文章来源：中华结核和呼吸杂志,2015,38(02):141-143
马尔尼菲青霉病（Penicilliosis marneffei, PSM）是由马尔尼菲青霉菌（Penicilliummarneffei，PM）感染所引起的一种深部真菌感染性疾病[1]，常见于东南亚地区，我国以广西和广东多发。PM为条件致病菌，免疫功能低下者易感染，非人免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的文献报道较少，特别是以气管-支气管感染为主者罕见，同时诊断十分困难，容易误诊。现报道1例如下。
患者 男，49岁，广西河池人。因“间断咳嗽、咳痰、胸痛、发热6个月”于2013年9月29日入院。患者于2013年4月在我科住院，诊断“肺结核”。给予异烟肼＋利福平＋吡嗪酰胺＋乙胺丁醇联合抗结核治疗，院外规律服用抗结核药物。7月底当地结核门诊复诊后给予“异烟肼＋利福平”治疗，但仍发热、盗汗、咳嗽、咳痰、胸痛及消瘦等。8月4日患者无明显诱因出现右侧臀部皮疹，伴疼痛和瘙痒，当地医院诊断为“带状疱疹”，经治疗（具体不详）后皮疹逐渐消退。8月20日患者再次出现发热，体温最高38.0 ℃，午后发热，偶有盗汗，未经特殊处理可降至正常，发热、盗汗持续至9月上旬，期间出现阵发性咳嗽，咳白色黏痰，活动后感呼吸困难。9月9—15日在当地医院就诊，诊断为：左肺上叶大叶性肺炎；左侧胸腔少量积液。经治疗（具体不详）后咳嗽、咳痰好转，但午后仍低热、盗汗。9月17—29日在外院住院，诊断为“继发性肺结核双上中涂阴，复治？左肺炎症；左肺上叶肺不张查因”。给予抗感染、止咳祛痰及抗结核治疗。入院3天前患者出现左侧胸背部隐痛，患者诉住院期间咳嗽、咳痰症状无明显好转，咳痰为黄色黏痰，不易咳出，午后仍有低热、盗汗，自觉稍活动后即可出现呼吸困难。为进一步治疗再次到我院就诊，门诊拟诊“肺结核”收住我科。自患病以来，患者精神、食欲及睡眠一般，近1个月体重下降约4 kg。既往有“安乃近”过敏史，否认外伤史，否认手术史，否认输血史，有食鱼生、生猪肉、喝羊血及蛇血史。嗜酒6年，3～4次/周，低度白酒1.5斤/次，无吸烟史。
体检：体温36.2 ℃，心率78次/min，呼吸21次/min，血压118/64 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。意识清楚，头颈部检查未见异常；双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，左侧呼吸音减弱、语音共振减弱，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。左中腹壁及左大腿内侧可触及约2.0 cm×2.0 cm及2.0 cm×1.5 cm大小包块，质韧，表面光滑，活动尚可。辅助检查：白细胞为27.8×109/L，中性粒细胞占0.82，淋巴细胞占0.08，嗜酸粒细胞为1.42×109/L，HIV抗体阴性，自身抗体、类风湿因子、抗链球菌素O及降钙素原无异常，肺炎支原体抗体IgM阴性，痰、胸腔积液涂片及BALF均未见细菌、真菌及抗酸杆菌。血肝吸虫及囊虫酶标阴性；大便、血、胸腔积液、BALF及肺组织均未找到虫卵；血及胸腔积液中肺吸虫抗体阴性。超敏C反应蛋白为148 mg/L，ESR为66 mm/1 h。T细胞亚群：总T细胞为41%，CD4+T细胞为25%，CD8+T细胞为14%，CD4/CD8为1.80，CD8细胞计数为376个/μl，CD4细胞计数为674个/μl。胸腔积液常规：葡萄糖为6.2 mmol/L，蛋白为53.3 g/L，乳酸脱氢酶为676 U/L。胸腔积液黄色浑浊，可见大量絮状物，李凡他试验阳性，有核细胞总数为2 000×106/L。血清肿瘤标志物：CA125为37 U/ml，血清铁蛋白为1 855 mg/L。胸腔积液肿瘤标志物：CA125为565 U/ml，血清铁蛋白为1 909 mg/L，非小细胞肺癌抗原为85 mg/L，鳞状细胞癌抗原为10.40 ng/L。G试验阳性（113 ng/L），细菌毒素试验阳性（136 ng/L）。支气管镜检查隆突、左右主支气管开口处及左上叶管腔黏膜充血水肿，管腔黏膜不规则，可见多个息肉样结节，以左上支气管开口为重，结节触之易出血。左下叶开口处可见一较大息肉样肿物堵塞管口（图1、图2、图3、图4）；胸部CT示左肺上叶肺不张；左肺炎症，左侧胸膜腔积液（图5）。
