CHINESE COMMUNITY DOCTORS
·专题讲座·5版
２００９年１１月１５日
栏目编辑：王忆卓电话：（０１０）５８３０２８２８－６８８６美编：代代
资料表明，近１０余年来药物性肾损伤发生率呈上升趋势。能够导致不同
程度肾损害的药物达千余种，它们通过一种或多种致病机制发挥毒性作用导致肾损害，在某些患者中更容易发生药物相关性肾损伤。因此，深入了解药物性肾损伤的发病机制和药物相关的危险因素，对于药物性肾损伤的预防和早期干预意义重大。
药物性肾损伤的发生机制与防治原则
▲１０００４５首都医科大学附属北京儿童医院肾内科
孟繁英
荩荩荩肾脏易发生药源性损伤的原因
肾脏血流丰富，虽仅占体重的０．４％～０．５％，但其血流占心搏出量的２０％～２５％，因此大量药物可随血流到达肾脏引起病变。
肾脏耗氧量大，肾组织代谢率高，多种酶作用活跃，故易受损伤；若在缺血缺氧状况下，肾
脏的负担加重，更易造成损伤。
肾脏的逆流倍增机制使许多药物在肾小管腔内被浓缩，到达肾髓质乳头区的浓度甚高，使肾小管细胞变性坏死发生率增高。肾脏为多种药物或其代谢产物进行排泄过滤的场所，故药物
或其代谢产物在滤过、再吸收、排泄过程中易损伤肾脏，特别在肾功能不全时更明显。
肾脏存在基础病更易引发药物性肾损伤。如肾功能不全患者抗菌药物不能正常排出，致使药
肾脏具有酸化尿液之功能，物半衰期延长引起蓄积，导致肾其ｐＨ的改变有可能影响药物的损害；肾病综合征患者低白蛋白溶解性，可发生肾小管内沉积、血症，使循环中游离型药物浓度
增加，增加了肾损伤机会。堵塞而损伤肾脏。
荩荩荩药物性肾损伤的发生机制
直接肾毒性
药物本身或其
免疫炎症反应
药物可作为
伤与药物剂量无关。
缺血性损伤药物可通过影响肾血管或全身血管、血液动力学
改变致缺血性损伤。如环孢素引发肾血管内皮细胞损伤，丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑通过抗中性粒细胞胞浆抗体损伤肾血管内皮细胞。
代谢紊乱
抗肿瘤药物可引
代谢产物经肾排出时可直接产生毒性作用。通过损及细胞膜，改变膜的通透性和离子传输功能，或破坏胞浆线粒体抑制酶活性和蛋白合成，导致肾小管上皮细胞坏死。
半抗原，沉积在肾小球、肾小管
梗阻性病变药物本身或其
基膜，从而激活补体引起损伤，代谢产物引起机体代谢改变，于损伤肾固有细胞又产生新抗原，肾内形成结晶，造成阻塞性肾病此外坏死肾小管上皮亦成为抗原，致使自身抗体形成。此类损
变，如磺胺药引起结晶尿，抗肿瘤药产生尿酸结晶阻塞致肾病变。
起肿瘤细胞溶解综合征，表现为尿酸增加、高血钙等，导致肾损伤；糖皮质激素引起糖、蛋白质代谢紊乱，利尿剂引起水电解质紊乱，导致肾损伤。
荩荩荩药物性肾损伤的主要临床类型
急性肾衰竭
药物肾毒性所
胞尿、肾功能减退直至肾衰竭。急性肾炎综合征或肾病综合征由于药物引起免疫反应导致肾小球肾炎临床表现呈蛋白尿、血尿、血压升高及水肿，少数病例高度水肿呈肾病综合征表现。急性梗阻性肾病由于药物引起尿路梗阻，致使突然发生无尿及血尿素氮迅速升高，一旦梗
致急性肾衰竭多为非少尿型，但血肌酐、尿素氮快速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗透压下降，可伴代谢性酸中毒及电解质紊乱。重症、病情复杂者，常不可恢复而逐渐演变成慢性肾功能不全，需依靠透析治疗以维持生命。
常用中草药引起的药物性肾损伤
▲１０００４５首都医科大学附属北京儿童医院肾内科
周楠
●中药引起肾毒性的原因
