Journal of China
学报
Phar m aceuticalUn i v ersity 2010, 41(5):385-394
385
#药学前沿#
前列腺素受体及相关药物的研究进展
徐 红, 孙宏斌
*
(中国药科大学新药研究中心, 南京210009)
摘 要 前列腺素是一类具有广泛生理活性的内源性化合物, 目前发现的天然前列腺素有20多种, 而合成的前列腺素类化合物大约有2000种, 临床上可用作消化系统、心血管系统、生殖系统疾病用药及治疗青光眼。该类化合物体内的受体类型多, 可以偶联G 蛋白介导多种生理病理过程, 例如哮喘、疼痛和炎症等。本文主要以前列腺素受体为分类依据, 综述各类受体的特性以及相关药物的临床应用和研究进展。
关键词 前列腺素; G 蛋白偶联受体; 信号通路
中图分类号 R914 文献标识码 A 文章编号 1000-5048(2010) 05-0385-10
R esearch progress of prostagl andin receptors and related drugs
XU H ong , SUN H ong -b i n
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Center of D rug D iscovery, China Phar m aceutical Un i vers it y , N anjing 210009, China
Abstr act Prostag land i n s is a k i n d of endogenous co mpounds w ith exte nsi v e physiolog ical activities , and m ore than w enty k i n ds of natural prostag landins have been found t , wh ile about t w o thousand prostano i d have been synt h etized . These co m pounds have been developed as therap ic agents , wh ich are used i n ali m entary syste m, cardiovascu lar syste m, gen ita l syste m and ant-i g lauco m a . Num erous types of prostag land i n receptors ex ist i n or gan is m , belong i n g to G -pr o tein -coupled receptor superfa m ily , m ediate mu ltiple physi o l o g i c al and patho l o g ical processes , suc h as asthm a , pain and infla mm ation . This rev ie w summ arizes the properties of each type o f prostag landin receptor , and the cli n -i ca l applications and research progress of drugs targeti n g their correspond i n g prostag landin receptors . Key wor ds prostag land i n ; G-pro tein -coupled receptor ; signali n g path w ay
1930年美国学者Eu ler 从人、猴、羊的精液中发现了一种使平滑肌兴奋、血压降低的物质, 当时设想此物质可能是由前列腺所分泌, 命名为前列腺素(prostag l and i ns , PG s) 。随后大量研究证明, PG 在人体其他组织中也有分布, 虽然含量很低, 但是具有明显的生理活性, 特别是对消化系统、心血管系统、生殖系统和呼吸系统等都发挥着极其重要的调节作用。有些已经作为催产、引产、降压、抗溃疡、抗青光眼药物, 还有一些有可能成为治疗哮喘、肺癌和血栓等疾病的有效药物。
PG 在体内的前体物质是花生四烯酸(a rachi donic acid , AA ), 具体代谢过程见图1[1]。
前列腺素类化合物种类繁多, 分布广泛, 受体类型多, 受体与配基的作用方式多样, 介导的生理过程复杂, 因此研究这类重要的内源性化合物具有重要意义, 本文主要以前列腺素各种受体为分类依据, 介绍各种PG 、非PG 类的
*
受体相关药物的临床应用和研究进展。1 前列腺素的命名和分类
1962年, Be rgstr Êm 提取得到纯的前列腺素并用经典方法确定了其结构。前列腺素为脂肪类激素, 是二十碳的不饱和羟酸, 称为前列腺酸(pro stano ic aci d , 1), 它带有一个环戊烷与两个脂肪酸侧链(简称C 8和C 12侧链), 根据五元环和脂肪酸侧链中不饱和程度以及取代基的不同, 可以分为PGA (2) , PG B (3), PGC (4), PGD (5), PGE (6) 和PGF (7, 8) 6类, 五元环的共同特点是8-位和12-位侧链都互为反式, 分别称为A 侧链和X 侧链, 每一类又依其侧链中所含双键的数目分成3个系列, 命名原则是:1代表t rans -13; 2代表cis , trans -5, 13; 3代表cis , trans , cis -5, 13, 17双键, 9-位羟基的取向分别由A 和B 标明。
*
T -l hbs @.
386学报 J ournal of China Phar m aceutical U ni ver sity 第41卷
图1 花生四烯酸的代谢
PGE 类在体内可以经过脱水变成PGA 类, PGA 1和PGA 2是有效的血管扩张剂, 能扩张外周小动脉, 降低外周阻力, 特别是扩张肾血管, 增加肾脏血流量, 但是由于在体内半衰期短, 只能静脉注射, 临床应用受到限制, 相关研究
也少; PGA 、PGB 和PGC 类间可以通过双键异构化相互转化。PGD 类也可以经过脱水、双键迁移变成一系列的不饱和的PG J 2类化合物[2]:PG J 2(9) , $12-PG J 2(10) 和15-脱氧-$12, 14-PG J 2(11)
。
PG I n ), 与PG s 类化2(12) 属于前列环素类(prostacyc li 合物的母核不同, 但它在体内也是PG 代谢的一种产物, 而且受体与其他PG 受体有高度的序列相似性, 所以一般将这类化合物归为PG s
研究。
第5期徐 红等:前列腺素受体及相关药物的研究进展
387
2 前列腺素受体的分布、特性和配基
每类受体在体内主要识别一种特定的天然前列腺素, 按照这个标准, 前列腺素受体共分为8类:PGD 2的主要受体是DP 和DP 2; PGE 2优先激活EP 1, EP 2, EP 3和EP 4; PGF 2A 主要被FP 识别, 而PG I 2主要激动IP 。这些受体都属于G 蛋白偶联、视紫红质型受体, 即有7个跨膜结构, 由不同的基因编码, 序列相似性大约为20%~30%。受体被激动后会通过体内的第二信使将信号放大, 例如环磷腺苷(c AM P) 、钙离子、磷酸肌醇(IP 3) 。不同类型的受体信号通路也可能不同, 体内主要有两类信号通路:cAM P 途径和磷脂酰肌醇途径; 相同类型、不同亚型的受体也会偶联不同的G 蛋白, G i 、G s 或者G q , 从而引起不同的细胞效应(表1) 。
这些受体可以分为3类。迟缓性受体:偶联G s 蛋白, 激活腺苷酸环化酶(AC ), 升高细胞内的c AM P , 使得平滑肌松弛, 主要包括DP , EP 2, EP 4和IP ; 抑制性受体:偶联G i 蛋白, 抑制AC, 降低细胞内的c AM P , 抑制平滑肌松弛, 主要是EP 3; 收缩性受体:偶联Gq 蛋白, 激活磷脂酶C (PLC), 增加细胞内三磷酸肌醇, 引起钙池内钙离子动员, 使得平滑肌收缩, 主要包括EP 1和FP 。这些受体最主要的配基是PG s 类化合物, 此外还包括一些非PG 类的分子。
表1 前列腺素受体的信号通路前列腺素类型PGD 2PGE 2
受体亚型DP DP 2EP 1EP 2EP 3EP 4
