紫杉醇的抗癌机理及其应用
祝融峰 罗征 魏月 李天阳
北京大学 化学与分子工程学院 100871
摘要:紫杉醇是继阿霉素和顺铂之后，目前世界上最好的抗癌药物，是迄今国际市场最
畅销，最热门的新型抗癌药物，也是晚期癌症患者的最后一道防线，具有极高的开发
利用价值。本文将对其历史、抗癌机理以及制备作一个介绍。
关键词:紫杉醇 红豆杉 微管 抗癌机理 制备
一、紫杉醇概述
紫杉醇于1967年为美国北卡罗莱纳州三角研究所发现，其英文名为Taxol 。它来
源于红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。其外观为白色结晶体粉末。无臭，无味。微溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。它的分子式为C 47H 51NO 14，分子量
853.92，结构式如下图：
紫杉醇的化学名称为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-
酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]。
紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一
一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到
聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积
累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能, 特别是使细胞分裂停止于有
丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。 通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌
和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
同其它抗癌药物一样，紫杉醇在使用时也会出现过敏反应与副作用。过敏反应轻
微症状为面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降，严重反应为血压低、血管神经性
水肿、呼吸困难、全身寻麻疹等。副作用有指趾麻木、一过性心动过速和低血压、关
节和肌肉疼痛、消化道反应、轻度脱发以及胆红素、碱性磷酸酶、谷草转氨酶升高等。
二、紫杉醇研究历史
1、红豆杉简介
紫杉醇的最初来源是从红豆杉中提取。红豆杉在地球上已有250万年的历史，它属
常绿针叶植物，结樱桃大的奇特红豆果，是第四世纪冰川后遗留下来的世界珍稀濒危
植物，全世界自然分布极少，列为国家一级重点保护植物。红豆杉南北各地均适宜种
植，具有喜荫、耐旱、抗寒的特点，要求土壤PH 值在5.5～7.0，可与其他树种或果
园套种，管理简便。它侧根发达、枝叶繁茂、萌发力强、耐修剪、耐病虫害，而且可
以长成高大的乔木、有的单株甚至可以生长上千年不衰，既可以用做药用品种，又可
以用做绿化品种。其木材细密，色红鲜艳，坚韧耐用，也是珍贵的用材树种。
红豆杉
红豆杉为红豆杉属植物的总称，属于裸子植物门松杉纲红豆杉目红豆杉科（又称紫杉
科）。红豆杉属下共11种，我国产3种2变种（也有4种1变种的说法），分别为东北红豆
杉（又名紫杉，Taxus cuspidata Sieb. et Zucc）、喜马拉雅红豆杉（又名云南红豆杉，Taxus
wallichiana Zucc.）、喜马拉雅密叶红豆杉（又名西藏红豆杉，Taxus fuana Nan Li et R.Mill），
红豆杉（Taxus wallichiana var. chinensis （Pilger. ）Florin ）、南方红豆杉（又名台湾红豆杉、
美丽红豆杉、血仔树，Taxus wallichiana var. mairei （Lemee et Levl.）L.K.Fu et N.Li）为喜马
拉雅红豆杉种下的变种。
在我国，东北红豆杉主要分布在吉林省长白山和黑龙江一带，辽宁东部山区也有
少量分布。喜马拉雅红豆杉主要分布在滇西与地州16个县总面积约9万平方公里，其
特点分布广，生长分散，无纯林，多为林中散生木。喜马拉雅密叶红豆杉主要分布在
云南西北部，西藏南部和东南部。南方红豆杉主要分布在滇东、滇西南，滇东纯林，
