糖包衣技术要点
湿法：匀浆要充分，撒粉尽可能少；干法：匀浆均匀，撒粉要多
湿法：糖浆：滑石粉：明胶=2:1:0.04
一般产品：明胶；溶出产品：糊精、碳酸钙
水分：层层干燥、特别是粉衣层15-20分钟/层
糖衣层：微细结晶（片面细白霜为干燥标准）8分钟；色糖浆要由浓到淡（1.34-1.28），温度逐渐至室温。
⏹ 停锅：最后一次糖浆匀浆后停锅、间歇翻动数次，冷硬感，停锅60分钟。
⏹ 虫白蜡细度（60目），聚乙二醇
⏹ 低温干燥：硅胶柜或去湿干燥机干燥12小时
质控要点
⏹ 花斑：粉衣不平整、色糖浆用量不足或糖浆过浓（分布不均）、色衣时温度高未及干
燥、停锅时间短糖衣潮湿就打光（加入蜡粉过多）、未干燥（片面干处吸色糖多，湿处色糖少）、转化糖过高（煮沸太久）
⏹ 打不光亮：白蜡含粘性油脂、转化糖过高（粘附蜡粉）、蜡粉过多、糖衣片太湿就打
光
⏹ 裂开：为干燥，水分内浸、转化糖过少（脆）、片温过高糖衣失水、冷干温度过高 ⏹ 成团、双片：素片顶裂、糖浆过浓、匀浆过短即干燥
⏹ 凹凸不平：糖浆过浓或锅温过高、用量不足匀浆不够、用量过多多余糖浆析出结晶、
滑石粉过多、糖浆稍微均浆即干燥
薄膜包衣
⏹ 包衣溶剂：有机溶剂包衣和全水包衣
⏹ 分类：胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣
⏹ 包衣材料
1.HPMC（15cp-50cp):胃溶
2.肠溶：CAP（邻苯二甲酸醋酸纤维素）、HPMCP、聚丙烯酸树脂（罗姆公司EudragitL、S型，国产II\III）
3.缓控释：EC、聚丙烯酸树脂RS-100
包衣材料2
⏹ 增塑剂：增加塑性（柔韧性），降低弹性系数（水溶性丙二醇、聚乙二醇，脂溶性邻
苯二甲酸酯）
⏹ 着色剂和遮盖剂：色锭、氧化铁、钛白粉
⏹ 抗黏剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁，降低粘度增加细度（1-3%）
⏹ 包衣液设计思路：增加固含量（减少水分），降低粘度、增加膜强度、降低弹性系数
（附着力增加）
包衣工艺要点
⏹ 包衣液（醇性）：乙醇浓度80-85%，固含量6%；全水性：10-15%。配制应涡流搅拌
45分钟、充分溶胀
⏹ 素片脆碎度
雾化均匀，无堵塞、
⏹ 片床温度（40-45︒C,全水50︒C)，温度均匀后开始包衣
⏹ 转速、流量、雾化压力、干燥温度、负压调节：干燥温度高于聚合物成膜温度、雾
化成膜与溶剂蒸发平衡
⏹ 包衣3-6小时，停止包衣固化（60 ︒C ）1小时。 ⏹ ⏹ ⏹ ⏹ ⏹
包衣质控要点
⏹ 色泽不均匀：水溶性色素迁移、增塑剂带动色素迁移、色素分布不均匀
⏹ 桥接：膜材料弹性系数高、膜干燥过程中产生回缩力
⏹ 边缘破碎、缺角：片芯膨胀、膜强度不够、增塑剂多
⏹ 粘结：喷液流量过大来不及干燥、粘结处薄膜本身破裂
⏹ 表面粗糙：喷雾干燥---包衣表面暗而粗糙，冲痕粒有粉末，这是降低雾化压力/进风
温度；桔皮样粗糙---包衣片表面光亮且粗糙，雾化压力不够，不能将包衣液分散细粒
⏹ 片与片色差：转速过低、色素遮盖性不强
内包装
⏹ 塑料瓶包装：PVC、PP、PE
⏹ 铝塑包装：双铝、PVC、PVDC/PVC、铝袋
⏹ 要点
1.密封性试验
2.密封盖设计（咀嚼片），R角（铝塑包装）
3.PVC、铝箔、瓶子厚度与防潮性
4.计数：成像法、激光计数、称重法
四、片剂生产中常见问题解析
⏹ 1.水溶性药物崩解时限的解决思路
水溶性药物（如剂量大）在水中崩解以溶解方式，缓慢，对崩解剂不敏感，崩解时限不合格。 解决思路：用粘性很强的粘合剂（糊精浆20%）制粒，颗粒结实，压片后产生多种较大孔隙，药物通过毛细管作用吸水，崩解较快。
原处方
改进后处方 淀粉浆15% 20%糊精浆 崩解剂（2%CMS-Na） 无 崩解时限20分钟 5-7分钟
⏹ 2.崩解时限的解决思路（低端药物）
（1）粘性强：吐温80（加入粘合剂、液状石蜡（临出锅加入）
（2）难溶性药物：十二烷基硫酸钠（0.5%）、2%CMS-Na、引入亲水性润滑剂
（3）崩解剂内加：临出锅加入崩解剂短暂分散1分钟
（4）微量超级崩解剂
（5）颗粒整粒（筛头子）、压力降低
3.脆碎度解决思路
⏹ 原料磨粉、破坏片状、层状晶体，增加表面积
⏹ 引入亲水性黏性辅料：预胶化淀粉、L-HPC
⏹ 适当颗粒水分（根据品种而定）
⏹ 增加颗粒结实度、颗粒率
⏹ 崩解剂内加，如微晶纤维素外加太多流动性不好
⏹ 改变粘合剂：HPMC替代淀粉浆、提高浓度
⏹ 增大压力，降低机速
⏹ 二氧化硅的引入
4.均匀度解决思路
⏹ 湿法制粒混合均匀、颗粒正态分布、总混均匀
⏹ 溶剂法、等量稀释法
⏹ 良好的片差和重差控制
⏹ 合适的片重，A值降低
⏹ 排除压片设备的影响：不同设备压制同批
5.溶出度解决思路
⏹ 二次崩解：亲水性高分子纤维素L-HPC、HPMC、乳糖、预胶化淀粉、PVP。 ⏹ 超级崩解剂的入：交联PVP、交联羧甲基纤维素
⏹ 原料微粉化、超微粉
⏹ 水分控制，包括内包材的防潮选择
⏹ 颗粒、压力
⏹ 碳酸钙的引入
⏹ 疏水性辅料及润滑剂的稀释
⏹ 包材的影响：包材防潮性不够、胶团形成；胶囊影响
6.释放度解决思路
⏹ 释放度慢：致孔剂/崩解剂引入、增溶剂的引入（Tween80）、压力过大、包衣影响 ⏹ 释放度快：骨架崁合不够（制粒搅拌短）、压力不够、崩解辅料过多、缓释材料粘度
不够、塑化
⏹ 释放不均匀：制粒混合不均匀（骨架溶液加入量每小批不一致）、冲头长短不一压力
不均匀、片差较大、溶出仪影响
7.霉变、黄斑
⏹ 微生物超标
⏹ 水分过高
⏹ 污染
⏹ 配伍（微粉硅胶遇水贮存期变黄）
⏹ 包装破损、防潮性差