第四十章
大环内酯类、 林可霉素类及多肽类抗生素
第一节 大环内酯类抗生素
�
� 具有14-16元大环内酯基本化学结构的抗生素。
2
分类：
红霉素 克拉霉素 罗红霉素 地红霉素 14元环
阿奇霉素（15元环） 麦迪霉素 乙酰麦迪霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 罗他霉素
16元环
抗菌作用
抗菌谱：抗菌谱窄，与青霉素相似 � 第一代主要对大多数 G+菌有强大抗菌活性；对 耐PG的金葡菌和MRSA也有一定作用。 � 对部分G-菌（淋病奈瑟菌、嗜肺军团菌）也有 较大抗菌活性。 立克次体也有抑制作用。 对支原体、衣原体、立克次体也 � 对支原体、衣原体、 抗菌范围扩大（克拉霉素：对幽门螺 第二代： 第二代：抗菌范围扩大（克拉霉素：对幽门螺 旋杆菌有效），对 G-菌作用明显增强。
抗菌机制
（-） 转肽作用 （-） 与50S亚基结合 mRNA位移 抑制肽酰基转移酶 蛋白 合成
5
耐药机制
� 产生灭活酶： 如酯酶、磷酸化酶 � 改变靶位结构： 药物结合部位甲基化 � 降低细胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少 � 外排增多：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体
外
� MLS耐药：细菌同时对 大环内酯类-林可霉素类
（macrolides-lincomycins链阳菌素耐药（ -链阳菌素耐药 streptogramins resistance, MLSR） 单一耐药 多药耐药
6
体内过程
� 红霉素不耐酸，口服吸收少， 故常制成肠溶片及酯化 物。第二代大环内酯类对胃酸稳定，生物利用度提高。 � 能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织；因不 脑脊液浓度低。 易透过血脑屏障， 易透过血脑屏障，脑脊液浓度低。 � 主要经肝脏代谢（除阿奇霉素），经胆汁排泄，有肝 肠循环，胆汁中浓度高。 � 在酸性条件下容易分解，碱性环境中抗菌活性较强， 故治疗尿路感染时常需碱化尿液。
红霉素（erythromycin）
常用剂型： 乳糖酸红霉素 • 依托红霉素 • 硬脂酸红霉素 • 琥乙红霉素
静脉滴注给药 口服后在肠中释放出红霉素
其他：红霉素眼膏剂
8
�红霉素—抗菌谱：速效抑菌剂
�对G+菌作用强 金葡菌（包括耐PG的）、表 皮葡萄球菌、链球菌。 �对部分G-菌（脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆 菌、百日咳杆菌及军团菌等）高度敏感。 �对某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体也有 抑制作用。
9
红霉素—临床应用
主要用于治疗耐PG的金葡 替代药，主要用于治疗耐 1.作为PG替代药， 菌感染和对PG过敏的患者。 � 2. G-敏感菌所致感染 ：如军团菌病（首选 药）。 � 3.肺炎支原体、肺炎衣原体等所致的呼吸系统、 泌尿生殖系统感染。 � 4.厌氧菌引起的口腔感染。
�
不良反应
1.胃肠道反应 ： 主要不良反应，有些
病人不能耐受不得不停药 ：红霉素酯化物 肝损害：红霉素酯化物 2. 肝损害 ：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄 表现 表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄 疸等 ：停药数日可恢复正常 处理 处理：停药数日可恢复正常
11
红霉素评价
�
� �
优点：①对G+菌作用强。
②有良好的抗生素后效应 ③不引起过敏性休克。
�
� � �
缺点：①抗菌谱窄
②不耐酸，口服剂量大，生物利用度低 ③易产生耐药性 ④胃肠反应明显
12
克拉霉素
� 半合成的14元环大环内酯类抗生素。 � 对酸稳定，口服吸收迅速完全，且不受进食影 由于首过消除明显，生物利用度仅为 响，但 响，但由于首过消除明显，生物利用度仅为 55%。 � 抗菌活性比红霉素强。 � 不良反应较红霉素轻。
13
阿奇霉素
大环内酯类 抗生素。 元环大环内酯类 大环内酯类抗生素。 � 唯一合成15元环 � 耐酸口服吸收好，生物利用度高，血药浓度 高， t1/2长达35-48h，每日仅需给药一次。 � 抗菌谱较红霉素广，对 G-菌作用明显增强，对 肺炎支原体的作用最强；对某些细菌表现为快 速杀菌作用，而其他大环内酯类为抑菌药。 � 用于敏感菌所引起的中耳炎、鼻窦炎、咽炎、 扁桃体炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染。 � 耐受性良好，不良反应轻。
14
第二节 林可霉素类抗生素
� �
以林可霉素（洁霉素）、克林霉素（氯洁霉素） 。 为代表 为代表。 抗菌谱：与红霉素相似。
� 作用强大：各类厌氧菌、需氧 G+菌 � 敏感：部分需氧 G-球菌、人型支原体、沙眼衣原体 � 无效：G-杆菌、肠球菌、 MRSA、肺炎支原体。
�
作用机制：与大环内酯类相同，与核蛋白体 50S 亚基结合，抑制蛋白质合成，不能与红霉素合 用（拮抗）。
15
体210.3-%7原药。代主脑分能效和，受小且收吸林8
61
临床应用
厌氧菌引起的口腔、腹腔和妇科感 ①主要用于 主要用于厌氧菌引起的口腔、腹腔和妇科感 染等。 ②需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆 道感染及败血症、心内膜炎等。 金葡菌所引起的骨髓炎的 首选药。 注:可作为 可作为金葡菌所引起的骨髓炎的 金葡菌所引起的骨髓炎的首选药。
17
不良反应
①口服、注射均可引起胃肠反应 ②过敏反应 ③偶见黄疸及肝损伤。
18
欣弗事件：是不良反应还是不良事件？！
自2006年7月份以来，青海、广西、 浙江、黑龙江和山东等省、自治区 陆续出现患者使用安徽华源生物药 业有限公司生产的克林霉素磷酸酯 葡萄糖注射液后 （欣弗 ）后，出现 胸闷、心慌、寒战、肾区绞痛、腹 痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休 克、肝肾功能损害等临床症状
，共 造成11人死亡。 8月4日，卫生部连 夜发布了立即暂停使用 “欣弗”的紧 急通知。
刘思辰
19
第三节
多肽类抗生素
一、万古霉素类
、替考拉宁为代表 、去甲万古霉素、 � 以万古霉素、去甲万古霉素 � 抗菌作用：对G+菌有强大的杀菌作用，尤其是 MRSA、MRSE � 抗菌机制：抗菌机制是通过抑制细菌细胞壁的 合成而杀灭细菌，尤其是对分裂增殖期细菌呈 现快速杀菌作用
20
体内过程：
� 口服难吸收，肌注可致局部剧痛和组织坏死， 只能静脉给药。体内分布广泛，但不易进入脑 脊液和房水。90%以原形经肾排泄。 万古霉素 和去甲万古霉素的 t1/2约6h，替考拉宁长达 47h。
21
临床应用：
仅用于严重G+菌感染，特别是 MRSA（首 选）、MRSE和肠球菌所致的感染 ----败血症、 心内膜炎、骨髓炎、呼吸道感染等；可用于对 β-内酰胺类过敏或耐药的严重感染患者。口服 治疗难辨梭状芽孢杆菌性伪膜性肠炎有极好疗 效。
22
不良反应：
、去甲万古霉素毒性较大，替考拉宁 � 万古霉素 万古霉素、 毒性较小。 常规剂量很少诱发 � 耳毒性 � 肾毒性：损伤肾小管，严重可致肾衰 � 过敏反应：偶有斑块样皮疹和过敏性休克 � 快速静注万古霉素可引起 “红人综合征” 。 � 口服有恶心、呕吐、金属异味和眩晕，静注 偶发血栓性静脉炎 。 � 注意：严禁与有耳毒性的药物如氨基苷类、 高效利尿药合用。
23
二、多粘菌素类
� 以多粘菌素B、多粘菌素E为代表
� 抗菌作用：窄谱慢效杀菌药
窄谱，仅对某些G-杆菌具有强大抗菌活性。 � 多肽类抗生素具有表面活性，含有带阳电荷 的游离氨基，能与 G-菌细胞膜的磷脂中带阴 电荷的磷酸根结合，使细菌细胞膜面积扩 大，通透性增加，细胞内的磷酸盐、核苷酸 等成份外漏，导致细菌死亡。对繁殖期和静 止期的细菌都有效。
�
24
复习题
� 红霉素的作用机制、临床应用和主要不良反应 � 比较红霉素与青霉素的作用机制、临床应用、 主要不良反应有何区别？ � 林可霉素类抗生素的 抗菌谱、抗菌机制与临床 应用？
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第四十章
大环内酯类、 林可霉素类及多肽类抗生素
第一节 大环内酯类抗生素
�
� 具有14-16元大环内酯基本化学结构的抗生素。
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分类：
红霉素 克拉霉素 罗红霉素 地红霉素 14元环
阿奇霉素（15元环） 麦迪霉素 乙酰麦迪霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 罗他霉素
16元环
抗菌作用
抗菌谱：抗菌谱窄，与青霉素相似 � 第一代主要对大多数 G+菌有强大抗菌活性；对 耐PG的金葡菌和MRSA也有一定作用。 � 对部分G-菌（淋病奈瑟菌、嗜肺军团菌）也有 较大抗菌活性。 立克次体也有抑制作用。 对支原体、衣原体、立克次体也 � 对支原体、衣原体、 抗菌范围扩大（克拉霉素：对幽门螺 第二代： 第二代：抗菌范围扩大（克拉霉素：对幽门螺 旋杆菌有效），对 G-菌作用明显增强。
抗菌机制
（-） 转肽作用 （-） 与50S亚基结合 mRNA位移 抑制肽酰基转移酶 蛋白 合成
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耐药机制