多为林中散生木。红豆杉分布于安徽南部的黄山，福建，甘肃南部，广西北部，贵州的西
部和东南部，湖北西部，湖南东北部，陕西南部，四川，云南东部，浙江；在江西庐山和越
南北部也有栽培。
除分布外，这四种红豆杉中紫杉醇的含量也有差异，具体数值见下表（无喜马拉
雅密叶红豆杉数据）： 部位 南方红豆杉紫杉醇平均
含量（%） 东北红豆杉紫杉醇平均含量（%） 喜马拉雅红豆杉紫杉醇平均含量（%）
皮枝条叶种子
2、紫杉醇历史
紫杉醇是美国北卡罗莱纳州三角研究所的Wall 博士和Wani 博士于1967年发现的。之
后，他们又从太平洋红豆杉中分离出了这种化合物并发现它具有广泛的抗恶性肿瘤作用。因
为通过Zemplen 醇解作用紫杉醇可被分解成可结晶的两部分，在1970年这两位三角研究所
的科学家通过X 射线衍射分析并测定了其结构，并在1971年发表了这一研究成果。紫杉醇
分子是一个极其复杂的四环二萜类化合物：一个紫杉烷环加一个四个元素组成的氧烷环，在
C-2和C-13上还分别有一个苯氧基和酯基侧链。
尽管紫杉醇对在组织培养中的恶性肿瘤和几种恶性肿瘤细胞系实验中显示了极强的细
胞毒性，但在被发现之后的近十年来并未能引起人们的足够广泛的重视。这主要有两个原因：首先，它的资源极为有限；其次，它的水溶性较差。水溶性对抗癌药物非常重要，但是紫杉
醇在水中几乎不能溶解（它的最大溶解度大约是20mg/L）。 期间，Wall 和Wani 继续热切
地研究着他们发现的紫杉醇广谱抗癌活性。1979年，爱尔伯特爱因斯坦医学院的Susan
Horwitz 报道了紫杉醇独特的活性作用机理，这使它进入了成为一类新的肿瘤化疗药的雏形
阶段。
纺锤状微管短暂的瓦解能优先杀灭异常分裂的细胞，一些重要的抗癌药物，如秋水仙碱、
长春碱、长春新碱等就是通过阻止微管蛋白重聚合而起作用的。与这些抗有丝分裂的药物相
反，紫杉醇是已知的第一种能和微管蛋白聚合体相互作用的药物，它能与微管紧密地结合并
使它们稳定。但是研究表明，当浓度为纳摩尔级时，紫杉醇显示了与同样浓度的秋水仙素、长春花类生物碱等相似的效果，即通过阻止微管蛋白聚合成微管而发挥作用。另外，紫杉醇
还能在细胞中诱导形成特异的微管蛋白束。
以上的成功研究重新激发了人们对紫杉醇进一步研究开发的热情。同时，美国国家癌症
研究所获得了大量临床研究的数据。约翰霍普金斯大学医学院报道了紫杉醇对晚期卵巢癌的
惊人疗效并被1989年的国内医药学年鉴收录。同年，施贵宝公司被美国国家癌症研究所指
定为合作伙伴，共同对紫杉醇进行开发，使其产业化。1991年，美国国家癌症研究所主任
Broder 博士断言在未来15年，紫杉醇将成为国际最主要的抗癌药物。1992年12月，紫杉
醇通过了美国国家食品与药品管理中心的批准，成为晚期卵巢癌的治疗药物。随后又批准用
于治疗乳腺癌。今天，紫杉醇已经被成功地广泛应用于对包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、卡波
氏肉瘤在内的多种恶性肿瘤的治疗。而且紫杉醇对其它肿瘤的疗效正在被进一步研究，测试
证明它对其它的多种肿瘤也有潜在的疗效。美国国家食品与药物管理中心也已经获得了大量
关于紫杉醇的临床疗效及其负反应的资料。
3、多烯紫杉醇
虽然紫杉醇是至今所知的最好的治疗卵巢癌和乳腺癌的药物，但其价格非常昂贵，市
场售价为4800美元/克。并且它的自然资源---红豆杉和东非罗汉松（1999年测知含紫杉醇）---都生长地十分缓慢，数量有限且其中有效成分的含量非常低。因此，人们开始致力于探究
它的类似物，即紫杉烷类化合物的抗癌效果，并取得了一定的进展。
在所有紫杉烷类化合物中，与紫杉醇有相当抗癌活性的仅有多烯紫杉醇（又名紫杉特尔）。它是第二代紫杉烷类抗癌药的代表，不仅在抗癌活性上高于紫杉醇，还具有较好的生物利用度，更高的细胞内浓度，更长的细胞内潴留时间。多烯紫杉醇相比紫杉醇最大的优点是它的较好水溶性。这使得它的针剂制备更为简单。但它无法从生物中提取，只可通过半合成方式合成，这是它不如紫杉醇的一点。
多烯紫杉醇仅有两个基团与紫杉醇不同：母核C-10上的乙酰基被羟基取代，侧链3’位的N-苯甲酰基被N-叔丁氧羰基取代。其结构式如下：
多烯紫杉醇
三、紫杉醇的作用机理
1、细胞有丝分裂中微管的作用
在有丝分裂过程中染色体被拉向两极是受两种力的作用:一种是动粒微管去装配产生的拉力，另一种是极微管的聚合产生的推力。根据所使用的力，有丝分裂的后期可分为两个阶段∶后期A 和后期B 。在后期A ，染色体运动的力主要是由动粒微管的去装配产生的, 此时的染色体运动称为向极运动。在后期B ，染色体运动的力主要是由极微管的聚合产生的，此时的运动称为染色体极分离运动。