PGF 2A PGI 2
FP I P
偶联蛋白Gs Gq Gs G, i Gq Gs Gq Gs , Gq
{c A M P
|c A M P, {I P 3/DAG{c A M P
{I P 3/DAG
|c A M P, {I P 3/DAG对信号分子的影响{Ca 2+
过激活磷脂酰肌醇激酶3, 磷酸化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 激活糖原合成酶3, 活化T 细胞的核因子的转换, 促进IL-2, IL -4, I L-5, I L-13的释放[4]。
表2 受体DP 与CRTH 2性质的异同性质
共同的激动剂选择性激动剂
15-脱氧-P GD 215-脱氧-P G J 2消炎痛
选择性拮抗剂偶联G 蛋白生物学效应
单克隆抗体BM 7G , i Gq
诱导细胞迁移(Th 2、嗜酸
BWA868C Gs
CRTH 2
PGD 2, P G J 2
BW 245C
DP
抑制细胞迁移; 抑
性、嗜碱性粒细胞); 诱导制血小板聚集; 抑Th 2细胞产生细胞因子; 诱导制细胞因子分泌; 树状突细胞迁移; 激活免疫松弛平滑肌, 舒张
血管; 抑制炎症细胞; 诱导炎症反应
反应
21112 DP 受体的激动剂
2111211 PGD 2类化合物 PGD 2(5) 主要分布在脑、脾、肺、骨髓、胃、子宫和前列腺等组织, 主要由肥大细胞、T h 2淋巴细胞和树状突细胞产生, 由肥大细胞释放的PGD 2可以作为过敏反应和炎症反应的调节分子。
1) PGD 2与哮喘 PGD 2可以活化CRTH 2, 促进嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th 2淋巴细胞趋化性的产生, 引起淋巴细胞聚集于抗原激发物的部位, 产生一系列过敏反应[5]。此外, 肥大细胞和T h 2细胞表面也有CRTH 2和DP 受体, 被PGD 2激活后, T h 2细胞会产生大量细胞活素, 例如IL-4, IL -5, I L-9, I L-13, 激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞, 这些细胞活素可以通过诱导巨噬细胞衍生的细胞因子的表达推动T 细胞的生长成熟。PGD 2及其受体有望成为克服过敏反应的新靶点, 遗憾的是临床上尚无真正意义上的前列腺素类哮喘治疗药物, 但已经有一些治疗哮喘的、非PG 类的选择性CRTH 2的抑制剂用于临床试验[6]。
2) PGD 2和炎症
PGD 2是一类重要的炎症介质, 它可
以激活NF-J B , 诱导环氧化酶-2(COX-2) 的表达上调, 诱导嗜酸性粒细胞合成白三烯等炎症介质。CRTH 2被PGD 2激活后会引起嗜酸性、嗜碱性粒细胞的形变、趋化性和脱粒, 促进T h 2细胞释放白细胞介素、树状突细胞的迁移和肥大细胞的脱粒, 引发炎症反应。DP 在有些炎症中的作用与CRTH 2相反, 例如降低嗜酸性粒细胞的数量、抑制树状突细胞的迁移, 虽然这两种受体对于PGD 2的亲和力相当, 但CRTH 2介导的促进炎症信号要强于D P 介导的抑制信号, [7]211 DP 受体
21111 D P 的分布和生理活性 PGD 2有两类受体:DP 和D P 2(CRTH 2, Th 2表面受体) 。N orthern 分析技术显示, DP 主要分布在人的脑、小肠和血小板, 在所有前列腺素受体中含量最少。DP 可以抑制血小板聚集, 引起支气管、血管扩张, 抑制细胞因子的释放。
CRTH 2由395个氨基酸残基组成, 有2个N 糖基化位点在N 端细胞外域, 在胞内小区有一个长的跨膜蛋白与蛋白激酶C 结合, 它与其他PG 受体的序列相似性低, 但是对PGD 2的亲和力与DP 相当, 两者的区别见表2。CRTH 2主要分布在Th 2淋巴细胞、2型细胞毒性T 细胞(T c 2) 、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的质膜上, 是淋巴细胞上的化学诱导趋向性受体, 诱导其趋化性的产生。CRTH 2的mRNA 广泛分布于人体的各种组织器官如脑、心脏、胃、小肠、结肠、
[2i
388学报 J ournal of China Phar m aceutical U ni ver sity 第41卷
3) PGD 2和维持妊娠 T h 2细胞释放的细胞因子在妊娠期可以抑制杀伤型T 细胞(CT L ) 介导的T h 1型免疫反应, 从而维持妊娠, 而激活的杀伤型T 细胞会攻击胎儿和胚胎滋养层, PGD 2不仅使Th 2和T c 2细胞聚集于母-胎界面上, 而且也可能通过抑制母体免疫细胞提呈抗原给T 细胞来维持妊娠。树突细胞特异地摄取、加工、存贮和呈递抗原给T 细胞, 并在体内可以启动所有T 细胞依赖性反应。所以在人类蜕膜中, PGD 2很可能通过抑制树突细胞迁移到淋巴结, 从而使母体的T 细胞不能识别胎儿抗原, 保证胎儿在母体中顺利发育[8]。
2111212 PG J 2类化合物 人们是在研究PGD 2的抗肿瘤活性时发现了PG J 2类化合物, PGD 2经过一个自发的脱水过程就可以变成PG J 2(9), 它和$12-PG J 2(10) 都有潜在的抗肿瘤活性, 但作用的具体靶标还未知, 15-脱氧-$
12, 14
制抗原引起的鼻充血和炎症细胞的迁移以及哮喘患者的支气管超反应, 例如哮喘, 但是临床试验显示无效, 该公司以它为先导化合物, 又于2007年开发出一种新的抑制剂) ) ) S -555739, 它的Ñ期临床试验结果很好, 被称为是治疗变应性疾病的新型药物(first -i n -c l ass), 目前正处于Òa 临床试验阶段, 关于S -555739的结构未见公布[12-14]。
2111313 B W-A 868C B W-A 868C(15) 是第一个选择性的
-PG J 2(11) 对
DP 抑制剂, 可以抑制血小板聚集, 但是并没有开发为抗血小板聚集药物, 一般用于动物试验研究DP 的功能[15]。
于PPAR C 有很强的亲和力, 而PGD 2没有抗肿瘤的活性。
PG J 2类化合物在体内活性很高, 环戊烯基是一个很好的亲电子中心, 对于体内的亲核试剂非常的敏感, 例如可以与谷胱甘肽氨基酸残基的中的自由巯基结合, 改变蛋白质的功能, 例如, 化合物11可以抑制NF-J B 的表达, 化合物10可以抑制病毒基因的复制等。这类化合物保持活性必须具备A , B 不饱和共轭环戊酮结构。
PG J 2类中研究最多的是化合物11, 它在体内可以抗感染、抗氧化调节脂细胞的分化、调整细胞的自我复制和程序死亡, 抗感染的具体机制有:
1) 抑制I KK-B , 使I J B 激酶磷酸化受到抑制, 同时结合I J B 激酶上的半胱氨酸残基, 从而抑制NF-J B 的表达, 进一步抑制炎症相关基因的表达, 例如i N O S 、TNF-A , COX-2基因[9]。
2) PPAR C 在多种细胞上都有表达, 例如脂细胞、巨噬细胞、T 细胞、B 细胞等, 可以抑制多种促炎症细胞活素的表达, 化合物11可以结合免疫细胞上的PPAR C 介导炎症反应[10]。
3) 抑制COX-2的表达, 减少体内PGD 2、PG J 2的合成, 减少炎症的发生, 发挥负反馈调节的作用[11]。21113 D P 受体的拮抗剂
2111311 拉罗皮兰 拉罗皮兰(larop i prant , 13) 由默克公司研发, 属于DP 拮抗剂, 2008年7月3日被欧盟批准, 和烟酸制成复方制剂用来降低烟酸引起的面部潮红, 但是没有通过美国FDA
的审查。
2111314 雷马曲班 雷马曲班(ra m atroban , 16) , 拜耳公司研制, 属于CRTH 2拮抗剂, 2001年5月首次在日本上市, 治疗过敏性鼻炎[16]。
2111315 其他在研的CRTH 2抑制剂 用于治疗哮喘的CRTH 2抑制剂主要包括:雷马曲班类选择性抑制[17]、4-氨基喹诺酮类衍生物和吲哚酸类衍生物[18]3类, 截至到2009年12月31日, 在研的用于哮喘的CRTH 2抑制剂的研发状况如表3[19]。
表3 正在研发中的CRTH 2抑制剂
药物AZD-1981ACT -129968
OC-459A M G -853AP -761AZD-5985AZD-8075A M-211
研发公司AstraZeneca Acteli on Oxagen Am gen Acti m is AstraZeneca AstraZeneca Am ira