用量过大中药在短时间内用量大是引起肾毒性的主要原因。例如，《中华人民共和国药典》规定木通的临床规定用量为３～６ｇ／日。但从文献报道的木通中毒事例来看，每日服用总量１０～２０ｇ，有人甚至达到５０～２００ｇ。
药物蓄积由于药物在体内排泄的时间不同，一些排泄缓慢的药物，亦不能忽视其长期累积所造成的不良反应，如长期服用特别容易引起肾小管及间质的病变。如国外研究就有因长期服用含有防己、厚朴的减肥中药而引起慢性间质性肾炎的报告，再如朱砂及一些含有朱砂的中成药可致汞毒性肾损害。
药源品种大多是滥用或误用中草药而致。新近出版的《中华本草》考证：正品木通为木通科植物木通，含木通皂
异，通常有全身症状和泌尿系统表现。全身症状有乏力、食欲不振、恶心呕吐、皮肤瘙痒、贫血、心慌、气短等，泌尿系统的表现以肾衰和各种肾炎为主。
按病情进展快慢可引起急性和慢性肾衰。急性肾功能衰竭多在服用中药后较短时间内发生，常有明显的胃肠道症状，很快出现氮质血症、少尿、无尿。病理表现为急性肾小管坏死，也可为急性间质性
皮质从深层到浅层的间质发生广泛纤维化，萎缩的肾小管和肾小球逐渐增加。近半数病人肾盏和输尿管的上皮发生恶性病变。有报道称尿中β２微球蛋白、视黄醇结合蛋白和Ｃｌａｒａ细胞蛋白在马兜铃酸肾病早期出现异常，可作为本病的早期监测指标。
急性间质性肾炎①全身过阻解除，尿量增多，血尿素氮可敏反应：主要是药物热、药疹、降至正常。血嗜酸粒细胞增多、淋巴结肿大其他可表现为尿崩症、等；②肾脏表现：程度不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细
水电解质紊乱或缓慢进展的肾功能减退等。
●治疗及预防
荩荩荩常见有肾损伤倾向的药物
目前临床使用的药物中很大部分都有致肾损害的可能，将这些常见药物根据其药理学分类列表，详见表１。
表１
药物类别抗生素类
非甾体类消炎药抗肿瘤药利尿剂
抗惊厥药免疫抑制剂
抗甲状腺功能亢进药物中草药及中药制剂重金属
常见有肾损伤倾向的药物
常用药物
氨基糖苷类、β－内酰胺类、磺胺类等
水杨酸类如乙酰水杨酸，类胺类如乙酰胺基酚，吡唑酮类如保泰松，有机酸类如布洛芬等顺铂、别嘌呤醇、甲氨蝶呤、环磷酰胺等
氨苯喋啶、呋塞米、噻嗪类、甘露醇、低分子右旋糖酐等
苯妥英钠、卡马西平等环孢素、他可莫司等丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等
含马兜铃酸类中药，如关木通、广防己、青木香、马钱子、雷公藤；中成药，如龙胆泻肝丸等汞、铅、锂、金、砷等
关于中草药引起肾损伤的治疗，目前尚无成熟的治疗方
肾炎，预后一般较好，及时停
案。一般药物引起的肾损伤，
药并给予支持治疗常可恢复。
只要及时诊断，果断终止此类
慢性肾衰起病隐匿，呈进行性
药物的应用，肾功能可以迅速
发展，多表现为肾小管间质纤
改善，多数病人可完全恢复。
维化，病变较难逆。
对于出现肾功能衰竭患者，急
●马兜铃酸造成的肾损伤性期可按急性肾小管坏死紧急
常见的含马兜铃酸的中草救治。鉴于小剂量肾上腺皮质药有关木通、淮木通、广防己、激素可以延缓早期慢性肾衰竭汉中防己、青木香、天仙藤、进展，现国内外学者普遍主张朱砂莲等。中成药包括含关木应用类固醇激素治疗慢性马兜通的龙胆泻肝丸，含青木香的铃酸肾病，认为激素疗效可能冠心苏合丸、耳聋丸、大黄清与抑制细胞因子及抗纤维化有
关。对于终末期肾脏疾病患者行透析或肾移植。
为了避免中药对肾脏的损
苷，利尿作用确切；川木通为胃丸、分清五淋丸、当归四逆毛茛科铁线莲属植物绣球藤；丸、排石冲剂等。而历代本草所载的木通也为木根据马兜铃酸肾病病程进通科植物木通，但目前商品流展和病变程度，目前国内一般