微管去聚合作用假说
微管去聚合作用假说是为解释后期A 向极运动而提出的一种模型。这一模型的要点是∶动粒微管不断解聚缩短, 将染色体拉向两极；解离下来的微管蛋白然后在极微管末端聚合, 使极微管加长; 合理利用细胞质中微管蛋白库的动态平衡，促使染色体分开。
这种模型可能的机理是∶微管的正端插入动粒的外层, 微管蛋白分子和动粒蛋白分子有亲和性, 微管蛋白在此端可以组装和去组装。在动粒中, ATP分子水解可以提供能量, 驱动微管上的动力蛋白向两极移动, 结果是将染色体拉向两极。
纺锤体微管滑动假说
可用微管滑动假说解释后期B 染色体极-极分离的机理： 极-极分离是由极微管的两种不同类型的变化引起的。首先，极微管在+端添加微管二聚体进行聚合延长，使两极的极微管产生重叠的带(overlap zone)。第二，极微管间产生滑动，形成将两极分开的力。由于ATP 能够诱导微管的滑动，说明纺锤体含有能够利用ATP 产生力并驱动重叠极微管滑动。电子显微镜观察到微管表面有突出的短丝伸到相邻的微管上, 形成横桥(cross bridges), 横桥上有较高的ATP 酶活性, 推测横桥是发电机蛋白，可在两极微管间产生滑动。由于两极微管的＋端不断聚合，微管延长，重叠区保持不变，这样就不断将染色体推向两极。
2、紫杉醇对微管的作用
紫杉醇可诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配，防止解聚，使微管稳定，从而阻止癌细胞的生长。
正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡，紫杉醇可使两者之间失去动态平衡 ，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，使癌细胞停止在G 2期和M 期，直至死亡，进而起到抗癌作用。
体外研究表明：紫杉醇对微管的结合具有依赖性和可逆性，尤其结合到N-端微管蛋白的β-亚单位上，这一作用降低了聚合所需的微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增加聚合的速率与产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且比不用紫杉醇时正常形成的微管屈回性约大10倍。
紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，会防止正常的有丝分裂纺锤体的形成 ，导致染色体断裂并抑制细胞复制和移行。紫杉醇改变了细胞的有丝分裂过程，使有丝分裂持续的时间从 0.5h增加到15h ，并抑制细胞质分裂。这导致形成多核细胞，这些多核细胞继续回复到 G 1期，然后试图再次进行有丝分裂，但在有丝分裂中没有阻止细胞；在许多细胞中还观察到微核。抑制纺锤体的形成似乎与这种不正常的有丝分裂有关。
3、紫杉醇的其他作用
进一步的研究还发现紫杉醇还可调节体内的免疫功能，通过作用于巨噬细胞，导致癌坏死因子TNF-α受体的减少以及TNF-α的释放，还可促进白细胞介素IL-1等及干扰素IFN-α、IFN-β的释放，对癌细胞起杀伤或抑制作用。
四、紫杉醇与多烯紫杉醇的化学半合成
半合成法指的是经过某些化学反应将红豆杉属植物中所含的紫杉醇类似物转化为紫杉醇。由于巴卡亭III 和10-脱酰基巴卡亭III 在植物中的含量相对较高，因而半合成的研究工作主要集中在对这两种物质的研究上。法国Universite Joseph Fourier的J.N.Denis(1988)首次报道由10-脱酰基巴卡亭III 为原料半合成了紫杉醇。随后美国 Hohon教授和法国 Potier教授分别申请了以巴卡亭III 为原料半合成紫杉醇的专利。紫杉醇半合成前体10-脱酰基巴卡亭III 是从欧洲红豆杉针叶中分离出来的，其含量可达0.1%。由于针叶再生很容易，紫杉醇半合成可有较丰富的原料美国BMS 公司计划在获得美国 FDA批准后，立即用Hohon 教授的专利生产紫杉醇，并决定在1994年底停止从树皮中萃取紫杉醇的生产。Hohon 和Potier 都认为半合成是解决紫杉醇供应问题的一条很有希望的途径。
半合成紫杉醇与多烯紫杉醇主要分为三个阶段：合成紫杉醇（多烯紫杉醇）的侧链前体、选择性保护母核巴卡亭III 或10-脱酰基巴卡亭III 、侧链与母核的酯化反应及去保护基得到紫杉醇（多烯紫杉醇）。