研发状态Ò期临床Ò期临床
Ò期临床Ò期临床Ñ期临床Ñ期临床Ñ期临床Ñ期临床
2111312 S -5751和S -555739 S -5751(14) 属于DP 抑制剂
, Sh i i , 炎患者体抑
第5期徐 红等:前列腺素受体及相关药物的研究
进展
389
212 EP 受体
21211 EP 受体的分布和生理活性 EP 受体共有4种亚型, 分别为EP 1, EP 2, EP 3和EP 4。其中EP 3和EP 4分布最广, 它们的mRNA 几乎在人体内所有的组织中都可以被检测到。相比之下, EP 1的分布只局限于几个器官, 如肾、胃和肺, EP 2在体内的含量最少, 只在子宫、回肠和胃有少量的分布。
EP 1含有405个氨基酸残基, 有7个跨膜疏水域, 在第7个跨膜域上有一个精氨酸残基, 是与PGE 类化合物的羧基结合的重要位点, 此外还有两个磷酸化位点, 磷酸化依赖c AM P 的蛋白激酶和蛋白激酶C 。EP 1偶联的G 蛋白类型还未知, 可以介导胃肠道和支气管平滑肌的收缩、应激反应, 推进化学致癌作用和炎症的痛觉增敏
[20]
发生[23]。EP 3也广泛存在于胃、肾和子宫等器官, 可以抑制胃酸分泌、促进肾脏部位钠和水的重吸收、收缩子宫、调整神经递质的释放、促进脂肪组织的脂解等[24-25]。
EP 4含有513个氨基酸残基, 在体内的分布也比较的广泛, 例如子宫、回肠、胸腺、肺和大脑等。No rhern 分析技术检测到EP 4在大脑中的分布主要集中在下丘脑神经和下部脑干。EP 4偶联G s 蛋白, 可以介导胃酸分泌、朗氏细胞的转移和成熟、骨吸收[26]、动脉管的形成, 还可以抑制B -淀粉蛋白的生成[27]。
21212 EP 受体的激动剂
2121211 PGE 2类化合物 PGE 2(6) 是一种重要的PG s 类化合物, 可以舒张支气管平滑肌、抑制胃酸分泌、收缩妊娠子宫平滑肌等, 但是天然的PGE 2的不良反应太大, 且化学稳定性差, 经结构改造后的很多类似物已作为药物应用, 例如用于治疗消化道溃疡的阿巴前列素(arbaprosti, l 17), 用于引产和妊娠早期流产的地诺前列酮(d i nopro stone , 18) , 用于治疗心肌梗死的前列地尔(alprostadi, l 19) 和抗凝药利马前列素(li m apro st , 20)
。
。
EP 2由362个氨基酸残基组成, 它的C 末端很长, 含有许多丝氨酸和苏氨酸残基, 可以磷酸化依赖c AM P 的蛋白激酶。EP 2偶联G s 蛋白, 可以引起支气管平滑肌、回肠环状肌和血管平滑肌舒张。尽管EP 2在体内的含量很少, 但是在外界刺激下, 巨噬细胞内的脂多糖可以增加它的表达
[21]
。EP 2还可以对免疫系统有负向调控, 例如胸腺细胞
内的EP 2被激动后, 可以抑制T 细胞的功能和增殖, 抑制肥大细胞释放组胺, 抑制白三烯的合成和肿瘤坏死因子的生成等[22]。
EP 3是PGE 2受体中含量最多、分布最广的受体, 含有365个氨基酸残基, 有两个磷酸化位点, 可磷酸化依赖c AM P 的蛋白激酶。EP 3有3种亚型, 即EP 3A , EP 3B 和EP 3C , 它们的主要区别是在C 末端的区域, EP 3A 和EP 3B 偶联G i 蛋白, 抑制AC , 且前者的活性比后者高; EP 3C 偶联G i 、G s 蛋白, 当激动EP 3C 的PGE 2浓度低时会抑制AC , 浓度高时则会激活A C 。EP 3分布最多的是大脑, 布及整个中枢神经系统, 介导机体的发热和痛觉增敏。EP 3与肿瘤的发生和发展也相关, 动物实验显示, EP 3阻滞剂能够抑制恶性肿瘤的
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PGE 2类化合物的化学稳定性差, 半衰期只有几分钟, 在体内通过第15位脱氢、B -氧化、X -氧化等途径而迅速失活, 即使静脉注射给药, 维持时间也极短, 为提高其选择性与代谢稳定, 人们进行了一系列的结构改造:15位上引入一个甲基, 可以抑制体内15-脱氢酶的作用, 延长体内作用时间, 例如阿巴前列素(17); 将15位的羟基转移到16位, 并在此处添加一个甲基, 得到的米索前列醇以增加位阻, 可以减缓转化, 从而口服有效, 并可减轻不良反应, 临床上主要愈合十二指肠或者胃溃疡; 将16位的羟基变成甲基, 得到16, 16-二甲基PGE 2, 虽然口服可以有效抑制胃酸分泌, 但是不良反应大, 应用受到限制; 将16位的一个甲基换成甲氧基后活性和不良反应都会减弱, 必须用大剂量才能抑制胃酸分泌, 例如美昔前列素(m ex i prosti, l 21), 也曾尝试将环上羟基换为甲基, 可以抑制基础胃酸分泌及组胺诱导的胃酸分泌, 减少蛋白酶的分泌, 增强黏蛋白的合成和分泌, 例如曲莫前列腺素(tr i m oprosti, l 22), 但是不良反应大, 应用率很低。
为了避免侧链X -氧化, 还可以将16, 16-二甲基PGE 2
末端丙基改为乙氧基或者苯氧基, 还在A 侧链引进羰基、丙二烯基以抑制B 氧化例如奥诺前列素(o rnoprost o , l 23) 、恩前列素(enprosti, l 24)
。
c AM P , 而抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放组胺, 抑制白细胞释放溶酶体成分, 抑制淋巴细胞介导的细胞毒和释放淋巴因子, 抑制血小板释放生物活性物质, 而起到抑制炎症的作用[28]。
4) PGE 2与骨吸收:成骨细胞合成骨基质和破骨细胞(osteoclast, OC ) 诱导的骨吸收在骨量的维持中有重要作用[29]。O steopro teg i n(OPG ) 是一种细胞因子, 由OPG 及其配体(OPGL ) 严格控制着OC 的分化、成熟, 从而影响OC 的形成与骨的吸收, 各种刺激骨吸收的因子作用于成骨细胞上, 诱导其细胞膜上表达OPG L 分子, 通过与OC 前体细胞膜上的受体结合将信号传入破骨前体细胞, 引起级联反应, 使O C 分化成熟和激活。PGE 2可以抑制成骨细胞O PG 基因的表达, 降低O PG mRNA 的水平。O PG 基因表达的下降预示着成骨细胞OPG 分子合成减弱, 促进骨吸收[30-31]。2121212 非PGE 2类化合物
1) 米诺膦酸 米诺膦酸(m i nodron ic ac i d hydrate , 25) 由日本山之内制药公司研制, 后将市场开发授权予日本小野制药公司, 是一种选择性EP 2/EP4激动剂, 2009年1月日本厚生省批准米诺膦酸水合物治疗女性骨质疏松, 商品名R ecalbon , 剂型为片剂。
2) CP-533536 CP -533536(26) 由辉瑞公司研制, 是选择性的EP 2激动剂, 用于促进骨愈合, 目前正处于Ò期临床试验[32]。
PGE 2在体内也是一种重要的信号分子, 在中枢神经系统、消化代谢、免疫反应、骨代谢等方面发挥广泛的调节作用。
1) PGE 2与发热:静脉注射致热原后, 脑脊液中的PGE 2
会升高, 基因敲除试验证实EP 3可能参与了该过程的调节, 在接近视前区/下丘脑前部神经元的丰富血管网, 即器官性的血管终板(OV LT ) 附近, EP 3可能在此处介导机体的发热反应, PGE 2激动EP 3, 增加脑组织中的cAM P, 后者可以作为一种神经递质, 导致体温调节中枢调定点的升高。
2) PGE 2与胃溃疡:PGE 2类化合物抗胃溃疡机制还未知, 除了可以抑制胃酸分泌外还通过以下途径保护胃黏膜:增加胃黏液的生成和分泌; 促进氯离子的转运; 影响胃黏膜的血流等。
3) PGE 2与炎症:内源性的PGE 2浓度低时, 可以促进树状突细胞表达产生细胞因子, 增加微静脉和毛细血管后微静脉的通透, 同时这些细胞因子还可以激活T 细胞, 促进T 细胞分化为Th 1细胞, 促进炎症的发生; 外源性药理剂量的
, 高
3) 其他 ONO 制药公司研制的ONO-A E1-329是EP 4
激动剂, 具有神经保护的作用, 但是药用价值不大, 多用于研究受体的性质[33]。21213 EP 受体的拮抗剂
2121311 ONO-8711 ONO-8711(27) 由日本小野制药公司(O no Phar m aceutical) 研制, 是选择性的EP 1拮抗剂, 属于化疗药, 可以抑制结肠癌、乳腺癌等, 目前正处于Ñ期临床试验[34-35]。