药物性肾损伤的防治原则
●严格掌握各种药物适应证，避免滥用。
●药物应用中注意剂量、疗程，用药期间严密监测尿酶、尿蛋白及肾功能。对某些有肾损害高危因素者，药物应慎用或减量。如婴幼儿、营养状况差、肾功能不全者，应尽量避免使用本类药物；必须要用的，应根据具体情况减量或延长给药间隔时间。
●数种药物并用时，注意药物间的相互作用。●有些用药可采取预防措施，如磺胺等易在尿中形成结晶者，用药期间多饮水、碱化尿液；使用两性霉素、环孢素Ａ，可同时用钙离子拮抗剂，以减轻其对肾的影响。
●一旦发现有肾损害，应立即停药，根据不同药物种类及其临床表现给予相应处理。
害，应重视其预防措施。首
通药材多为马兜铃科关木通，将马兜铃酸肾病分为急性型、先，尽量不使用含肾毒性成分具有肾毒性。慢性型和肾小管功能障碍型。的药物，如对于马兜铃酸肾
药源污染如生蜂蜜的蜜与其他药物引起的肾脏损害比病，国外有学者甚至提出禁用源来自雷公藤、钩吻等有毒植物较，马兜铃酸肾病具有许多独含马兜铃酸成分的药物。其之花，则可致中毒；或中药种植特之处，即使停药后很长一段次，提高对中草药肾毒性的认
《药典》规定剂量用过程中，使用农药过多；或种植时间也可引起肾损害，且迁延识，严格按
的土壤、大气、水质等受周围有不愈，终致慢性间质纤维化和药，从小剂量开始，避免长期
服用。另外，要重视对中药肾毒环境污染，使中药药源造成污肾功能衰竭。
染，而引起服用中毒。马兜铃酸肾病以慢性肾衰毒性的认识及安全用药教育，
竭居多，其临床特征包括病人注意患者的年龄、性别等，对
●中草药引起肾损伤的临
早期表现为严重贫血、轻度蛋孕妇、儿童及过敏者慎用有毒
床表现
白尿和管型尿，半数病人血压中药。最后，加强中草药不良
中药引起肾脏损害时表现各正常，但肾活组织检查发现肾反应的监测。
CHINESE COMMUNITY DOCTORS
·专题讲座·5版
２００９年１１月１５日
栏目编辑：王忆卓电话：（０１０）５８３０２８２８－６８８６美编：代代
资料表明，近１０余年来药物性肾损伤发生率呈上升趋势。能够导致不同
程度肾损害的药物达千余种，它们通过一种或多种致病机制发挥毒性作用导致肾损害，在某些患者中更容易发生药物相关性肾损伤。因此，深入了解药物性肾损伤的发病机制和药物相关的危险因素，对于药物性肾损伤的预防和早期干预意义重大。
药物性肾损伤的发生机制与防治原则
▲１０００４５首都医科大学附属北京儿童医院肾内科
孟繁英
荩荩荩肾脏易发生药源性损伤的原因
肾脏血流丰富，虽仅占体重的０．４％～０．５％，但其血流占心搏出量的２０％～２５％，因此大量药物可随血流到达肾脏引起病变。
肾脏耗氧量大，肾组织代谢率高，多种酶作用活跃，故易受损伤；若在缺血缺氧状况下，肾
脏的负担加重，更易造成损伤。
肾脏的逆流倍增机制使许多药物在肾小管腔内被浓缩，到达肾髓质乳头区的浓度甚高，使肾小管细胞变性坏死发生率增高。肾脏为多种药物或其代谢产物进行排泄过滤的场所，故药物
或其代谢产物在滤过、再吸收、排泄过程中易损伤肾脏，特别在肾功能不全时更明显。
肾脏存在基础病更易引发药物性肾损伤。如肾功能不全患者抗菌药物不能正常排出，致使药
肾脏具有酸化尿液之功能，物半衰期延长引起蓄积，导致肾其ｐＨ的改变有可能影响药物的损害；肾病综合征患者低白蛋白溶解性，可发生肾小管内沉积、血症，使循环中游离型药物浓度
增加，增加了肾损伤机会。堵塞而损伤肾脏。
荩荩荩药物性肾损伤的发生机制
直接肾毒性
药物本身或其
免疫炎症反应
药物可作为
伤与药物剂量无关。
缺血性损伤药物可通过影响肾血管或全身血管、血液动力学