入院后给予头孢地嗪钠、莫西沙星及奥硝唑抗炎，异烟肼＋利福平＋吡嗪酰胺＋乙胺丁醇联合抗结核治疗后患者病情无明显好转。皮下结节脓液、支气管活检组织及BALF在土豆葡萄糖琼脂（PDA）培养基上25 ℃培养出淡黄色菌落并产生红葡萄酒样色素（图6），棉蓝染色镜下可见分枝菌丝伴典型青霉帚状枝（图7），诊断为播散性PSM。首选两性霉素B脂质体治疗，起始量为10 mg/d，后逐渐增至50 mg/d维持。7周后，因患者出现肾功能损害，将两性霉素B减至为30 mg/d静脉滴注，同时口服伊曲康唑0.2 g，2次/d。2013年12月2日支气管镜检查见结节较前明显缩小，管腔脓性分泌物较前明显减少（图8，图9）。患者咳嗽、咳痰逐渐消失，胸部CT示病变明显好转后出院（图10）。
讨论
PM 1956年由Capponi等[1]从越南竹鼠肝脏中首次分离出的深部致病性真菌，可引起人类局限性或播散性深部真菌病。20世纪80年代以前本病极少报道，随着艾滋病的出现及流行，东南亚一带逐年增多，现已成为常见的系统性真菌病，是艾滋病常见的机会性感染之一[2]。本病也可继发于非HIV感染的患者，这些患者绝大多数合并免疫受损的基础疾病，如血液系统肿瘤、糖尿病、器官移植及接受糖皮质激素、免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗[3]。临床上非HIV感染的免疫功能正常者患此病者少见。
健康宿主感染PM后，一方面引起全身严重炎症反应，表现为高热、白细胞及中性粒细胞显著增高，导致全身严重消耗如消瘦、贫血及严重低蛋白血症，伴ESR、C反应蛋白显著增高，甚至出现多器官功能衰竭；另一方面在局部形成化脓性病灶，中性粒细胞在病变聚集并释放溶酶导致脓肿形成，引起皮下结节或脓肿、骨痛及溶骨破坏、化脓性肺炎和炎症旁积液及肝、脾、淋巴结等部位的化脓性病灶；这些改变是免疫功能正常合并PSM患者的特征，艾滋病患者很难见到[4]。本例临床特征基本符合文献报道，但以气管-支气管受累为首发症状，隆突、左右主支气管及左上下叶支气管均可见息肉样结节，累及范围广，形状不规则。国外仅报道1例非艾滋病患者感染后出现肿瘤样肿块堵塞支气管的病例[3]；国内累及气管的病例少见[5]，我科前期报道1例PSM累及气管并最终导致气管狭窄、缺如。累及气管的PSM患者均为HIV阴性，尚未报道HIV阳性患者。此外，本例嗜酸粒细胞增多，曾考虑为继发寄生虫感染，多次多类型标本均未找到虫卵，血及胸腔积液肺吸虫抗体阴性。
诊断PSM的金标准是培养，但耗时长且疾病早期培养阳性率不高。在无基础疾病或艾滋病早期并发PSM的患者，组织学上表现为肉芽肿病变，加之临床症状有发热及体重下降等亦与肺结核有相似之处，两者常误诊[6]。我院15例健康宿主合并PSM患者中13例曾误诊为结核病[7]。因结核病为当地常见病，且过度强调PM为艾滋病患者常见机会性感染，故忽略了免疫功能正常者也能患此病。因此当病理改变类似结核、抗酸染色阴性或抗结核治疗无效时，应多次行PAS染色寻找PM。PSM的治疗，目前推荐治疗方案为静脉滴注两性霉素B（每日0.6 mg/kg），2周后改为口服伊曲康唑（400 mg/d）维持治疗[8]。本病预后与机体免疫功能密切相关，本例患者基础免疫正常，预后较好，截至目前尚未出现复发。
参考文献
[1] Capponi M, Segretain G, Sueau P. Penicillosis from Rhizomys sinensis[J]. Bull Soc Pathol Exot Filiales, 1956, 49(3):418–421.