1、合成紫杉醇（多烯紫杉醇）的侧链前体
由于光学活性的直线型侧链前体与保护后的母核进行酯化反应时，直接酯化存在反应条件苛刻、转化率低、形成大量C-2’差向异构物保护的羧酸侧链不稳定等缺点，所以工艺上一般采用环状侧链前体物用于紫杉醇合成。主要包括β-内酰胺型、噁唑烷型和噁嗪酮型三种。
β-内酰胺是许多抗生素的结构单元，可发生链状酰胺的所有反应，同时由于环张力的作用，活泼性远高于链状酰胺。β-内酰胺型侧链前体有外消旋型与光学活性型，但它与保护后的巴卡亭III 和10-脱酰基巴卡亭III 进行酯化反应时立体选择性与收率均较高，因此一般生产时使用外消旋混合物即可。一般使用烷氧酰氯（如乙酰氧基乙酰氯）与亚胺在三乙胺存在下发生Staudinger 反应，得到cis -β-内酰胺，然后经氧化、去酰基得到相应的醇，再保护四元环中的羟基以生成所需侧链。
噁唑烷型和噁嗪酮型前体由于合成流程长或收率较低，在合成紫杉醇的工艺中使用较
少，但也有人提出新的合成噁唑啉羧酸路线。以L-苯甘氨酸为原料，经8步反应制得中间体1-乙酰氧基-4-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯，再经Pd 催化形成侧链前体。
多烯紫杉醇的侧链半合成是使用噁唑烷型侧链前体。主要方法是将苯异丝氨酸侧链的2’-羟基和3’-叔丁氧羰基保护的NH 2用亚丙基或其它基团保护起来，形成噁唑烷羧酸。该噁唑烷羧酸可在DCC/DMAP存在下开环并与保护的巴卡亭III 或7、10位双保护的10-脱酰基巴卡亭III 母核进行酯化反应，连在母核的C-13位羟基上，从而制备多烯紫杉醇。
2、选择性保护母核巴卡亭III 或10-脱酰基巴卡亭III
紫杉醇母核的保护试剂主要有三种：三乙基氯硅烷（Et 3SiCl ）、2,2,2-三氯乙基羰基氯（TrocCl ）和氯甲酸苄酯（CBZ ）。
其中，三乙基氯硅烷主要用于保护10-脱酰基巴卡亭III 的羟基，以冰醋酸-四氢呋喃-水体系去保护基；2,2,2-三氯乙基羰基氯则保护范围较广，可保护巴卡亭III 和10-脱酰基巴卡亭III 的羟基与氨基；氯甲酸苄酯主要用于保护巴卡亭III 的7-羟基与侧链的3-氨基。
3、侧链与母核的酯化反应及去保护基
文献中记载的较好的方法为以β-内酰胺为侧链前体，由DMAP 催化，在吡啶中反应；或通过醇锂途径反应。但国内有人提出异议，认为文献不真实，实际反应无法进行。另一常用方法为使噁唑烷羧酸与被保护的母核在甲苯溶液中以DCC 为缩合剂，DMAP 为催化剂反应，产物在甲酸存在下部分脱保护，再选择性苯甲酰化，以Zn 粉、乙酸脱去Troc-保护基获得紫杉醇。也有部分企业使用噁唑啉羧酸为侧链前体进行紫杉醇半合成。
五、其他获取紫杉醇的方法
1、生物合成
同化学半合成法类似，紫杉醇的生物合成也分为三个主要阶段：生物合成紫杉醇骨架、生物合成紫杉醇的苯基异丝氨酸侧链、侧链与紫杉醇骨架的酯化反应。
紫杉醇属于萜类物质，因此可根据生物次生代谢中萜类化合物的生源途径进行其骨架的生物合成。生物合成紫杉醇骨架的步骤主要是由乙酰CoA 开始，合成IPP （焦磷酸异戊烯酯），再经IPP 合成GGPP （牻牛儿牻牛儿焦磷酸酯），GGPP 经紫杉二烯环化酶环化可形成紫杉-4(5),11(12)-二烯，然后此二烯萜中间体经官能化形成紫杉醇骨架。
生物合成紫杉醇的苯基异丝氨酸侧链是以苯丙氨酸为原料，在氨基变位酶的作用下形成β-苯丙氨酸，随后C-2位发生羟化反应生成苯基异丝氨酸，再经NH 2基团的酰基化形成。
侧链与母核形成之后，通过酯化反应相连，最终形成紫杉醇。
2、植物细胞培养
植物细胞培养法的优点在于不受气候影响，可长期稳定生产，对环境友好，便于工业化生产且产物分布简单，便于后续分离。
六、结语
紫杉醇从被发现到现在，已超过40年。这些年来，紫杉醇的提取工艺、合成与制药都有许多突破，比如从色谱过程分离纯化到超临界CO 2萃取，以及环糊精包合制剂等。但展望未来，我们仍有三大问题需要解决：如何大规模生产紫杉醇、如何较好地解决紫杉醇的水溶性问题、紫杉醇的详细作用机理。展望未来，我们还有很长的一段路要走。
参考文献
1． 元英进等，《抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇》．北京：化学工业出版社，2002
2． 高兆蔚，《中国南方红豆杉研究》．北京：中国林业出版社，2006