第5期徐 红等:前列腺素受体及相关药物的研究进展
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2121312 C J -023423 CJ -023423(28) 属于EP 4拮抗剂, 由辉瑞公司研制, 用于治疗骨关节炎, 目前正处于Ñ期临床试验[36]
。
但是产生眼刺激, 经结构改造后可以显著降低眼内压, 可以治疗开角型青光眼。目前上市的用于治疗青光眼的PG F 2A 类化合物有:异丙基乌诺前列素(unopro stone , 33) 、拉坦前列素(latanoprost , 34) 、曲伏前列素(travopro st , 35) 和贝美前列素(bi m a t oprost , 36) [39]。
2121313 BGC20-1531 BGC20-1531(29) 由D an i sh H ead -ache Cen ter 研制, 属于EP 4拮抗剂, 可以抑制EP 4介导的脑血管扩张和痛觉增敏, 可以改善偏头疼, 现在正处于Ò期临床试验[37]
。
这类化合物降低眼内压的机制可能是通过激动眼球内的FP , 引起睫状肌、虹膜根和巩膜中的细胞基质的减少, 细胞间胶原被分解, 同时睫状肌松弛, 细胞形状和细胞支架改变, 或者是引起葡萄膜角膜房水流出通道中的细胞基质的压
213 FP 受体
21311 FP 受体的分布和生理活性 FP 最主要的分布是在黄体中, 尤其是在受孕的卵巢中, 其次是肾、肺部、心和胃, 它含有366个氨基酸残基, 偶联G q 蛋白, 激活磷脂酶C , 再借助IP 3的信号传递, 引起细胞内钙离子的动员, 可以诱发黄体细胞凋亡、DNA 断裂, 最终实现黄体退化, FP 被激活后还会增强金属蛋白酶的活性, 增强细胞因子的生物活性, 增强血管内皮生长因子的表达。21312 FP 受体的激动剂
FP 在体内的激动剂主要是
PGF 2A , 在体内最主要的作用是当卵巢受孕后, 子宫内膜就会分泌PG F 2A , 保护受孕的子宫。它对人的各期妊娠子宫均有收缩作用, 以妊娠晚期子宫最为敏感, 静脉滴注PGF 2A 可引起与正常分娩相似的子宫收缩, 较大剂量阴道内给药可引起子宫强烈收缩而使已着床的受精卵脱落, 故目前临床已成功地将其应用于引产、催生和人工流产, 上市的药物有地诺前列素(d i noprost , 30) 、卡前列素(carbopro st , 31) 和卡前列甲酯(carboprost me t hy l a te , 32) 等[38]
。
紧, 使得房水顺利流出[40], 此外, 贝美前列素还可以通过小梁网途径增加房水的流出, 但是具体的机制还未知[41]。
这类药物的不良反应有结膜充血、虹膜色素沉着和眼睫毛长长, 美国A llergan 公司利用其使眼睫毛长长的副作用开发出全球首款睫毛增长药) ) ) La ti sse , 成分中含有0103%贝美前列素, 美国FDA 于2008年12月23日批准上市应用, 它可以使眼睫毛长的更长更粗更黑, 但不适用于眼内压低的人群[42]。
日本参天制药有限公司(San ten P ha r maceuti ca l Co . , L td 1) 和默克公司(Me rck &Co . , Inc) 联合开发了一种FP 和EP 3双重激动剂) ) ) T afl uprost(37), 商品名为Safl utan , 其降低眼内压的临床疗效不低于拉坦前列素, 且不良反应少, 它于2008年先后在英国与西班牙上市, 目前正在美国进行Ó期临床试验[43]。
214 IP 受体21411
IP 受体的分布和生理活性
IP 主要分布在肺、胸
腺、胰和心等器官, 含有417个氨基酸残基, 与EP 2的序列相似性很高, 大约为39%, 被激动后会偶联G s 和G q 蛋白, 升高cAM P 和I P 3的浓度, 可以抑制血小板聚集、扩张脑血管和肾脏血管和保护胃黏膜等。
21412 IP 受体的激动剂 IP 的激动剂研究最多的是PG I 2类的化合物, 这类化合物的结构通式见化合物12。在体
对PG F 2A 类化合物研究最多的是它在开角型青光眼中的应用, 天然的PG F 2A 可以通过激动眼球内的FP , 收缩虹膜
-出, ,
内, PG I 2合成酶催化前列腺素内过氧化物(PGG 2) 得到PG I 2, 它带有环氧化物的结构, 经过非酶的作用可以得到6-A ,
392学报 J ournal of China Phar m aceutical U ni ver sity 第41卷
中的器官和组织中广泛分布着PG I 2合成酶, 例如肺、胸腺、肾、胃底部、胃动脉、肠系膜动脉等, 这说明PG I 具有多种2多样的生理作用。
1) PG I 2与血小板聚集:可以活化凝固因子Ú, 激活血小板半胱氨酸蛋白酶, 抑制血小板聚集[44]。血栓素A 2是血小板最强的聚集剂, PG I 2是最强的血小板聚集抑制剂, 两者的活性保持平衡可以控制正常的凝血机制, 保证正常血管壁不会有血液凝固, 在正常情况下, 当血小板释放的前列腺素内过氧化物, 可以被血管内皮中的PG I 2合成酶转变为PG I 2, 防止血小板聚集、血凝块和血栓形成[45-46]。
2) PG I 2与动脉粥样硬化:若血管内皮受损, PG I 2/TXA2
的平衡就会失调, 导致血栓的形成, 内皮损伤是动脉粥样硬化斑块形成的第一步, 此外脂质过氧化物会抑制PG I 2合酶, 血管内皮就不能产生抗血小板聚集和使血管舒张的PG I 2, 加重动脉粥样硬化。
PG I 2类化合物中第一个药物是1992年上市的依前列醇(epoprosteo, l 38) , 商品名是F lo l an , 临床上使用其钠盐的形式, 可用于不稳定型心绞痛肺动脉高压, 但化学性质不稳定, 须经中心静脉连续注射。
品名是R e m odu li n , 皮下注射可以治疗肺动脉高压, 主要不良反应是注射部位疼痛, 该公司在此基础上又开发吸入剂型, 2009年7月31日经FDA 批准上市, 商品名是Tyvaso 。为了提高其生物利用度, 减少服药次数, 联合制药公司又倾力于一种新的化合物) ) ) 曲前列尼尔二乙醇胺, 该化合物可以制成口服制剂。2008年11月, 一项Ó期临床试验没有达到预期试验结果, 结果显示14%的受试者因为不良反应退出试验, 19%受试者不耐受, 公司对该试验结果感到失望但表示还将继续研究该剂型[48-49]。
伊洛前列腺素(吸入型) 是Schering AG 公司研制, 商品名是万他维(V entav is), 可以治疗肺动脉高压、硬皮病、雷氏综合征。2004年在美国上市, 2006年广州先灵制药首先在国内引进。2010年5月18日, 美国一项研究显示, 伊洛前列腺素可以明显降低鼠类患肺癌的概率, 并且可以改善曾吸烟者的支气管异常, 有可能也会预防肺癌的发生[50], 人们猜测伊洛前列腺素可以激活肺部的IP , 再通过G 蛋白偶联受体来激活AC, 增加cAM P 的水平, 激活PPAR C , PPAR C 在体内是一种重要的调整子, 在细胞的分化和生长过程中发挥重要的作用, 尤其是肺部细胞, 但是具
人们在依前列醇的基础上进行了一系列结构改造, 又有数个PG I 2类药物陆续上市, 例如贝前列素(beraprost , 39) 、曲前列尼尔(treprosti ni, l 40) 和伊洛前列腺素(iloprost , 41)
。
体的机制还在研究中[51-52]。3 展 望
综上所述, 前列腺素种类繁多, 受体类型多样, 在体内可以介导多个系统的多种生理病理过程, 是一类重要的内源性的化合物, 随着前列腺素的基础理论研究在各个领域的不断深入, 前列腺素类药物的研发受到了重视, 这对于研究一些发病原因、设计新药有着重要的理论意义和实际意义, 为前列腺素类药物的研究开辟了新的前景, 尤其是以各类型受体为靶标的一系列激动剂和拮抗剂越来越受
贝前列素是第一个生物学稳定并具有口服活性的前列环素类似物, 日本已经批准其用于肺动脉高压的治疗, 是以消旋体的形式上市应用, 美国FDA 已批准其进入Ò期临床[47]。
到人们的关注, 例如DP 2拮抗剂与变态反应, EP 4与骨吸收, EP 1和EP 3拮抗剂与肿瘤发生等, 也有一些化合物已经上市为药物应用。前列腺素类的化合物的结构稍加变化, 其生物活性差异很大, 我们可以得到众多的PG 类似物, 因此, 合成比母体更优的PG 类似物, 从中寻找理想的平喘药、抗消化道溃疡药、治疗心血管疾病和控制生育等方面的PG 类似物是很有希望的。