[2] 赵国庆, 冉玉平, 向耘. 中国大陆马尔尼菲青霉病的临床表现及流行病学特征的系统评价[J]. 中国真菌学杂志, 2007, 2(2):68–72.
[3] Joosten SA, Hannan L, Heroit G, et al. Penicillium marneffei presenting as an obstructing endobronchial lesion in an immunocompetent host[J]. Eur Respir J, 2012, 39(6):1540–1543.
[4] 张建全, 杨美玲, 钟小宁, 等. 人免疫缺陷病毒抗体阴性与阳性者播散性马尔尼菲青霉菌病的临床及实验室特征[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2008, 31(10):740–746.
[5] Qiu Y, Zhang J, Liu G, et al. A case of penicillium marneffei infection involving the main tracheal structure[J]. BMC Infec Dis, 2014, 14:242.
[6] 刘桂红, 顾莹莹, 姜桔红, 等. 播散性马尔尼菲青霉病累及中枢神经系统1例并文献复习[J]. 临床与实验病理学杂志, 2012, 28(5):573–575.
[7] 张建全, 钟小宁, 柳广南, 等. 健康宿主合并马尔尼菲青霉病的临床特征及误诊原因分析[J]. 中华内科杂志, 2010, 49(8):700–701.
[8] Sirisanthana T, Supparatpinyo K, Perriens J, et al. Amphotericin B and itraconazole for treatment of disseminated Penicillium marneffei infection in human immunodeficiency virus-infected patients[J]. Clin iInfec Dis, 1998, 26(5):1107–1110.
文章来源：中华结核和呼吸杂志,2015,38(02):141-143
马尔尼菲青霉病（Penicilliosis marneffei, PSM）是由马尔尼菲青霉菌（Penicilliummarneffei，PM）感染所引起的一种深部真菌感染性疾病[1]，常见于东南亚地区，我国以广西和广东多发。PM为条件致病菌，免疫功能低下者易感染，非人免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的文献报道较少，特别是以气管-支气管感染为主者罕见，同时诊断十分困难，容易误诊。现报道1例如下。
患者 男，49岁，广西河池人。因“间断咳嗽、咳痰、胸痛、发热6个月”于2013年9月29日入院。患者于2013年4月在我科住院，诊断“肺结核”。给予异烟肼＋利福平＋吡嗪酰胺＋乙胺丁醇联合抗结核治疗，院外规律服用抗结核药物。7月底当地结核门诊复诊后给予“异烟肼＋利福平”治疗，但仍发热、盗汗、咳嗽、咳痰、胸痛及消瘦等。8月4日患者无明显诱因出现右侧臀部皮疹，伴疼痛和瘙痒，当地医院诊断为“带状疱疹”，经治疗（具体不详）后皮疹逐渐消退。8月20日患者再次出现发热，体温最高38.0 ℃，午后发热，偶有盗汗，未经特殊处理可降至正常，发热、盗汗持续至9月上旬，期间出现阵发性咳嗽，咳白色黏痰，活动后感呼吸困难。9月9—15日在当地医院就诊，诊断为：左肺上叶大叶性肺炎；左侧胸腔少量积液。经治疗（具体不详）后咳嗽、咳痰好转，但午后仍低热、盗汗。9月17—29日在外院住院，诊断为“继发性肺结核双上中涂阴，复治？左肺炎症；左肺上叶肺不张查因”。给予抗感染、止咳祛痰及抗结核治疗。入院3天前患者出现左侧胸背部隐痛，患者诉住院期间咳嗽、咳痰症状无明显好转，咳痰为黄色黏痰，不易咳出，午后仍有低热、盗汗，自觉稍活动后即可出现呼吸困难。为进一步治疗再次到我院就诊，门诊拟诊“肺结核”收住我科。自患病以来，患者精神、食欲及睡眠一般，近1个月体重下降约4 kg。既往有“安乃近”过敏史，否认外伤史，否认手术史，否认输血史，有食鱼生、生猪肉、喝羊血及蛇血史。嗜酒6年，3～4次/周，低度白酒1.5斤/次，无吸烟史。