3． 王金发，《细胞生物学》．北京：科学出版社，2003
4． 廖子君等，《现代肿瘤治疗药物学》．西安：世界图书出版公司，2002
5． 包怡红等，特产研究，2003，1：62
紫杉醇的抗癌机理及其应用
祝融峰 罗征 魏月 李天阳
北京大学 化学与分子工程学院 100871
摘要:紫杉醇是继阿霉素和顺铂之后，目前世界上最好的抗癌药物，是迄今国际市场最
畅销，最热门的新型抗癌药物，也是晚期癌症患者的最后一道防线，具有极高的开发
利用价值。本文将对其历史、抗癌机理以及制备作一个介绍。
关键词:紫杉醇 红豆杉 微管 抗癌机理 制备
一、紫杉醇概述
紫杉醇于1967年为美国北卡罗莱纳州三角研究所发现，其英文名为Taxol 。它来
源于红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。其外观为白色结晶体粉末。无臭，无味。微溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。它的分子式为C 47H 51NO 14，分子量
853.92，结构式如下图：
紫杉醇的化学名称为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-
酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]。
紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一
一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到
聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积
累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能, 特别是使细胞分裂停止于有
丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。 通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌
和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
同其它抗癌药物一样，紫杉醇在使用时也会出现过敏反应与副作用。过敏反应轻
微症状为面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降，严重反应为血压低、血管神经性
水肿、呼吸困难、全身寻麻疹等。副作用有指趾麻木、一过性心动过速和低血压、关
节和肌肉疼痛、消化道反应、轻度脱发以及胆红素、碱性磷酸酶、谷草转氨酶升高等。
二、紫杉醇研究历史
1、红豆杉简介
紫杉醇的最初来源是从红豆杉中提取。红豆杉在地球上已有250万年的历史，它属
常绿针叶植物，结樱桃大的奇特红豆果，是第四世纪冰川后遗留下来的世界珍稀濒危
植物，全世界自然分布极少，列为国家一级重点保护植物。红豆杉南北各地均适宜种
植，具有喜荫、耐旱、抗寒的特点，要求土壤PH 值在5.5～7.0，可与其他树种或果
园套种，管理简便。它侧根发达、枝叶繁茂、萌发力强、耐修剪、耐病虫害，而且可
以长成高大的乔木、有的单株甚至可以生长上千年不衰，既可以用做药用品种，又可
以用做绿化品种。其木材细密，色红鲜艳，坚韧耐用，也是珍贵的用材树种。
红豆杉
红豆杉为红豆杉属植物的总称，属于裸子植物门松杉纲红豆杉目红豆杉科（又称紫杉
科）。红豆杉属下共11种，我国产3种2变种（也有4种1变种的说法），分别为东北红豆
杉（又名紫杉，Taxus cuspidata Sieb. et Zucc）、喜马拉雅红豆杉（又名云南红豆杉，Taxus
wallichiana Zucc.）、喜马拉雅密叶红豆杉（又名西藏红豆杉，Taxus fuana Nan Li et R.Mill），
红豆杉（Taxus wallichiana var. chinensis （Pilger. ）Florin ）、南方红豆杉（又名台湾红豆杉、
美丽红豆杉、血仔树，Taxus wallichiana var. mairei （Lemee et Levl.）L.K.Fu et N.Li）为喜马
拉雅红豆杉种下的变种。
在我国，东北红豆杉主要分布在吉林省长白山和黑龙江一带，辽宁东部山区也有
少量分布。喜马拉雅红豆杉主要分布在滇西与地州16个县总面积约9万平方公里，其
