１８２《求医问药》下半月刊Ｓｅｅｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｎｄ Ａｓｋ Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ2013 年第 11 卷 第 1 期
浅析影响药物制剂稳定性的因素
唐蓉晖
（江苏正大天晴药业股份有限公司 江苏 连云港 222062）
【摘要】 目的：探讨影响药物制剂稳定性的因素。方法：分析影响药物制剂稳定性的化学和物理因素，提出相应的解决办法。结果与结论：
药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。药物制剂的稳定性系药物在体外的稳定性，即自生产制备到应用于临床的整个过程中，要保证其质量稳定。
【关键词】 药物制剂；稳定性；因素
【中图分类号】R9171 影响药物制剂稳定性的化学因素1.1 pH 值的影响
被H+和OH-催化的反应，其速度在很大程度上随pH 值而改变，在pH 值较低时，主要是H+的催化作用；在pH 值较高时，主要是OH-的催化作用；pH 值在中间时，降解反应速度可以与pH 无关或由H+和OH-共同催化。许多药物的水解反应或氧化反应均受pH 值的影响。除水解外，药物的氧化反应与溶液的pH 值也有密切关系，当pH 值增大时，氧化反应易于进行，pH 值较低时比较稳定。1.2 溶媒的影响
溶媒的极性和介电常数均能影响药物的降解反应，尤其对药物的水解反应影响很大。在极性较高的溶媒中，如果水解产物的极性较原药物大，则溶媒能促进药物的水解，反之，能延缓水解；在极性较低的溶媒中，如果水解产物的极性较原药物大，则可降低水解；反之，则可促进水解。1.3 离子强度的影响
在制剂处方中，为了调节等渗、加入抗氧剂、调节pH 值等，常加入电解质，从而改变药液中的离子强度，产生离子强度对药物降解速度的影响，当药物带正电荷并受H+催化或药物带负电荷并受OH-催化时，可因盐的加入，引起离子强度的增加，造成降解反应速度的加快；如果药物是中性分子，则改变离子强度对降解没有太大影响。1.4 处方中其他辅料的影响
栓剂、软膏剂中药物稳定性与基质有关，如PGE 能促进氢化可的松、乙酰水杨酸的分解。某些赋形剂对药物也产生影响，如润滑剂硬脂酸镁可促进乙酰水杨酸的水解。赋形剂中的水分、微量金属离子有时也能对药物的稳定性产生间接的影响。1.5 表面活性剂的影响
某些易水解的药物加入表面活性剂后，水解速度降低，稳定性增加，这是因为胶团起了“屏障”作用，阻止了催化离子的接近和进入；但也有一些表面活性剂会使某些药物的分解加快，如吐温-80使维生素D3稳定性下降，故应通过实验来正确选择表面活性剂。2 影响药物制剂稳定性的物理因素2.1 温度的影响
根据Vant ′Hoff 规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2～4倍。对不同反应，速度增大的倍数不同，这是一个经验规律，可以粗略估计温度对反应速度的影响。而Arrhenius 定律则描述了温度与反应速度之间的关系：ｋ＝A ｅ-E/RT（4-9）式中，ｋ是反应速度常数，A 为频率因子，E 为活化能，R 是气体常数，T 是绝对温度。此式是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。2.2 光线的影响
光是一种辐射能，波长越短，能量越大，该能量能激发许多药物的氧化反应，并使反应加快。药物的光解主要与药物的化学结构有关，酚类药物如苯酚、吗啡、肾上腺素、可待因、水杨酸等，还有分子中含双键的药物，如维生素A 、D 、B12等都能在光线的作用下发生氧化反应。对于因光线而易氧化变质的药物在生产过程和贮存过程中，都应尽量避免光线的照射，有些应使用有色遮光容器保存。2.3 金属离子的影响
微量的金属离子尤其是二价以上的金属离子，如铜、铁、铂、锰等，对制剂中药物的自氧化反应有显著的催化作用。制剂中金属离子的来源主要是原辅料、溶媒、容器及生产操作中使用的工具、机械。为了避免金属离子的
［４］［３］［１］［２］
【文献标识码】A
【文章编号】1672-2523（2013）01-0182-01
影响，除应选择纯度较高的原辅料，尽量不使用金属器具外，常在药液中加入金属离子络合剂，如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸等，金属络合剂可与溶液中的金属离子生成稳定的水溶性络合物，避免金属离子的催化作用。2.4 湿度与水分的影响
许多反应没有水分存在就不会进行，对于化学稳定性差的固体制剂，由于湿度和水分影响，在固体表面吸附了一层液膜，药物在液膜中发生了降解反应，如维生素C 片、乙酰水杨酸片、维生素B12、青霉素盐类粉针、硫酸亚铁等。一般固体药物受水分影响的降解速度与相对湿度成正比，相对湿度越大，反应越快。所以在药物制剂的生产过程和贮存过程中应多考虑湿度和水分影响，采用适当的包装材料。2.5 包装材料的影响