体检：体温36.2 ℃，心率78次/min，呼吸21次/min，血压118/64 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。意识清楚，头颈部检查未见异常；双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，左侧呼吸音减弱、语音共振减弱，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。左中腹壁及左大腿内侧可触及约2.0 cm×2.0 cm及2.0 cm×1.5 cm大小包块，质韧，表面光滑，活动尚可。辅助检查：白细胞为27.8×109/L，中性粒细胞占0.82，淋巴细胞占0.08，嗜酸粒细胞为1.42×109/L，HIV抗体阴性，自身抗体、类风湿因子、抗链球菌素O及降钙素原无异常，肺炎支原体抗体IgM阴性，痰、胸腔积液涂片及BALF均未见细菌、真菌及抗酸杆菌。血肝吸虫及囊虫酶标阴性；大便、血、胸腔积液、BALF及肺组织均未找到虫卵；血及胸腔积液中肺吸虫抗体阴性。超敏C反应蛋白为148 mg/L，ESR为66 mm/1 h。T细胞亚群：总T细胞为41%，CD4+T细胞为25%，CD8+T细胞为14%，CD4/CD8为1.80，CD8细胞计数为376个/μl，CD4细胞计数为674个/μl。胸腔积液常规：葡萄糖为6.2 mmol/L，蛋白为53.3 g/L，乳酸脱氢酶为676 U/L。胸腔积液黄色浑浊，可见大量絮状物，李凡他试验阳性，有核细胞总数为2 000×106/L。血清肿瘤标志物：CA125为37 U/ml，血清铁蛋白为1 855 mg/L。胸腔积液肿瘤标志物：CA125为565 U/ml，血清铁蛋白为1 909 mg/L，非小细胞肺癌抗原为85 mg/L，鳞状细胞癌抗原为10.40 ng/L。G试验阳性（113 ng/L），细菌毒素试验阳性（136 ng/L）。支气管镜检查隆突、左右主支气管开口处及左上叶管腔黏膜充血水肿，管腔黏膜不规则，可见多个息肉样结节，以左上支气管开口为重，结节触之易出血。左下叶开口处可见一较大息肉样肿物堵塞管口（图1、图2、图3、图4）；胸部CT示左肺上叶肺不张；左肺炎症，左侧胸膜腔积液（图5）。
入院后给予头孢地嗪钠、莫西沙星及奥硝唑抗炎，异烟肼＋利福平＋吡嗪酰胺＋乙胺丁醇联合抗结核治疗后患者病情无明显好转。皮下结节脓液、支气管活检组织及BALF在土豆葡萄糖琼脂（PDA）培养基上25 ℃培养出淡黄色菌落并产生红葡萄酒样色素（图6），棉蓝染色镜下可见分枝菌丝伴典型青霉帚状枝（图7），诊断为播散性PSM。首选两性霉素B脂质体治疗，起始量为10 mg/d，后逐渐增至50 mg/d维持。7周后，因患者出现肾功能损害，将两性霉素B减至为30 mg/d静脉滴注，同时口服伊曲康唑0.2 g，2次/d。2013年12月2日支气管镜检查见结节较前明显缩小，管腔脓性分泌物较前明显减少（图8，图9）。患者咳嗽、咳痰逐渐消失，胸部CT示病变明显好转后出院（图10）。
讨论
PM 1956年由Capponi等[1]从越南竹鼠肝脏中首次分离出的深部致病性真菌，可引起人类局限性或播散性深部真菌病。20世纪80年代以前本病极少报道，随着艾滋病的出现及流行，东南亚一带逐年增多，现已成为常见的系统性真菌病，是艾滋病常见的机会性感染之一[2]。本病也可继发于非HIV感染的患者，这些患者绝大多数合并免疫受损的基础疾病，如血液系统肿瘤、糖尿病、器官移植及接受糖皮质激素、免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗[3]。临床上非HIV感染的免疫功能正常者患此病者少见。