特点分布广，生长分散，无纯林，多为林中散生木。喜马拉雅密叶红豆杉主要分布在
云南西北部，西藏南部和东南部。南方红豆杉主要分布在滇东、滇西南，滇东纯林，
多为林中散生木。红豆杉分布于安徽南部的黄山，福建，甘肃南部，广西北部，贵州的西
部和东南部，湖北西部，湖南东北部，陕西南部，四川，云南东部，浙江；在江西庐山和越
南北部也有栽培。
除分布外，这四种红豆杉中紫杉醇的含量也有差异，具体数值见下表（无喜马拉
雅密叶红豆杉数据）： 部位 南方红豆杉紫杉醇平均
含量（%） 东北红豆杉紫杉醇平均含量（%） 喜马拉雅红豆杉紫杉醇平均含量（%）
皮枝条叶种子
2、紫杉醇历史
紫杉醇是美国北卡罗莱纳州三角研究所的Wall 博士和Wani 博士于1967年发现的。之
后，他们又从太平洋红豆杉中分离出了这种化合物并发现它具有广泛的抗恶性肿瘤作用。因
为通过Zemplen 醇解作用紫杉醇可被分解成可结晶的两部分，在1970年这两位三角研究所
的科学家通过X 射线衍射分析并测定了其结构，并在1971年发表了这一研究成果。紫杉醇
分子是一个极其复杂的四环二萜类化合物：一个紫杉烷环加一个四个元素组成的氧烷环，在
C-2和C-13上还分别有一个苯氧基和酯基侧链。
尽管紫杉醇对在组织培养中的恶性肿瘤和几种恶性肿瘤细胞系实验中显示了极强的细
胞毒性，但在被发现之后的近十年来并未能引起人们的足够广泛的重视。这主要有两个原因：首先，它的资源极为有限；其次，它的水溶性较差。水溶性对抗癌药物非常重要，但是紫杉
醇在水中几乎不能溶解（它的最大溶解度大约是20mg/L）。 期间，Wall 和Wani 继续热切
地研究着他们发现的紫杉醇广谱抗癌活性。1979年，爱尔伯特爱因斯坦医学院的Susan
Horwitz 报道了紫杉醇独特的活性作用机理，这使它进入了成为一类新的肿瘤化疗药的雏形
阶段。
纺锤状微管短暂的瓦解能优先杀灭异常分裂的细胞，一些重要的抗癌药物，如秋水仙碱、
长春碱、长春新碱等就是通过阻止微管蛋白重聚合而起作用的。与这些抗有丝分裂的药物相
反，紫杉醇是已知的第一种能和微管蛋白聚合体相互作用的药物，它能与微管紧密地结合并
使它们稳定。但是研究表明，当浓度为纳摩尔级时，紫杉醇显示了与同样浓度的秋水仙素、长春花类生物碱等相似的效果，即通过阻止微管蛋白聚合成微管而发挥作用。另外，紫杉醇
还能在细胞中诱导形成特异的微管蛋白束。
以上的成功研究重新激发了人们对紫杉醇进一步研究开发的热情。同时，美国国家癌症
研究所获得了大量临床研究的数据。约翰霍普金斯大学医学院报道了紫杉醇对晚期卵巢癌的
惊人疗效并被1989年的国内医药学年鉴收录。同年，施贵宝公司被美国国家癌症研究所指
定为合作伙伴，共同对紫杉醇进行开发，使其产业化。1991年，美国国家癌症研究所主任
Broder 博士断言在未来15年，紫杉醇将成为国际最主要的抗癌药物。1992年12月，紫杉
醇通过了美国国家食品与药品管理中心的批准，成为晚期卵巢癌的治疗药物。随后又批准用
于治疗乳腺癌。今天，紫杉醇已经被成功地广泛应用于对包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、卡波
氏肉瘤在内的多种恶性肿瘤的治疗。而且紫杉醇对其它肿瘤的疗效正在被进一步研究，测试
证明它对其它的多种肿瘤也有潜在的疗效。美国国家食品与药物管理中心也已经获得了大量
关于紫杉醇的临床疗效及其负反应的资料。
3、多烯紫杉醇
虽然紫杉醇是至今所知的最好的治疗卵巢癌和乳腺癌的药物，但其价格非常昂贵，市
场售价为4800美元/克。并且它的自然资源---红豆杉和东非罗汉松（1999年测知含紫杉醇）---都生长地十分缓慢，数量有限且其中有效成分的含量非常低。因此，人们开始致力于探究
它的类似物，即紫杉烷类化合物的抗癌效果，并取得了一定的进展。
在所有紫杉烷类化合物中，与紫杉醇有相当抗癌活性的仅有多烯紫杉醇（又名紫杉特尔）。它是第二代紫杉烷类抗癌药的代表，不仅在抗癌活性上高于紫杉醇，还具有较好的生物利用度，更高的细胞内浓度，更长的细胞内潴留时间。多烯紫杉醇相比紫杉醇最大的优点是它的较好水溶性。这使得它的针剂制备更为简单。但它无法从生物中提取，只可通过半合成方式合成，这是它不如紫杉醇的一点。
多烯紫杉醇仅有两个基团与紫杉醇不同：母核C-10上的乙酰基被羟基取代，侧链3’位的N-苯甲酰基被N-叔丁氧羰基取代。其结构式如下：
多烯紫杉醇
三、紫杉醇的作用机理
1、细胞有丝分裂中微管的作用