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385
#药学前沿#
前列腺素受体及相关药物的研究进展
徐 红, 孙宏斌
*
(中国药科大学新药研究中心, 南京210009)
摘 要 前列腺素是一类具有广泛生理活性的内源性化合物, 目前发现的天然前列腺素有20多种, 而合成的前列腺素类化合物大约有2000种, 临床上可用作消化系统、心血管系统、生殖系统疾病用药及治疗青光眼。该类化合物体内的受体类型多, 可以偶联G 蛋白介导多种生理病理过程, 例如哮喘、疼痛和炎症等。本文主要以前列腺素受体为分类依据, 综述各类受体的特性以及相关药物的临床应用和研究进展。
关键词 前列腺素; G 蛋白偶联受体; 信号通路
中图分类号 R914 文献标识码 A 文章编号 1000-5048(2010) 05-0385-10
R esearch progress of prostagl andin receptors and related drugs
XU H ong , SUN H ong -b i n
*
Center of D rug D iscovery, China Phar m aceutical Un i vers it y , N anjing 210009, China
Abstr act Prostag land i n s is a k i n d of endogenous co mpounds w ith exte nsi v e physiolog ical activities , and m ore than w enty k i n ds of natural prostag landins have been found t , wh ile about t w o thousand prostano i d have been synt h etized . These co m pounds have been developed as therap ic agents , wh ich are used i n ali m entary syste m, cardiovascu lar syste m, gen ita l syste m and ant-i g lauco m a . Num erous types of prostag land i n receptors ex ist i n or gan is m , belong i n g to G -pr o tein -coupled receptor superfa m ily , m ediate mu ltiple physi o l o g i c al and patho l o g ical processes , suc h as asthm a , pain and infla mm ation . This rev ie w summ arizes the properties of each type o f prostag landin receptor , and the cli n -i ca l applications and research progress of drugs targeti n g their correspond i n g prostag landin receptors . Key wor ds prostag land i n ; G-pro tein -coupled receptor ; signali n g path w ay
1930年美国学者Eu ler 从人、猴、羊的精液中发现了一种使平滑肌兴奋、血压降低的物质, 当时设想此物质可能是由前列腺所分泌, 命名为前列腺素(prostag l and i ns , PG s) 。随后大量研究证明, PG 在人体其他组织中也有分布, 虽然含量很低, 但是具有明显的生理活性, 特别是对消化系统、心血管系统、生殖系统和呼吸系统等都发挥着极其重要的调节作用。有些已经作为催产、引产、降压、抗溃疡、抗青光眼药物, 还有一些有可能成为治疗哮喘、肺癌和血栓等疾病的有效药物。
PG 在体内的前体物质是花生四烯酸(a rachi donic acid , AA ), 具体代谢过程见图1[1]。
前列腺素类化合物种类繁多, 分布广泛, 受体类型多, 受体与配基的作用方式多样, 介导的生理过程复杂, 因此研究这类重要的内源性化合物具有重要意义, 本文主要以前列腺素各种受体为分类依据, 介绍各种PG 、非PG 类的
*
受体相关药物的临床应用和研究进展。1 前列腺素的命名和分类
1962年, Be rgstr Êm 提取得到纯的前列腺素并用经典方法确定了其结构。前列腺素为脂肪类激素, 是二十碳的不饱和羟酸, 称为前列腺酸(pro stano ic aci d , 1), 它带有一个环戊烷与两个脂肪酸侧链(简称C 8和C 12侧链), 根据五元环和脂肪酸侧链中不饱和程度以及取代基的不同, 可以分为PGA (2) , PG B (3), PGC (4), PGD (5), PGE (6) 和PGF (7, 8) 6类, 五元环的共同特点是8-位和12-位侧链都互为反式, 分别称为A 侧链和X 侧链, 每一类又依其侧链中所含双键的数目分成3个系列, 命名原则是:1代表t rans -13; 2代表cis , trans -5, 13; 3代表cis , trans , cis -5, 13, 17双键, 9-位羟基的取向分别由A 和B 标明。
*
T -l hbs @.
386学报 J ournal of China Phar m aceutical U ni ver sity 第41卷
图1 花生四烯酸的代谢
PGE 类在体内可以经过脱水变成PGA 类, PGA 1和PGA 2是有效的血管扩张剂, 能扩张外周小动脉, 降低外周阻力, 特别是扩张肾血管, 增加肾脏血流量, 但是由于在体内半衰期短, 只能静脉注射, 临床应用受到限制, 相关研究
也少; PGA 、PGB 和PGC 类间可以通过双键异构化相互转化。PGD 类也可以经过脱水、双键迁移变成一系列的不饱和的PG J 2类化合物[2]:PG J 2(9) , $12-PG J 2(10) 和15-脱氧-$12, 14-PG J 2(11)
。
PG I n ), 与PG s 类化2(12) 属于前列环素类(prostacyc li 合物的母核不同, 但它在体内也是PG 代谢的一种产物, 而且受体与其他PG 受体有高度的序列相似性, 所以一般将这类化合物归为PG s
研究。
第5期徐 红等:前列腺素受体及相关药物的研究进展
387
2 前列腺素受体的分布、特性和配基
每类受体在体内主要识别一种特定的天然前列腺素, 按照这个标准, 前列腺素受体共分为8类:PGD 2的主要受体是DP 和DP 2; PGE 2优先激活EP 1, EP 2, EP 3和EP 4; PGF 2A 主要被FP 识别, 而PG I 2主要激动IP 。这些受体都属于G 蛋白偶联、视紫红质型受体, 即有7个跨膜结构, 由不同的基因编码, 序列相似性大约为20%~30%。受体被激动后会通过体内的第二信使将信号放大, 例如环磷腺苷(c AM P) 、钙离子、磷酸肌醇(IP 3) 。不同类型的受体信号通路也可能不同, 体内主要有两类信号通路:cAM P 途径和磷脂酰肌醇途径; 相同类型、不同亚型的受体也会偶联不同的G 蛋白, G i 、G s 或者G q , 从而引起不同的细胞效应(表1) 。
这些受体可以分为3类。迟缓性受体:偶联G s 蛋白, 激活腺苷酸环化酶(AC ), 升高细胞内的c AM P , 使得平滑肌松弛, 主要包括DP , EP 2, EP 4和IP ; 抑制性受体:偶联G i 蛋白, 抑制AC, 降低细胞内的c AM P , 抑制平滑肌松弛, 主要是EP 3; 收缩性受体:偶联Gq 蛋白, 激活磷脂酶C (PLC), 增加细胞内三磷酸肌醇, 引起钙池内钙离子动员, 使得平滑肌收缩, 主要包括EP 1和FP 。这些受体最主要的配基是PG s 类化合物, 此外还包括一些非PG 类的分子。
表1 前列腺素受体的信号通路前列腺素类型PGD 2PGE 2
受体亚型DP DP 2EP 1EP 2EP 3EP 4
PGF 2A PGI 2
FP I P
偶联蛋白Gs Gq Gs G, i Gq Gs Gq Gs , Gq
