碳青霉烯类抗生素的临床应用
俞云松
单位：浙江大学医学院附属一院传染科
碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的β-内酰胺抗生素，国内已经上市的品种有亚胺培南、美洛培南、帕尼培南，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一，现就其主要特点及临床应用概述如下：
一． 抗菌活性
亚胺培南、美洛培南、帕尼培南对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。亚胺培南在浓度8mg•L-1时,可抑制90%以上的主要致病菌。美洛培南对葡萄球菌和肠球菌的作用较亚胺培南弱2-4倍，对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药；但对肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的2-16倍，对铜绿假单胞菌的抗菌活性是亚胺培南的2-4倍。帕尼培南对G+菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与亚胺培南相仿，对铜绿假单胞菌的抗菌活性则逊于亚胺培南。
二． 对β-内酰胺酶的稳定性
碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶（Extended-spectrumβ-lactamases,ESBLs）、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度稳定性。但可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。
三．与青霉素结合蛋白PBPs的作用
PBP是细菌细胞膜上特殊的蛋白分子，也是β-内酰胺抗生素作用靶位，碳青霉烯类与PBP结合紧密而显示出很强的杀菌活性。亚胺培南与PBP结合，尤其是PBP2的亲和力强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀，溶解，其作用很少受接种菌量、PH值（5.5-8.5）的影响。美洛培南迅速渗透到靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南与铜绿假单胞菌的PBP的亲和性依次为PBP2，PBP1A，PBP3，PBP1B，PBP4。
四． 与内毒素的关系
抗菌药物能诱导产生内毒素，不少抗生素是内毒素诱导剂，快速杀菌类抗生素是最强的内毒素诱导剂，β-内酰胺类抗生素与PBPS作用点相关，亚胺培南作用于PBP2，只诱导少量内毒素释放，美洛培南与帕尼培南则作用于PBP2与PBP3，诱导内毒素释放水平则高于亚胺培南。血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。虽然机体具有清除内毒素的能力，但对一些病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。
五． 药代动力学和药效学
1． 对肾脱氢肽酶I的稳定性：亚胺培南易被肾脱氢肽酶Ⅰ水解而失效，因其在肾内高度代谢和潜在的肾毒性，便开发了肾脱氢肽酶Ⅰ抑制剂—西司他丁，西司他丁与亚胺培南1︰1合用，可阻止亚胺培南肾内代谢并消除肾毒性。帕尼培南对肾脱氢肽酶Ⅰ的稳定性比亚胺培南好，但仍大部分在体内水解、经肾排泄。在单独使用相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。倍他米隆是一种对近曲小管有机阴离子运输系统亲和力远大于帕尼培南的氨基衍生物—苯甲酰胺丙酸，无肾脱氢肽酶I抑制作用，无抗菌活性，亦不影响帕尼培南抗菌活性。将倍他米隆以1︰1的比例与帕
尼培南合用，可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻帕尼培南的肾毒性。美洛培南对肾脱氢肽酶 I的稳定性比亚胺培南高4倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。
2． 半衰期与肾功能：亚胺培南、帕尼培南、美洛培南半衰期均为约1小时，尿回收率约为60-75%，均主要从肾排泄，如肾功能减退可造成药物在体内积蓄，半衰期延长。因此肾功能减退患者均应按肌酐清除率相应减少剂量，透析时药物可被清除，故在透析后应按肾功能情况补充给药。
3． 组织分布：三种碳青霉烯类抗生素在组织和组织间液分布均较好，但亚胺培南在脑脊液中浓度较低，在脑膜有炎症时给药1g，脑脊液最大浓度均值范围为0.5-5.5mg•L-1,而美洛培南可达0.9-6.47 mg•L-1,说明美洛培南能较好透入脑脊液，帕尼培南在正常人脑脊液中浓度较低，但在脑膜有炎症时可超过大多数致病菌的最低抑制浓度（MIC），病情恢复后，脑脊液浓度回到原来水平。
六． 临床应用：
碳青霉烯类抗生素主要使用于以下三类病人：
1． 重症感染包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可―降阶梯治疗‖。
2． 多重耐药菌感染的治疗，如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。
3． 第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。 亚胺培南（imipenem,IMP） 商品名泰能，由亚胺培南-西司他丁（1︰1）组方，对敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染疗效在95%以上，对软组织、骨关节和腹腔内感染的疗效超过90%，下呼吸道感染的疗效为85%，细菌清除率76%-92%。对孕妇应权衡利弊后慎重用药。本品不适于脑膜炎的治疗，不能与阿昔洛韦联用。泰能给药量成人每6～12h 静滴0.5g 或1.0g，儿童每次12.5mg•kg –1。给药速度不宜过快，当给药量达500mg或以上时，滴注时间应在30-60min以上。
美洛培南(meropenem,MEP) 商品名美平，美洛培南对败血症、包括肺囊性纤维化合并感染在内的肺部感染、腹腔感染、脑膜炎等均获满意效果。美洛培南给药剂量成人为0.5-1g,每6-8h1次静滴，儿童为每6-8h，10-20mg•kg –1。治疗脑膜炎时建议每次2g,每8h1次，以便脑脊液中达到足够的浓度。
帕尼培南（panipenem,PAPM） 商品名克倍宁，由帕尼培南-倍他米隆（1︰1）组方，适用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等。临床有效率和细菌学效果均达80%以上。克倍宁给药剂量0.5g（按帕尼培南计），bid,每日最高剂量2g静滴，儿童10-20 mg•kg –1，每日2-4次静滴。