� 产生灭活酶： 如酯酶、磷酸化酶 � 改变靶位结构： 药物结合部位甲基化 � 降低细胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少 � 外排增多：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体
外
� MLS耐药：细菌同时对 大环内酯类-林可霉素类
（macrolides-lincomycins链阳菌素耐药（ -链阳菌素耐药 streptogramins resistance, MLSR） 单一耐药 多药耐药
6
体内过程
� 红霉素不耐酸，口服吸收少， 故常制成肠溶片及酯化 物。第二代大环内酯类对胃酸稳定，生物利用度提高。 � 能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织；因不 脑脊液浓度低。 易透过血脑屏障， 易透过血脑屏障，脑脊液浓度低。 � 主要经肝脏代谢（除阿奇霉素），经胆汁排泄，有肝 肠循环，胆汁中浓度高。 � 在酸性条件下容易分解，碱性环境中抗菌活性较强， 故治疗尿路感染时常需碱化尿液。
红霉素（erythromycin）
常用剂型： 乳糖酸红霉素 • 依托红霉素 • 硬脂酸红霉素 • 琥乙红霉素
静脉滴注给药 口服后在肠中释放出红霉素
其他：红霉素眼膏剂
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�红霉素—抗菌谱：速效抑菌剂
�对G+菌作用强 金葡菌（包括耐PG的）、表 皮葡萄球菌、链球菌。 �对部分G-菌（脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆 菌、百日咳杆菌及军团菌等）高度敏感。 �对某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体也有 抑制作用。
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红霉素—临床应用
主要用于治疗耐PG的金葡 替代药，主要用于治疗耐 1.作为PG替代药， 菌感染和对PG过敏的患者。 � 2. G-敏感菌所致感染 ：如军团菌病（首选 药）。 � 3.肺炎支原体、肺炎衣原体等所致的呼吸系统、 泌尿生殖系统感染。 � 4.厌氧菌引起的口腔感染。
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不良反应
1.胃肠道反应 ： 主要不良反应，有些
病人不能耐受不得不停药 ：红霉素酯化物 肝损害：红霉素酯化物 2. 肝损害 ：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄 表现 表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄 疸等 ：停药数日可恢复正常 处理 处理：停药数日可恢复正常
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红霉素评价
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优点：①对G+菌作用强。
②有良好的抗生素后效应 ③不引起过敏性休克。
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缺点：①抗菌谱窄
②不耐酸，口服剂量大，生物利用度低 ③易产生耐药性 ④胃肠反应明显
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克拉霉素
� 半合成的14元环大环内酯类抗生素。 � 对酸稳定，口服吸收迅速完全，且不受进食影 由于首过消除明显，生物利用度仅为 响，但 响，但由于首过消除明显，生物利用度仅为 55%。 � 抗菌活性比红霉素强。 � 不良反应较红霉素轻。
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阿奇霉素
大环内酯类 抗生素。 元环大环内酯类 大环内酯类抗生素。 � 唯一合成15元环 � 耐酸口服吸收好，生物利用度高，血药浓度 高， t1/2长达35-48h，每日仅需给药一次。 � 抗菌谱较红霉素广，对 G-菌作用明显增强，对 肺炎支原体的作用最强；对某些细菌表现为快 速杀菌作用，而其他大环内酯类为抑菌药。 � 用于敏感菌所引起的中耳炎、鼻窦炎、咽炎、 扁桃体炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染。 � 耐受性良好，不良反应轻。
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第二节 林可霉素类抗生素