{c A M P
|c A M P, {I P 3/DAG{c A M P
{I P 3/DAG
|c A M P, {I P 3/DAG对信号分子的影响{Ca 2+
过激活磷脂酰肌醇激酶3, 磷酸化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 激活糖原合成酶3, 活化T 细胞的核因子的转换, 促进IL-2, IL -4, I L-5, I L-13的释放[4]。
表2 受体DP 与CRTH 2性质的异同性质
共同的激动剂选择性激动剂
15-脱氧-P GD 215-脱氧-P G J 2消炎痛
选择性拮抗剂偶联G 蛋白生物学效应
单克隆抗体BM 7G , i Gq
诱导细胞迁移(Th 2、嗜酸
BWA868C Gs
CRTH 2
PGD 2, P G J 2
BW 245C
DP
抑制细胞迁移; 抑
性、嗜碱性粒细胞); 诱导制血小板聚集; 抑Th 2细胞产生细胞因子; 诱导制细胞因子分泌; 树状突细胞迁移; 激活免疫松弛平滑肌, 舒张
血管; 抑制炎症细胞; 诱导炎症反应
反应
21112 DP 受体的激动剂
2111211 PGD 2类化合物 PGD 2(5) 主要分布在脑、脾、肺、骨髓、胃、子宫和前列腺等组织, 主要由肥大细胞、T h 2淋巴细胞和树状突细胞产生, 由肥大细胞释放的PGD 2可以作为过敏反应和炎症反应的调节分子。
1) PGD 2与哮喘 PGD 2可以活化CRTH 2, 促进嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th 2淋巴细胞趋化性的产生, 引起淋巴细胞聚集于抗原激发物的部位, 产生一系列过敏反应[5]。此外, 肥大细胞和T h 2细胞表面也有CRTH 2和DP 受体, 被PGD 2激活后, T h 2细胞会产生大量细胞活素, 例如IL-4, IL -5, I L-9, I L-13, 激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞, 这些细胞活素可以通过诱导巨噬细胞衍生的细胞因子的表达推动T 细胞的生长成熟。PGD 2及其受体有望成为克服过敏反应的新靶点, 遗憾的是临床上尚无真正意义上的前列腺素类哮喘治疗药物, 但已经有一些治疗哮喘的、非PG 类的选择性CRTH 2的抑制剂用于临床试验[6]。
2) PGD 2和炎症
PGD 2是一类重要的炎症介质, 它可
以激活NF-J B , 诱导环氧化酶-2(COX-2) 的表达上调, 诱导嗜酸性粒细胞合成白三烯等炎症介质。CRTH 2被PGD 2激活后会引起嗜酸性、嗜碱性粒细胞的形变、趋化性和脱粒, 促进T h 2细胞释放白细胞介素、树状突细胞的迁移和肥大细胞的脱粒, 引发炎症反应。DP 在有些炎症中的作用与CRTH 2相反, 例如降低嗜酸性粒细胞的数量、抑制树状突细胞的迁移, 虽然这两种受体对于PGD 2的亲和力相当, 但CRTH 2介导的促进炎症信号要强于D P 介导的抑制信号, [7]211 DP 受体
21111 D P 的分布和生理活性 PGD 2有两类受体:DP 和D P 2(CRTH 2, Th 2表面受体) 。N orthern 分析技术显示, DP 主要分布在人的脑、小肠和血小板, 在所有前列腺素受体中含量最少。DP 可以抑制血小板聚集, 引起支气管、血管扩张, 抑制细胞因子的释放。
CRTH 2由395个氨基酸残基组成, 有2个N 糖基化位点在N 端细胞外域, 在胞内小区有一个长的跨膜蛋白与蛋白激酶C 结合, 它与其他PG 受体的序列相似性低, 但是对PGD 2的亲和力与DP 相当, 两者的区别见表2。CRTH 2主要分布在Th 2淋巴细胞、2型细胞毒性T 细胞(T c 2) 、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的质膜上, 是淋巴细胞上的化学诱导趋向性受体, 诱导其趋化性的产生。CRTH 2的mRNA 广泛分布于人体的各种组织器官如脑、心脏、胃、小肠、结肠、
[2i
388学报 J ournal of China Phar m aceutical U ni ver sity 第41卷
3) PGD 2和维持妊娠 T h 2细胞释放的细胞因子在妊娠期可以抑制杀伤型T 细胞(CT L ) 介导的T h 1型免疫反应, 从而维持妊娠, 而激活的杀伤型T 细胞会攻击胎儿和胚胎滋养层, PGD 2不仅使Th 2和T c 2细胞聚集于母-胎界面上, 而且也可能通过抑制母体免疫细胞提呈抗原给T 细胞来维持妊娠。树突细胞特异地摄取、加工、存贮和呈递抗原给T 细胞, 并在体内可以启动所有T 细胞依赖性反应。所以在人类蜕膜中, PGD 2很可能通过抑制树突细胞迁移到淋巴结, 从而使母体的T 细胞不能识别胎儿抗原, 保证胎儿在母体中顺利发育[8]。
2111212 PG J 2类化合物 人们是在研究PGD 2的抗肿瘤活性时发现了PG J 2类化合物, PGD 2经过一个自发的脱水过程就可以变成PG J 2(9), 它和$12-PG J 2(10) 都有潜在的抗肿瘤活性, 但作用的具体靶标还未知, 15-脱氧-$
12, 14
制抗原引起的鼻充血和炎症细胞的迁移以及哮喘患者的支气管超反应, 例如哮喘, 但是临床试验显示无效, 该公司以它为先导化合物, 又于2007年开发出一种新的抑制剂) ) ) S -555739, 它的Ñ期临床试验结果很好, 被称为是治疗变应性疾病的新型药物(first -i n -c l ass), 目前正处于Òa 临床试验阶段, 关于S -555739的结构未见公布[12-14]。
2111313 B W-A 868C B W-A 868C(15) 是第一个选择性的
-PG J 2(11) 对
DP 抑制剂, 可以抑制血小板聚集, 但是并没有开发为抗血小板聚集药物, 一般用于动物试验研究DP 的功能[15]。
于PPAR C 有很强的亲和力, 而PGD 2没有抗肿瘤的活性。
PG J 2类化合物在体内活性很高, 环戊烯基是一个很好的亲电子中心, 对于体内的亲核试剂非常的敏感, 例如可以与谷胱甘肽氨基酸残基的中的自由巯基结合, 改变蛋白质的功能, 例如, 化合物11可以抑制NF-J B 的表达, 化合物10可以抑制病毒基因的复制等。这类化合物保持活性必须具备A , B 不饱和共轭环戊酮结构。
PG J 2类中研究最多的是化合物11, 它在体内可以抗感染、抗氧化调节脂细胞的分化、调整细胞的自我复制和程序死亡, 抗感染的具体机制有:
1) 抑制I KK-B , 使I J B 激酶磷酸化受到抑制, 同时结合I J B 激酶上的半胱氨酸残基, 从而抑制NF-J B 的表达, 进一步抑制炎症相关基因的表达, 例如i N O S 、TNF-A , COX-2基因[9]。
2) PPAR C 在多种细胞上都有表达, 例如脂细胞、巨噬细胞、T 细胞、B 细胞等, 可以抑制多种促炎症细胞活素的表达, 化合物11可以结合免疫细胞上的PPAR C 介导炎症反应[10]。
3) 抑制COX-2的表达, 减少体内PGD 2、PG J 2的合成, 减少炎症的发生, 发挥负反馈调节的作用[11]。21113 D P 受体的拮抗剂
2111311 拉罗皮兰 拉罗皮兰(larop i prant , 13) 由默克公司研发, 属于DP 拮抗剂, 2008年7月3日被欧盟批准, 和烟酸制成复方制剂用来降低烟酸引起的面部潮红, 但是没有通过美国FDA
的审查。
2111314 雷马曲班 雷马曲班(ra m atroban , 16) , 拜耳公司研制, 属于CRTH 2拮抗剂, 2001年5月首次在日本上市, 治疗过敏性鼻炎[16]。
2111315 其他在研的CRTH 2抑制剂 用于治疗哮喘的CRTH 2抑制剂主要包括:雷马曲班类选择性抑制[17]、4-氨基喹诺酮类衍生物和吲哚酸类衍生物[18]3类, 截至到2009年12月31日, 在研的用于哮喘的CRTH 2抑制剂的研发状况如表3[19]。
表3 正在研发中的CRTH 2抑制剂
药物AZD-1981ACT -129968
OC-459A M G -853AP -761AZD-5985AZD-8075A M-211
研发公司AstraZeneca Acteli on Oxagen Am gen Acti m is AstraZeneca AstraZeneca Am ira
研发状态Ò期临床Ò期临床