不完善的包装可使稳定性好的制剂失效，包装材料恰当与否、质量好坏对药品受外界环境的影响及药物自身的稳定都有直接关系。故在给产品选择包装材料时，必须以实验结果和实践经验为依据，经过“装样试验”，影响因素考察等确定合适的包装材料。药物制剂最常用的容器材料是玻璃、金属、塑料、橡胶等。3 解决办法
针对化学和物理因素的主要对策有：（1）要慎重考虑pH 值的调节问题，pH 值的调节常用盐酸和氢氧化钠，也有为了保持药液中pH 值的相对恒定，采用各种缓冲液，如磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液等，但要注意缓冲溶液对药物的催化作用，应通过实验选择合适的缓冲溶液浓度，以减少催化作用。（2）当药物离子与催化水解的离子电荷相同时，采用介电常数低的溶媒如甘油、乙醇、丙二醇等，可降低水解速度；反之，当药物离子与催化水解的离子电荷相反时，则采用介电常数高的溶媒较好。（3）对易水解或易氧化的药物要注意控制温度，尤其是对注射液，在保证完全灭菌的前提下，适当减低灭菌的温度或缩短时间，避免不必要的长时间高温，以防止药物过快的水解或氧化；对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等，要根据药物性质，合理地设计处方，生产中可采取特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等，以确保制剂质量。（4）光解反应较热反应复杂，光的强度、波长，灌装容器的组成、种类、形状、与光线的距离等均对光解反应速度有影响，对于因光线而易氧化变质的药物在生产过程和贮存过程中，都应尽量避免光线的照射，有些应使用有色遮光容器保存。
总之，药物以一定的速度分解是药物化学本性的反映，分解反应的速度决定于反应物的浓度，湿度、PH 、催化剂等条件。预测药物的有效期和了解影响反应的因素，可及时采取有效措施，防止或减缓药物分解，制备安全有效，稳定性好的制剂。
参考文献
霍秀敏；稳定性试验与药品的有效期［Ｊ］；药品评价；２００７年Ｏ１期．郗超；张玉；影响药物制剂稳定性因素及提高方法［Ｊ］；医学信息（中旬刊）；２０１１（０２）．
宁黎丽；李雪梅；化学药物稳定性研究的试验方法和设计［Ｊ］；中国新药杂志；２０１０年ｌ２期．
邹莹莹；杨士友；田军；抗氧剂在药物制剂方面的应用［Ｊ］；安徽医药；２００８（１１）．
１８２《求医问药》下半月刊Ｓｅｅｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｎｄ Ａｓｋ Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ2013 年第 11 卷 第 1 期
浅析影响药物制剂稳定性的因素
唐蓉晖
（江苏正大天晴药业股份有限公司 江苏 连云港 222062）
【摘要】 目的：探讨影响药物制剂稳定性的因素。方法：分析影响药物制剂稳定性的化学和物理因素，提出相应的解决办法。结果与结论：
药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。药物制剂的稳定性系药物在体外的稳定性，即自生产制备到应用于临床的整个过程中，要保证其质量稳定。
【关键词】 药物制剂；稳定性；因素
【中图分类号】R9171 影响药物制剂稳定性的化学因素1.1 pH 值的影响
被H+和OH-催化的反应，其速度在很大程度上随pH 值而改变，在pH 值较低时，主要是H+的催化作用；在pH 值较高时，主要是OH-的催化作用；pH 值在中间时，降解反应速度可以与pH 无关或由H+和OH-共同催化。许多药物的水解反应或氧化反应均受pH 值的影响。除水解外，药物的氧化反应与溶液的pH 值也有密切关系，当pH 值增大时，氧化反应易于进行，pH 值较低时比较稳定。1.2 溶媒的影响
溶媒的极性和介电常数均能影响药物的降解反应，尤其对药物的水解反应影响很大。在极性较高的溶媒中，如果水解产物的极性较原药物大，则溶媒能促进药物的水解，反之，能延缓水解；在极性较低的溶媒中，如果水解产物的极性较原药物大，则可降低水解；反之，则可促进水解。1.3 离子强度的影响
在制剂处方中，为了调节等渗、加入抗氧剂、调节pH 值等，常加入电解质，从而改变药液中的离子强度，产生离子强度对药物降解速度的影响，当药物带正电荷并受H+催化或药物带负电荷并受OH-催化时，可因盐的加入，引起离子强度的增加，造成降解反应速度的加快；如果药物是中性分子，则改变离子强度对降解没有太大影响。1.4 处方中其他辅料的影响
栓剂、软膏剂中药物稳定性与基质有关，如PGE 能促进氢化可的松、乙酰水杨酸的分解。某些赋形剂对药物也产生影响，如润滑剂硬脂酸镁可促进乙酰水杨酸的水解。赋形剂中的水分、微量金属离子有时也能对药物的稳定性产生间接的影响。1.5 表面活性剂的影响