健康宿主感染PM后，一方面引起全身严重炎症反应，表现为高热、白细胞及中性粒细胞显著增高，导致全身严重消耗如消瘦、贫血及严重低蛋白血症，伴ESR、C反应蛋白显著增高，甚至出现多器官功能衰竭；另一方面在局部形成化脓性病灶，中性粒细胞在病变聚集并释放溶酶导致脓肿形成，引起皮下结节或脓肿、骨痛及溶骨破坏、化脓性肺炎和炎症旁积液及肝、脾、淋巴结等部位的化脓性病灶；这些改变是免疫功能正常合并PSM患者的特征，艾滋病患者很难见到[4]。本例临床特征基本符合文献报道，但以气管-支气管受累为首发症状，隆突、左右主支气管及左上下叶支气管均可见息肉样结节，累及范围广，形状不规则。国外仅报道1例非艾滋病患者感染后出现肿瘤样肿块堵塞支气管的病例[3]；国内累及气管的病例少见[5]，我科前期报道1例PSM累及气管并最终导致气管狭窄、缺如。累及气管的PSM患者均为HIV阴性，尚未报道HIV阳性患者。此外，本例嗜酸粒细胞增多，曾考虑为继发寄生虫感染，多次多类型标本均未找到虫卵，血及胸腔积液肺吸虫抗体阴性。
诊断PSM的金标准是培养，但耗时长且疾病早期培养阳性率不高。在无基础疾病或艾滋病早期并发PSM的患者，组织学上表现为肉芽肿病变，加之临床症状有发热及体重下降等亦与肺结核有相似之处，两者常误诊[6]。我院15例健康宿主合并PSM患者中13例曾误诊为结核病[7]。因结核病为当地常见病，且过度强调PM为艾滋病患者常见机会性感染，故忽略了免疫功能正常者也能患此病。因此当病理改变类似结核、抗酸染色阴性或抗结核治疗无效时，应多次行PAS染色寻找PM。PSM的治疗，目前推荐治疗方案为静脉滴注两性霉素B（每日0.6 mg/kg），2周后改为口服伊曲康唑（400 mg/d）维持治疗[8]。本病预后与机体免疫功能密切相关，本例患者基础免疫正常，预后较好，截至目前尚未出现复发。
参考文献
[1] Capponi M, Segretain G, Sueau P. Penicillosis from Rhizomys sinensis[J]. Bull Soc Pathol Exot Filiales, 1956, 49(3):418–421.
[2] 赵国庆, 冉玉平, 向耘. 中国大陆马尔尼菲青霉病的临床表现及流行病学特征的系统评价[J]. 中国真菌学杂志, 2007, 2(2):68–72.
[3] Joosten SA, Hannan L, Heroit G, et al. Penicillium marneffei presenting as an obstructing endobronchial lesion in an immunocompetent host[J]. Eur Respir J, 2012, 39(6):1540–1543.
[4] 张建全, 杨美玲, 钟小宁, 等. 人免疫缺陷病毒抗体阴性与阳性者播散性马尔尼菲青霉菌病的临床及实验室特征[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2008, 31(10):740–746.
[5] Qiu Y, Zhang J, Liu G, et al. A case of penicillium marneffei infection involving the main tracheal structure[J]. BMC Infec Dis, 2014, 14:242.
[6] 刘桂红, 顾莹莹, 姜桔红, 等. 播散性马尔尼菲青霉病累及中枢神经系统1例并文献复习[J]. 临床与实验病理学杂志, 2012, 28(5):573–575.
[7] 张建全, 钟小宁, 柳广南, 等. 健康宿主合并马尔尼菲青霉病的临床特征及误诊原因分析[J]. 中华内科杂志, 2010, 49(8):700–701.
[8] Sirisanthana T, Supparatpinyo K, Perriens J, et al. Amphotericin B and itraconazole for treatment of disseminated Penicillium marneffei infection in human immunodeficiency virus-infected patients[J]. Clin iInfec Dis, 1998, 26(5):1107–1110.