Ò期临床Ò期临床Ñ期临床Ñ期临床Ñ期临床Ñ期临床
2111312 S -5751和S -555739 S -5751(14) 属于DP 抑制剂
, Sh i i , 炎患者体抑
第5期徐 红等:前列腺素受体及相关药物的研究
进展
389
212 EP 受体
21211 EP 受体的分布和生理活性 EP 受体共有4种亚型, 分别为EP 1, EP 2, EP 3和EP 4。其中EP 3和EP 4分布最广, 它们的mRNA 几乎在人体内所有的组织中都可以被检测到。相比之下, EP 1的分布只局限于几个器官, 如肾、胃和肺, EP 2在体内的含量最少, 只在子宫、回肠和胃有少量的分布。
EP 1含有405个氨基酸残基, 有7个跨膜疏水域, 在第7个跨膜域上有一个精氨酸残基, 是与PGE 类化合物的羧基结合的重要位点, 此外还有两个磷酸化位点, 磷酸化依赖c AM P 的蛋白激酶和蛋白激酶C 。EP 1偶联的G 蛋白类型还未知, 可以介导胃肠道和支气管平滑肌的收缩、应激反应, 推进化学致癌作用和炎症的痛觉增敏
[20]
发生[23]。EP 3也广泛存在于胃、肾和子宫等器官, 可以抑制胃酸分泌、促进肾脏部位钠和水的重吸收、收缩子宫、调整神经递质的释放、促进脂肪组织的脂解等[24-25]。
EP 4含有513个氨基酸残基, 在体内的分布也比较的广泛, 例如子宫、回肠、胸腺、肺和大脑等。No rhern 分析技术检测到EP 4在大脑中的分布主要集中在下丘脑神经和下部脑干。EP 4偶联G s 蛋白, 可以介导胃酸分泌、朗氏细胞的转移和成熟、骨吸收[26]、动脉管的形成, 还可以抑制B -淀粉蛋白的生成[27]。
21212 EP 受体的激动剂
2121211 PGE 2类化合物 PGE 2(6) 是一种重要的PG s 类化合物, 可以舒张支气管平滑肌、抑制胃酸分泌、收缩妊娠子宫平滑肌等, 但是天然的PGE 2的不良反应太大, 且化学稳定性差, 经结构改造后的很多类似物已作为药物应用, 例如用于治疗消化道溃疡的阿巴前列素(arbaprosti, l 17), 用于引产和妊娠早期流产的地诺前列酮(d i nopro stone , 18) , 用于治疗心肌梗死的前列地尔(alprostadi, l 19) 和抗凝药利马前列素(li m apro st , 20)
。
。
EP 2由362个氨基酸残基组成, 它的C 末端很长, 含有许多丝氨酸和苏氨酸残基, 可以磷酸化依赖c AM P 的蛋白激酶。EP 2偶联G s 蛋白, 可以引起支气管平滑肌、回肠环状肌和血管平滑肌舒张。尽管EP 2在体内的含量很少, 但是在外界刺激下, 巨噬细胞内的脂多糖可以增加它的表达
[21]
。EP 2还可以对免疫系统有负向调控, 例如胸腺细胞
内的EP 2被激动后, 可以抑制T 细胞的功能和增殖, 抑制肥大细胞释放组胺, 抑制白三烯的合成和肿瘤坏死因子的生成等[22]。
EP 3是PGE 2受体中含量最多、分布最广的受体, 含有365个氨基酸残基, 有两个磷酸化位点, 可磷酸化依赖c AM P 的蛋白激酶。EP 3有3种亚型, 即EP 3A , EP 3B 和EP 3C , 它们的主要区别是在C 末端的区域, EP 3A 和EP 3B 偶联G i 蛋白, 抑制AC , 且前者的活性比后者高; EP 3C 偶联G i 、G s 蛋白, 当激动EP 3C 的PGE 2浓度低时会抑制AC , 浓度高时则会激活A C 。EP 3分布最多的是大脑, 布及整个中枢神经系统, 介导机体的发热和痛觉增敏。EP 3与肿瘤的发生和发展也相关, 动物实验显示, EP 3阻滞剂能够抑制恶性肿瘤的
390学报 J ournal of China Phar m aceutical U ni ver sity 第41卷
PGE 2类化合物的化学稳定性差, 半衰期只有几分钟, 在体内通过第15位脱氢、B -氧化、X -氧化等途径而迅速失活, 即使静脉注射给药, 维持时间也极短, 为提高其选择性与代谢稳定, 人们进行了一系列的结构改造:15位上引入一个甲基, 可以抑制体内15-脱氢酶的作用, 延长体内作用时间, 例如阿巴前列素(17); 将15位的羟基转移到16位, 并在此处添加一个甲基, 得到的米索前列醇以增加位阻, 可以减缓转化, 从而口服有效, 并可减轻不良反应, 临床上主要愈合十二指肠或者胃溃疡; 将16位的羟基变成甲基, 得到16, 16-二甲基PGE 2, 虽然口服可以有效抑制胃酸分泌, 但是不良反应大, 应用受到限制; 将16位的一个甲基换成甲氧基后活性和不良反应都会减弱, 必须用大剂量才能抑制胃酸分泌, 例如美昔前列素(m ex i prosti, l 21), 也曾尝试将环上羟基换为甲基, 可以抑制基础胃酸分泌及组胺诱导的胃酸分泌, 减少蛋白酶的分泌, 增强黏蛋白的合成和分泌, 例如曲莫前列腺素(tr i m oprosti, l 22), 但是不良反应大, 应用率很低。
为了避免侧链X -氧化, 还可以将16, 16-二甲基PGE 2
末端丙基改为乙氧基或者苯氧基, 还在A 侧链引进羰基、丙二烯基以抑制B 氧化例如奥诺前列素(o rnoprost o , l 23) 、恩前列素(enprosti, l 24)
。
c AM P , 而抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放组胺, 抑制白细胞释放溶酶体成分, 抑制淋巴细胞介导的细胞毒和释放淋巴因子, 抑制血小板释放生物活性物质, 而起到抑制炎症的作用[28]。
4) PGE 2与骨吸收:成骨细胞合成骨基质和破骨细胞(osteoclast, OC ) 诱导的骨吸收在骨量的维持中有重要作用[29]。O steopro teg i n(OPG ) 是一种细胞因子, 由OPG 及其配体(OPGL ) 严格控制着OC 的分化、成熟, 从而影响OC 的形成与骨的吸收, 各种刺激骨吸收的因子作用于成骨细胞上, 诱导其细胞膜上表达OPG L 分子, 通过与OC 前体细胞膜上的受体结合将信号传入破骨前体细胞, 引起级联反应, 使O C 分化成熟和激活。PGE 2可以抑制成骨细胞O PG 基因的表达, 降低O PG mRNA 的水平。O PG 基因表达的下降预示着成骨细胞OPG 分子合成减弱, 促进骨吸收[30-31]。2121212 非PGE 2类化合物
1) 米诺膦酸 米诺膦酸(m i nodron ic ac i d hydrate , 25) 由日本山之内制药公司研制, 后将市场开发授权予日本小野制药公司, 是一种选择性EP 2/EP4激动剂, 2009年1月日本厚生省批准米诺膦酸水合物治疗女性骨质疏松, 商品名R ecalbon , 剂型为片剂。
2) CP-533536 CP -533536(26) 由辉瑞公司研制, 是选择性的EP 2激动剂, 用于促进骨愈合, 目前正处于Ò期临床试验[32]。
PGE 2在体内也是一种重要的信号分子, 在中枢神经系统、消化代谢、免疫反应、骨代谢等方面发挥广泛的调节作用。
1) PGE 2与发热:静脉注射致热原后, 脑脊液中的PGE 2
会升高, 基因敲除试验证实EP 3可能参与了该过程的调节, 在接近视前区/下丘脑前部神经元的丰富血管网, 即器官性的血管终板(OV LT ) 附近, EP 3可能在此处介导机体的发热反应, PGE 2激动EP 3, 增加脑组织中的cAM P, 后者可以作为一种神经递质, 导致体温调节中枢调定点的升高。
2) PGE 2与胃溃疡:PGE 2类化合物抗胃溃疡机制还未知, 除了可以抑制胃酸分泌外还通过以下途径保护胃黏膜:增加胃黏液的生成和分泌; 促进氯离子的转运; 影响胃黏膜的血流等。
3) PGE 2与炎症:内源性的PGE 2浓度低时, 可以促进树状突细胞表达产生细胞因子, 增加微静脉和毛细血管后微静脉的通透, 同时这些细胞因子还可以激活T 细胞, 促进T 细胞分化为Th 1细胞, 促进炎症的发生; 外源性药理剂量的
, 高
3) 其他 ONO 制药公司研制的ONO-A E1-329是EP 4
激动剂, 具有神经保护的作用, 但是药用价值不大, 多用于研究受体的性质[33]。21213 EP 受体的拮抗剂
2121311 ONO-8711 ONO-8711(27) 由日本小野制药公司(O no Phar m aceutical) 研制, 是选择性的EP 1拮抗剂, 属于化疗药, 可以抑制结肠癌、乳腺癌等, 目前正处于Ñ期临床试验[34-35]。
第5期徐 红等:前列腺素受体及相关药物的研究进展