某些易水解的药物加入表面活性剂后，水解速度降低，稳定性增加，这是因为胶团起了“屏障”作用，阻止了催化离子的接近和进入；但也有一些表面活性剂会使某些药物的分解加快，如吐温-80使维生素D3稳定性下降，故应通过实验来正确选择表面活性剂。2 影响药物制剂稳定性的物理因素2.1 温度的影响
根据Vant ′Hoff 规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2～4倍。对不同反应，速度增大的倍数不同，这是一个经验规律，可以粗略估计温度对反应速度的影响。而Arrhenius 定律则描述了温度与反应速度之间的关系：ｋ＝A ｅ-E/RT（4-9）式中，ｋ是反应速度常数，A 为频率因子，E 为活化能，R 是气体常数，T 是绝对温度。此式是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。2.2 光线的影响
光是一种辐射能，波长越短，能量越大，该能量能激发许多药物的氧化反应，并使反应加快。药物的光解主要与药物的化学结构有关，酚类药物如苯酚、吗啡、肾上腺素、可待因、水杨酸等，还有分子中含双键的药物，如维生素A 、D 、B12等都能在光线的作用下发生氧化反应。对于因光线而易氧化变质的药物在生产过程和贮存过程中，都应尽量避免光线的照射，有些应使用有色遮光容器保存。2.3 金属离子的影响
微量的金属离子尤其是二价以上的金属离子，如铜、铁、铂、锰等，对制剂中药物的自氧化反应有显著的催化作用。制剂中金属离子的来源主要是原辅料、溶媒、容器及生产操作中使用的工具、机械。为了避免金属离子的
［４］［３］［１］［２］
【文献标识码】A
【文章编号】1672-2523（2013）01-0182-01
影响，除应选择纯度较高的原辅料，尽量不使用金属器具外，常在药液中加入金属离子络合剂，如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸等，金属络合剂可与溶液中的金属离子生成稳定的水溶性络合物，避免金属离子的催化作用。2.4 湿度与水分的影响
许多反应没有水分存在就不会进行，对于化学稳定性差的固体制剂，由于湿度和水分影响，在固体表面吸附了一层液膜，药物在液膜中发生了降解反应，如维生素C 片、乙酰水杨酸片、维生素B12、青霉素盐类粉针、硫酸亚铁等。一般固体药物受水分影响的降解速度与相对湿度成正比，相对湿度越大，反应越快。所以在药物制剂的生产过程和贮存过程中应多考虑湿度和水分影响，采用适当的包装材料。2.5 包装材料的影响
不完善的包装可使稳定性好的制剂失效，包装材料恰当与否、质量好坏对药品受外界环境的影响及药物自身的稳定都有直接关系。故在给产品选择包装材料时，必须以实验结果和实践经验为依据，经过“装样试验”，影响因素考察等确定合适的包装材料。药物制剂最常用的容器材料是玻璃、金属、塑料、橡胶等。3 解决办法
针对化学和物理因素的主要对策有：（1）要慎重考虑pH 值的调节问题，pH 值的调节常用盐酸和氢氧化钠，也有为了保持药液中pH 值的相对恒定，采用各种缓冲液，如磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液等，但要注意缓冲溶液对药物的催化作用，应通过实验选择合适的缓冲溶液浓度，以减少催化作用。（2）当药物离子与催化水解的离子电荷相同时，采用介电常数低的溶媒如甘油、乙醇、丙二醇等，可降低水解速度；反之，当药物离子与催化水解的离子电荷相反时，则采用介电常数高的溶媒较好。（3）对易水解或易氧化的药物要注意控制温度，尤其是对注射液，在保证完全灭菌的前提下，适当减低灭菌的温度或缩短时间，避免不必要的长时间高温，以防止药物过快的水解或氧化；对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等，要根据药物性质，合理地设计处方，生产中可采取特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等，以确保制剂质量。（4）光解反应较热反应复杂，光的强度、波长，灌装容器的组成、种类、形状、与光线的距离等均对光解反应速度有影响，对于因光线而易氧化变质的药物在生产过程和贮存过程中，都应尽量避免光线的照射，有些应使用有色遮光容器保存。
总之，药物以一定的速度分解是药物化学本性的反映，分解反应的速度决定于反应物的浓度，湿度、PH 、催化剂等条件。预测药物的有效期和了解影响反应的因素，可及时采取有效措施，防止或减缓药物分解，制备安全有效，稳定性好的制剂。
参考文献
霍秀敏；稳定性试验与药品的有效期［Ｊ］；药品评价；２００７年Ｏ１期．郗超；张玉；影响药物制剂稳定性因素及提高方法［Ｊ］；医学信息（中旬刊）；２０１１（０２）．
宁黎丽；李雪梅；化学药物稳定性研究的试验方法和设计［Ｊ］；中国新药杂志；２０１０年ｌ２期．
邹莹莹；杨士友；田军；抗氧剂在药物制剂方面的应用［Ｊ］；安徽医药；２００８（１１）．