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以林可霉素（洁霉素）、克林霉素（氯洁霉素） 。 为代表 为代表。 抗菌谱：与红霉素相似。
� 作用强大：各类厌氧菌、需氧 G+菌 � 敏感：部分需氧 G-球菌、人型支原体、沙眼衣原体 � 无效：G-杆菌、肠球菌、 MRSA、肺炎支原体。
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作用机制：与大环内酯类相同，与核蛋白体 50S 亚基结合，抑制蛋白质合成，不能与红霉素合 用（拮抗）。
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体210.3-%7原药。代主脑分能效和，受小且收吸林8
61
临床应用
厌氧菌引起的口腔、腹腔和妇科感 ①主要用于 主要用于厌氧菌引起的口腔、腹腔和妇科感 染等。 ②需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆 道感染及败血症、心内膜炎等。 金葡菌所引起的骨髓炎的 首选药。 注:可作为 可作为金葡菌所引起的骨髓炎的 金葡菌所引起的骨髓炎的首选药。
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不良反应
①口服、注射均可引起胃肠反应 ②过敏反应 ③偶见黄疸及肝损伤。
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欣弗事件：是不良反应还是不良事件？！
自2006年7月份以来，青海、广西、 浙江、黑龙江和山东等省、自治区 陆续出现患者使用安徽华源生物药 业有限公司生产的克林霉素磷酸酯 葡萄糖注射液后 （欣弗 ）后，出现 胸闷、心慌、寒战、肾区绞痛、腹 痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休 克、肝肾功能损害等临床症状
，共 造成11人死亡。 8月4日，卫生部连 夜发布了立即暂停使用 “欣弗”的紧 急通知。
刘思辰
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第三节
多肽类抗生素
一、万古霉素类
、替考拉宁为代表 、去甲万古霉素、 � 以万古霉素、去甲万古霉素 � 抗菌作用：对G+菌有强大的杀菌作用，尤其是 MRSA、MRSE � 抗菌机制：抗菌机制是通过抑制细菌细胞壁的 合成而杀灭细菌，尤其是对分裂增殖期细菌呈 现快速杀菌作用
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体内过程：
� 口服难吸收，肌注可致局部剧痛和组织坏死， 只能静脉给药。体内分布广泛，但不易进入脑 脊液和房水。90%以原形经肾排泄。 万古霉素 和去甲万古霉素的 t1/2约6h，替考拉宁长达 47h。
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临床应用：
仅用于严重G+菌感染，特别是 MRSA（首 选）、MRSE和肠球菌所致的感染 ----败血症、 心内膜炎、骨髓炎、呼吸道感染等；可用于对 β-内酰胺类过敏或耐药的严重感染患者。口服 治疗难辨梭状芽孢杆菌性伪膜性肠炎有极好疗 效。
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不良反应：
、去甲万古霉素毒性较大，替考拉宁 � 万古霉素 万古霉素、 毒性较小。 常规剂量很少诱发 � 耳毒性 � 肾毒性：损伤肾小管，严重可致肾衰 � 过敏反应：偶有斑块样皮疹和过敏性休克 � 快速静注万古霉素可引起 “红人综合征” 。 � 口服有恶心、呕吐、金属异味和眩晕，静注 偶发血栓性静脉炎 。 � 注意：严禁与有耳毒性的药物如氨基苷类、 高效利尿药合用。
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二、多粘菌素类
� 以多粘菌素B、多粘菌素E为代表
� 抗菌作用：窄谱慢效杀菌药
窄谱，仅对某些G-杆菌具有强大抗菌活性。 � 多肽类抗生素具有表面活性，含有带阳电荷 的游离氨基，能与 G-菌细胞膜的磷脂中带阴 电荷的磷酸根结合，使细菌细胞膜面积扩 大，通透性增加，细胞内的磷酸盐、核苷酸 等成份外漏，导致细菌死亡。对繁殖期和静 止期的细菌都有效。
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复习题
� 红霉素的作用机制、临床应用和主要不良反应 � 比较红霉素与青霉素的作用机制、临床应用、 主要不良反应有何区别？ � 林可霉素类抗生素的 抗菌谱、抗菌机制与临床 应用？
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