391
2121312 C J -023423 CJ -023423(28) 属于EP 4拮抗剂, 由辉瑞公司研制, 用于治疗骨关节炎, 目前正处于Ñ期临床试验[36]
。
但是产生眼刺激, 经结构改造后可以显著降低眼内压, 可以治疗开角型青光眼。目前上市的用于治疗青光眼的PG F 2A 类化合物有:异丙基乌诺前列素(unopro stone , 33) 、拉坦前列素(latanoprost , 34) 、曲伏前列素(travopro st , 35) 和贝美前列素(bi m a t oprost , 36) [39]。
2121313 BGC20-1531 BGC20-1531(29) 由D an i sh H ead -ache Cen ter 研制, 属于EP 4拮抗剂, 可以抑制EP 4介导的脑血管扩张和痛觉增敏, 可以改善偏头疼, 现在正处于Ò期临床试验[37]
。
这类化合物降低眼内压的机制可能是通过激动眼球内的FP , 引起睫状肌、虹膜根和巩膜中的细胞基质的减少, 细胞间胶原被分解, 同时睫状肌松弛, 细胞形状和细胞支架改变, 或者是引起葡萄膜角膜房水流出通道中的细胞基质的压
213 FP 受体
21311 FP 受体的分布和生理活性 FP 最主要的分布是在黄体中, 尤其是在受孕的卵巢中, 其次是肾、肺部、心和胃, 它含有366个氨基酸残基, 偶联G q 蛋白, 激活磷脂酶C , 再借助IP 3的信号传递, 引起细胞内钙离子的动员, 可以诱发黄体细胞凋亡、DNA 断裂, 最终实现黄体退化, FP 被激活后还会增强金属蛋白酶的活性, 增强细胞因子的生物活性, 增强血管内皮生长因子的表达。21312 FP 受体的激动剂
FP 在体内的激动剂主要是
PGF 2A , 在体内最主要的作用是当卵巢受孕后, 子宫内膜就会分泌PG F 2A , 保护受孕的子宫。它对人的各期妊娠子宫均有收缩作用, 以妊娠晚期子宫最为敏感, 静脉滴注PGF 2A 可引起与正常分娩相似的子宫收缩, 较大剂量阴道内给药可引起子宫强烈收缩而使已着床的受精卵脱落, 故目前临床已成功地将其应用于引产、催生和人工流产, 上市的药物有地诺前列素(d i noprost , 30) 、卡前列素(carbopro st , 31) 和卡前列甲酯(carboprost me t hy l a te , 32) 等[38]
。
紧, 使得房水顺利流出[40], 此外, 贝美前列素还可以通过小梁网途径增加房水的流出, 但是具体的机制还未知[41]。
这类药物的不良反应有结膜充血、虹膜色素沉着和眼睫毛长长, 美国A llergan 公司利用其使眼睫毛长长的副作用开发出全球首款睫毛增长药) ) ) La ti sse , 成分中含有0103%贝美前列素, 美国FDA 于2008年12月23日批准上市应用, 它可以使眼睫毛长的更长更粗更黑, 但不适用于眼内压低的人群[42]。
日本参天制药有限公司(San ten P ha r maceuti ca l Co . , L td 1) 和默克公司(Me rck &Co . , Inc) 联合开发了一种FP 和EP 3双重激动剂) ) ) T afl uprost(37), 商品名为Safl utan , 其降低眼内压的临床疗效不低于拉坦前列素, 且不良反应少, 它于2008年先后在英国与西班牙上市, 目前正在美国进行Ó期临床试验[43]。
214 IP 受体21411
IP 受体的分布和生理活性
IP 主要分布在肺、胸
腺、胰和心等器官, 含有417个氨基酸残基, 与EP 2的序列相似性很高, 大约为39%, 被激动后会偶联G s 和G q 蛋白, 升高cAM P 和I P 3的浓度, 可以抑制血小板聚集、扩张脑血管和肾脏血管和保护胃黏膜等。
21412 IP 受体的激动剂 IP 的激动剂研究最多的是PG I 2类的化合物, 这类化合物的结构通式见化合物12。在体
对PG F 2A 类化合物研究最多的是它在开角型青光眼中的应用, 天然的PG F 2A 可以通过激动眼球内的FP , 收缩虹膜
-出, ,
内, PG I 2合成酶催化前列腺素内过氧化物(PGG 2) 得到PG I 2, 它带有环氧化物的结构, 经过非酶的作用可以得到6-A ,
392学报 J ournal of China Phar m aceutical U ni ver sity 第41卷
中的器官和组织中广泛分布着PG I 2合成酶, 例如肺、胸腺、肾、胃底部、胃动脉、肠系膜动脉等, 这说明PG I 具有多种2多样的生理作用。
1) PG I 2与血小板聚集:可以活化凝固因子Ú, 激活血小板半胱氨酸蛋白酶, 抑制血小板聚集[44]。血栓素A 2是血小板最强的聚集剂, PG I 2是最强的血小板聚集抑制剂, 两者的活性保持平衡可以控制正常的凝血机制, 保证正常血管壁不会有血液凝固, 在正常情况下, 当血小板释放的前列腺素内过氧化物, 可以被血管内皮中的PG I 2合成酶转变为PG I 2, 防止血小板聚集、血凝块和血栓形成[45-46]。
2) PG I 2与动脉粥样硬化:若血管内皮受损, PG I 2/TXA2
的平衡就会失调, 导致血栓的形成, 内皮损伤是动脉粥样硬化斑块形成的第一步, 此外脂质过氧化物会抑制PG I 2合酶, 血管内皮就不能产生抗血小板聚集和使血管舒张的PG I 2, 加重动脉粥样硬化。
PG I 2类化合物中第一个药物是1992年上市的依前列醇(epoprosteo, l 38) , 商品名是F lo l an , 临床上使用其钠盐的形式, 可用于不稳定型心绞痛肺动脉高压, 但化学性质不稳定, 须经中心静脉连续注射。
品名是R e m odu li n , 皮下注射可以治疗肺动脉高压, 主要不良反应是注射部位疼痛, 该公司在此基础上又开发吸入剂型, 2009年7月31日经FDA 批准上市, 商品名是Tyvaso 。为了提高其生物利用度, 减少服药次数, 联合制药公司又倾力于一种新的化合物) ) ) 曲前列尼尔二乙醇胺, 该化合物可以制成口服制剂。2008年11月, 一项Ó期临床试验没有达到预期试验结果, 结果显示14%的受试者因为不良反应退出试验, 19%受试者不耐受, 公司对该试验结果感到失望但表示还将继续研究该剂型[48-49]。
伊洛前列腺素(吸入型) 是Schering AG 公司研制, 商品名是万他维(V entav is), 可以治疗肺动脉高压、硬皮病、雷氏综合征。2004年在美国上市, 2006年广州先灵制药首先在国内引进。2010年5月18日, 美国一项研究显示, 伊洛前列腺素可以明显降低鼠类患肺癌的概率, 并且可以改善曾吸烟者的支气管异常, 有可能也会预防肺癌的发生[50], 人们猜测伊洛前列腺素可以激活肺部的IP , 再通过G 蛋白偶联受体来激活AC, 增加cAM P 的水平, 激活PPAR C , PPAR C 在体内是一种重要的调整子, 在细胞的分化和生长过程中发挥重要的作用, 尤其是肺部细胞, 但是具
人们在依前列醇的基础上进行了一系列结构改造, 又有数个PG I 2类药物陆续上市, 例如贝前列素(beraprost , 39) 、曲前列尼尔(treprosti ni, l 40) 和伊洛前列腺素(iloprost , 41)
。
体的机制还在研究中[51-52]。3 展 望
综上所述, 前列腺素种类繁多, 受体类型多样, 在体内可以介导多个系统的多种生理病理过程, 是一类重要的内源性的化合物, 随着前列腺素的基础理论研究在各个领域的不断深入, 前列腺素类药物的研发受到了重视, 这对于研究一些发病原因、设计新药有着重要的理论意义和实际意义, 为前列腺素类药物的研究开辟了新的前景, 尤其是以各类型受体为靶标的一系列激动剂和拮抗剂越来越受
贝前列素是第一个生物学稳定并具有口服活性的前列环素类似物, 日本已经批准其用于肺动脉高压的治疗, 是以消旋体的形式上市应用, 美国FDA 已批准其进入Ò期临床[47]。
到人们的关注, 例如DP 2拮抗剂与变态反应, EP 4与骨吸收, EP 1和EP 3拮抗剂与肿瘤发生等, 也有一些化合物已经上市为药物应用。前列腺素类的化合物的结构稍加变化, 其生物活性差异很大, 我们可以得到众多的PG 类似物, 因此, 合成比母体更优的PG 类似物, 从中寻找理想的平喘药、抗消化道溃疡药、治疗心血管疾病和控制生育等方面的PG 类似物是很有希望的。
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