改变致缺血性损伤。如环孢素引发肾血管内皮细胞损伤，丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑通过抗中性粒细胞胞浆抗体损伤肾血管内皮细胞。
代谢紊乱
抗肿瘤药物可引
代谢产物经肾排出时可直接产生毒性作用。通过损及细胞膜，改变膜的通透性和离子传输功能，或破坏胞浆线粒体抑制酶活性和蛋白合成，导致肾小管上皮细胞坏死。
半抗原，沉积在肾小球、肾小管
梗阻性病变药物本身或其
基膜，从而激活补体引起损伤，代谢产物引起机体代谢改变，于损伤肾固有细胞又产生新抗原，肾内形成结晶，造成阻塞性肾病此外坏死肾小管上皮亦成为抗原，致使自身抗体形成。此类损
变，如磺胺药引起结晶尿，抗肿瘤药产生尿酸结晶阻塞致肾病变。
起肿瘤细胞溶解综合征，表现为尿酸增加、高血钙等，导致肾损伤；糖皮质激素引起糖、蛋白质代谢紊乱，利尿剂引起水电解质紊乱，导致肾损伤。
荩荩荩药物性肾损伤的主要临床类型
急性肾衰竭
药物肾毒性所
胞尿、肾功能减退直至肾衰竭。急性肾炎综合征或肾病综合征由于药物引起免疫反应导致肾小球肾炎临床表现呈蛋白尿、血尿、血压升高及水肿，少数病例高度水肿呈肾病综合征表现。急性梗阻性肾病由于药物引起尿路梗阻，致使突然发生无尿及血尿素氮迅速升高，一旦梗
致急性肾衰竭多为非少尿型，但血肌酐、尿素氮快速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗透压下降，可伴代谢性酸中毒及电解质紊乱。重症、病情复杂者，常不可恢复而逐渐演变成慢性肾功能不全，需依靠透析治疗以维持生命。
常用中草药引起的药物性肾损伤
▲１０００４５首都医科大学附属北京儿童医院肾内科
周楠
●中药引起肾毒性的原因
用量过大中药在短时间内用量大是引起肾毒性的主要原因。例如，《中华人民共和国药典》规定木通的临床规定用量为３～６ｇ／日。但从文献报道的木通中毒事例来看，每日服用总量１０～２０ｇ，有人甚至达到５０～２００ｇ。
药物蓄积由于药物在体内排泄的时间不同，一些排泄缓慢的药物，亦不能忽视其长期累积所造成的不良反应，如长期服用特别容易引起肾小管及间质的病变。如国外研究就有因长期服用含有防己、厚朴的减肥中药而引起慢性间质性肾炎的报告，再如朱砂及一些含有朱砂的中成药可致汞毒性肾损害。
药源品种大多是滥用或误用中草药而致。新近出版的《中华本草》考证：正品木通为木通科植物木通，含木通皂
异，通常有全身症状和泌尿系统表现。全身症状有乏力、食欲不振、恶心呕吐、皮肤瘙痒、贫血、心慌、气短等，泌尿系统的表现以肾衰和各种肾炎为主。
按病情进展快慢可引起急性和慢性肾衰。急性肾功能衰竭多在服用中药后较短时间内发生，常有明显的胃肠道症状，很快出现氮质血症、少尿、无尿。病理表现为急性肾小管坏死，也可为急性间质性
皮质从深层到浅层的间质发生广泛纤维化，萎缩的肾小管和肾小球逐渐增加。近半数病人肾盏和输尿管的上皮发生恶性病变。有报道称尿中β２微球蛋白、视黄醇结合蛋白和Ｃｌａｒａ细胞蛋白在马兜铃酸肾病早期出现异常，可作为本病的早期监测指标。
急性间质性肾炎①全身过阻解除，尿量增多，血尿素氮可敏反应：主要是药物热、药疹、降至正常。血嗜酸粒细胞增多、淋巴结肿大其他可表现为尿崩症、等；②肾脏表现：程度不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细
水电解质紊乱或缓慢进展的肾功能减退等。
●治疗及预防
荩荩荩常见有肾损伤倾向的药物
目前临床使用的药物中很大部分都有致肾损害的可能，将这些常见药物根据其药理学分类列表，详见表１。
表１
药物类别抗生素类