在有丝分裂过程中染色体被拉向两极是受两种力的作用:一种是动粒微管去装配产生的拉力，另一种是极微管的聚合产生的推力。根据所使用的力，有丝分裂的后期可分为两个阶段∶后期A 和后期B 。在后期A ，染色体运动的力主要是由动粒微管的去装配产生的, 此时的染色体运动称为向极运动。在后期B ，染色体运动的力主要是由极微管的聚合产生的，此时的运动称为染色体极分离运动。
微管去聚合作用假说
微管去聚合作用假说是为解释后期A 向极运动而提出的一种模型。这一模型的要点是∶动粒微管不断解聚缩短, 将染色体拉向两极；解离下来的微管蛋白然后在极微管末端聚合, 使极微管加长; 合理利用细胞质中微管蛋白库的动态平衡，促使染色体分开。
这种模型可能的机理是∶微管的正端插入动粒的外层, 微管蛋白分子和动粒蛋白分子有亲和性, 微管蛋白在此端可以组装和去组装。在动粒中, ATP分子水解可以提供能量, 驱动微管上的动力蛋白向两极移动, 结果是将染色体拉向两极。
纺锤体微管滑动假说
可用微管滑动假说解释后期B 染色体极-极分离的机理： 极-极分离是由极微管的两种不同类型的变化引起的。首先，极微管在+端添加微管二聚体进行聚合延长，使两极的极微管产生重叠的带(overlap zone)。第二，极微管间产生滑动，形成将两极分开的力。由于ATP 能够诱导微管的滑动，说明纺锤体含有能够利用ATP 产生力并驱动重叠极微管滑动。电子显微镜观察到微管表面有突出的短丝伸到相邻的微管上, 形成横桥(cross bridges), 横桥上有较高的ATP 酶活性, 推测横桥是发电机蛋白，可在两极微管间产生滑动。由于两极微管的＋端不断聚合，微管延长，重叠区保持不变，这样就不断将染色体推向两极。
2、紫杉醇对微管的作用
紫杉醇可诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配，防止解聚，使微管稳定，从而阻止癌细胞的生长。
正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡，紫杉醇可使两者之间失去动态平衡 ，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，使癌细胞停止在G 2期和M 期，直至死亡，进而起到抗癌作用。
体外研究表明：紫杉醇对微管的结合具有依赖性和可逆性，尤其结合到N-端微管蛋白的β-亚单位上，这一作用降低了聚合所需的微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增加聚合的速率与产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且比不用紫杉醇时正常形成的微管屈回性约大10倍。
紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，会防止正常的有丝分裂纺锤体的形成 ，导致染色体断裂并抑制细胞复制和移行。紫杉醇改变了细胞的有丝分裂过程，使有丝分裂持续的时间从 0.5h增加到15h ，并抑制细胞质分裂。这导致形成多核细胞，这些多核细胞继续回复到 G 1期，然后试图再次进行有丝分裂，但在有丝分裂中没有阻止细胞；在许多细胞中还观察到微核。抑制纺锤体的形成似乎与这种不正常的有丝分裂有关。
3、紫杉醇的其他作用
进一步的研究还发现紫杉醇还可调节体内的免疫功能，通过作用于巨噬细胞，导致癌坏死因子TNF-α受体的减少以及TNF-α的释放，还可促进白细胞介素IL-1等及干扰素IFN-α、IFN-β的释放，对癌细胞起杀伤或抑制作用。
四、紫杉醇与多烯紫杉醇的化学半合成
半合成法指的是经过某些化学反应将红豆杉属植物中所含的紫杉醇类似物转化为紫杉醇。由于巴卡亭III 和10-脱酰基巴卡亭III 在植物中的含量相对较高，因而半合成的研究工作主要集中在对这两种物质的研究上。法国Universite Joseph Fourier的J.N.Denis(1988)首次报道由10-脱酰基巴卡亭III 为原料半合成了紫杉醇。随后美国 Hohon教授和法国 Potier教授分别申请了以巴卡亭III 为原料半合成紫杉醇的专利。紫杉醇半合成前体10-脱酰基巴卡亭III 是从欧洲红豆杉针叶中分离出来的，其含量可达0.1%。由于针叶再生很容易，紫杉醇半合成可有较丰富的原料美国BMS 公司计划在获得美国 FDA批准后，立即用Hohon 教授的专利生产紫杉醇，并决定在1994年底停止从树皮中萃取紫杉醇的生产。Hohon 和Potier 都认为半合成是解决紫杉醇供应问题的一条很有希望的途径。