非甾体类消炎药抗肿瘤药利尿剂
抗惊厥药免疫抑制剂
抗甲状腺功能亢进药物中草药及中药制剂重金属
常见有肾损伤倾向的药物
常用药物
氨基糖苷类、β－内酰胺类、磺胺类等
水杨酸类如乙酰水杨酸，类胺类如乙酰胺基酚，吡唑酮类如保泰松，有机酸类如布洛芬等顺铂、别嘌呤醇、甲氨蝶呤、环磷酰胺等
氨苯喋啶、呋塞米、噻嗪类、甘露醇、低分子右旋糖酐等
苯妥英钠、卡马西平等环孢素、他可莫司等丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等
含马兜铃酸类中药，如关木通、广防己、青木香、马钱子、雷公藤；中成药，如龙胆泻肝丸等汞、铅、锂、金、砷等
关于中草药引起肾损伤的治疗，目前尚无成熟的治疗方
肾炎，预后一般较好，及时停
案。一般药物引起的肾损伤，
药并给予支持治疗常可恢复。
只要及时诊断，果断终止此类
慢性肾衰起病隐匿，呈进行性
药物的应用，肾功能可以迅速
发展，多表现为肾小管间质纤
改善，多数病人可完全恢复。
维化，病变较难逆。
对于出现肾功能衰竭患者，急
●马兜铃酸造成的肾损伤性期可按急性肾小管坏死紧急
常见的含马兜铃酸的中草救治。鉴于小剂量肾上腺皮质药有关木通、淮木通、广防己、激素可以延缓早期慢性肾衰竭汉中防己、青木香、天仙藤、进展，现国内外学者普遍主张朱砂莲等。中成药包括含关木应用类固醇激素治疗慢性马兜通的龙胆泻肝丸，含青木香的铃酸肾病，认为激素疗效可能冠心苏合丸、耳聋丸、大黄清与抑制细胞因子及抗纤维化有
关。对于终末期肾脏疾病患者行透析或肾移植。
为了避免中药对肾脏的损
苷，利尿作用确切；川木通为胃丸、分清五淋丸、当归四逆毛茛科铁线莲属植物绣球藤；丸、排石冲剂等。而历代本草所载的木通也为木根据马兜铃酸肾病病程进通科植物木通，但目前商品流展和病变程度，目前国内一般
药物性肾损伤的防治原则
●严格掌握各种药物适应证，避免滥用。
●药物应用中注意剂量、疗程，用药期间严密监测尿酶、尿蛋白及肾功能。对某些有肾损害高危因素者，药物应慎用或减量。如婴幼儿、营养状况差、肾功能不全者，应尽量避免使用本类药物；必须要用的，应根据具体情况减量或延长给药间隔时间。
●数种药物并用时，注意药物间的相互作用。●有些用药可采取预防措施，如磺胺等易在尿中形成结晶者，用药期间多饮水、碱化尿液；使用两性霉素、环孢素Ａ，可同时用钙离子拮抗剂，以减轻其对肾的影响。
●一旦发现有肾损害，应立即停药，根据不同药物种类及其临床表现给予相应处理。
害，应重视其预防措施。首
通药材多为马兜铃科关木通，将马兜铃酸肾病分为急性型、先，尽量不使用含肾毒性成分具有肾毒性。慢性型和肾小管功能障碍型。的药物，如对于马兜铃酸肾
药源污染如生蜂蜜的蜜与其他药物引起的肾脏损害比病，国外有学者甚至提出禁用源来自雷公藤、钩吻等有毒植物较，马兜铃酸肾病具有许多独含马兜铃酸成分的药物。其之花，则可致中毒；或中药种植特之处，即使停药后很长一段次，提高对中草药肾毒性的认
《药典》规定剂量用过程中，使用农药过多；或种植时间也可引起肾损害，且迁延识，严格按
的土壤、大气、水质等受周围有不愈，终致慢性间质纤维化和药，从小剂量开始，避免长期
服用。另外，要重视对中药肾毒环境污染，使中药药源造成污肾功能衰竭。
染，而引起服用中毒。马兜铃酸肾病以慢性肾衰毒性的认识及安全用药教育，
竭居多，其临床特征包括病人注意患者的年龄、性别等，对
●中草药引起肾损伤的临
早期表现为严重贫血、轻度蛋孕妇、儿童及过敏者慎用有毒
床表现
白尿和管型尿，半数病人血压中药。最后，加强中草药不良
中药引起肾脏损害时表现各正常，但肾活组织检查发现肾反应的监测。