半合成紫杉醇与多烯紫杉醇主要分为三个阶段：合成紫杉醇（多烯紫杉醇）的侧链前体、选择性保护母核巴卡亭III 或10-脱酰基巴卡亭III 、侧链与母核的酯化反应及去保护基得到紫杉醇（多烯紫杉醇）。
1、合成紫杉醇（多烯紫杉醇）的侧链前体
由于光学活性的直线型侧链前体与保护后的母核进行酯化反应时，直接酯化存在反应条件苛刻、转化率低、形成大量C-2’差向异构物保护的羧酸侧链不稳定等缺点，所以工艺上一般采用环状侧链前体物用于紫杉醇合成。主要包括β-内酰胺型、噁唑烷型和噁嗪酮型三种。
β-内酰胺是许多抗生素的结构单元，可发生链状酰胺的所有反应，同时由于环张力的作用，活泼性远高于链状酰胺。β-内酰胺型侧链前体有外消旋型与光学活性型，但它与保护后的巴卡亭III 和10-脱酰基巴卡亭III 进行酯化反应时立体选择性与收率均较高，因此一般生产时使用外消旋混合物即可。一般使用烷氧酰氯（如乙酰氧基乙酰氯）与亚胺在三乙胺存在下发生Staudinger 反应，得到cis -β-内酰胺，然后经氧化、去酰基得到相应的醇，再保护四元环中的羟基以生成所需侧链。
噁唑烷型和噁嗪酮型前体由于合成流程长或收率较低，在合成紫杉醇的工艺中使用较
少，但也有人提出新的合成噁唑啉羧酸路线。以L-苯甘氨酸为原料，经8步反应制得中间体1-乙酰氧基-4-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯，再经Pd 催化形成侧链前体。
多烯紫杉醇的侧链半合成是使用噁唑烷型侧链前体。主要方法是将苯异丝氨酸侧链的2’-羟基和3’-叔丁氧羰基保护的NH 2用亚丙基或其它基团保护起来，形成噁唑烷羧酸。该噁唑烷羧酸可在DCC/DMAP存在下开环并与保护的巴卡亭III 或7、10位双保护的10-脱酰基巴卡亭III 母核进行酯化反应，连在母核的C-13位羟基上，从而制备多烯紫杉醇。
2、选择性保护母核巴卡亭III 或10-脱酰基巴卡亭III
紫杉醇母核的保护试剂主要有三种：三乙基氯硅烷（Et 3SiCl ）、2,2,2-三氯乙基羰基氯（TrocCl ）和氯甲酸苄酯（CBZ ）。
其中，三乙基氯硅烷主要用于保护10-脱酰基巴卡亭III 的羟基，以冰醋酸-四氢呋喃-水体系去保护基；2,2,2-三氯乙基羰基氯则保护范围较广，可保护巴卡亭III 和10-脱酰基巴卡亭III 的羟基与氨基；氯甲酸苄酯主要用于保护巴卡亭III 的7-羟基与侧链的3-氨基。
3、侧链与母核的酯化反应及去保护基
文献中记载的较好的方法为以β-内酰胺为侧链前体，由DMAP 催化，在吡啶中反应；或通过醇锂途径反应。但国内有人提出异议，认为文献不真实，实际反应无法进行。另一常用方法为使噁唑烷羧酸与被保护的母核在甲苯溶液中以DCC 为缩合剂，DMAP 为催化剂反应，产物在甲酸存在下部分脱保护，再选择性苯甲酰化，以Zn 粉、乙酸脱去Troc-保护基获得紫杉醇。也有部分企业使用噁唑啉羧酸为侧链前体进行紫杉醇半合成。
五、其他获取紫杉醇的方法
1、生物合成
同化学半合成法类似，紫杉醇的生物合成也分为三个主要阶段：生物合成紫杉醇骨架、生物合成紫杉醇的苯基异丝氨酸侧链、侧链与紫杉醇骨架的酯化反应。
紫杉醇属于萜类物质，因此可根据生物次生代谢中萜类化合物的生源途径进行其骨架的生物合成。生物合成紫杉醇骨架的步骤主要是由乙酰CoA 开始，合成IPP （焦磷酸异戊烯酯），再经IPP 合成GGPP （牻牛儿牻牛儿焦磷酸酯），GGPP 经紫杉二烯环化酶环化可形成紫杉-4(5),11(12)-二烯，然后此二烯萜中间体经官能化形成紫杉醇骨架。
生物合成紫杉醇的苯基异丝氨酸侧链是以苯丙氨酸为原料，在氨基变位酶的作用下形成β-苯丙氨酸，随后C-2位发生羟化反应生成苯基异丝氨酸，再经NH 2基团的酰基化形成。
侧链与母核形成之后，通过酯化反应相连，最终形成紫杉醇。
2、植物细胞培养
植物细胞培养法的优点在于不受气候影响，可长期稳定生产，对环境友好，便于工业化生产且产物分布简单，便于后续分离。
六、结语
紫杉醇从被发现到现在，已超过40年。这些年来，紫杉醇的提取工艺、合成与制药都有许多突破，比如从色谱过程分离纯化到超临界CO 2萃取，以及环糊精包合制剂等。但展望未来，我们仍有三大问题需要解决：如何大规模生产紫杉醇、如何较好地解决紫杉醇的水溶性问题、紫杉醇的详细作用机理。展望未来，我们还有很长的一段路要走。
参考文献
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