七、主要不良反应
亚胺培南（泰能）主要为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，皮疹、瘙痒、发热、静脉炎等过敏反应，白细胞减少，嗜酸细胞增多，血小板增多或减少，血清转氨酶升高，中枢神经系统症状，对有癫痫诱发因素者可诱发癫痫发作。美洛培南（美平）主要为皮疹、瘙痒、静脉炎、过敏反应、头痛、血小板增多，嗜酸粒细胞增多，血清转氨酶、AKP、LDH升高等，偶有癫痫发作（0.05%），但远低于亚胺培南，肾功能受损，意识障碍、中枢神经系统症状等到严重不良反应发生率较少（一般少于0.1%）。帕尼培南（克倍宁）主要为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，皮疹、药疹、发热、瘙痒等到过敏反应。
过敏性休克发生率低，但应引起注意。对青霉素类、头孢菌素类及其它β-内酰胺类药物过敏者，可能对碳青霉烯抗生素出现交叉过敏。所以对上述药物曾发生过严重全身性过敏反应者，应禁用本组药物。
碳青霉烯类抗生素的临床应用
俞云松
单位：浙江大学医学院附属一院传染科
碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的β-内酰胺抗生素，国内已经上市的品种有亚胺培南、美洛培南、帕尼培南，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一，现就其主要特点及临床应用概述如下：
一． 抗菌活性
亚胺培南、美洛培南、帕尼培南对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。亚胺培南在浓度8mg•L-1时,可抑制90%以上的主要致病菌。美洛培南对葡萄球菌和肠球菌的作用较亚胺培南弱2-4倍，对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药；但对肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的2-16倍，对铜绿假单胞菌的抗菌活性是亚胺培南的2-4倍。帕尼培南对G+菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与亚胺培南相仿，对铜绿假单胞菌的抗菌活性则逊于亚胺培南。
二． 对β-内酰胺酶的稳定性
碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶（Extended-spectrumβ-lactamases,ESBLs）、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度稳定性。但可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。
三．与青霉素结合蛋白PBPs的作用
PBP是细菌细胞膜上特殊的蛋白分子，也是β-内酰胺抗生素作用靶位，碳青霉烯类与PBP结合紧密而显示出很强的杀菌活性。亚胺培南与PBP结合，尤其是PBP2的亲和力强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀，溶解，其作用很少受接种菌量、PH值（5.5-8.5）的影响。美洛培南迅速渗透到靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南与铜绿假单胞菌的PBP的亲和性依次为PBP2，PBP1A，PBP3，PBP1B，PBP4。
四． 与内毒素的关系
抗菌药物能诱导产生内毒素，不少抗生素是内毒素诱导剂，快速杀菌类抗生素是最强的内毒素诱导剂，β-内酰胺类抗生素与PBPS作用点相关，亚胺培南作用于PBP2，只诱导少量内毒素释放，美洛培南与帕尼培南则作用于PBP2与PBP3，诱导内毒素释放水平则高于亚胺培南。血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。虽然机体具有清除内毒素的能力，但对一些病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。
五． 药代动力学和药效学
1． 对肾脱氢肽酶I的稳定性：亚胺培南易被肾脱氢肽酶Ⅰ水解而失效，因其在肾内高度代谢和潜在的肾毒性，便开发了肾脱氢肽酶Ⅰ抑制剂—西司他丁，西司他丁与亚胺培南1︰1合用，可阻止亚胺培南肾内代谢并消除肾毒性。帕尼培南对肾脱氢肽酶Ⅰ的稳定性比亚胺培南好，但仍大部分在体内水解、经肾排泄。在单独使用相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。倍他米隆是一种对近曲小管有机阴离子运输系统亲和力远大于帕尼培南的氨基衍生物—苯甲酰胺丙酸，无肾脱氢肽酶I抑制作用，无抗菌活性，亦不影响帕尼培南抗菌活性。将倍他米隆以1︰1的比例与帕
尼培南合用，可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻帕尼培南的肾毒性。美洛培南对肾脱氢肽酶 I的稳定性比亚胺培南高4倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。
2． 半衰期与肾功能：亚胺培南、帕尼培南、美洛培南半衰期均为约1小时，尿回收率约为60-75%，均主要从肾排泄，如肾功能减退可造成药物在体内积蓄，半衰期延长。因此肾功能减退患者均应按肌酐清除率相应减少剂量，透析时药物可被清除，故在透析后应按肾功能情况补充给药。
3． 组织分布：三种碳青霉烯类抗生素在组织和组织间液分布均较好，但亚胺培南在脑脊液中浓度较低，在脑膜有炎症时给药1g，脑脊液最大浓度均值范围为0.5-5.5mg•L-1,而美洛培南可达0.9-6.47 mg•L-1,说明美洛培南能较好透入脑脊液，帕尼培南在正常人脑脊液中浓度较低，但在脑膜有炎症时可超过大多数致病菌的最低抑制浓度（MIC），病情恢复后，脑脊液浓度回到原来水平。
六． 临床应用：
碳青霉烯类抗生素主要使用于以下三类病人：
1． 重症感染包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可―降阶梯治疗‖。
2． 多重耐药菌感染的治疗，如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。
3． 第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。 亚胺培南（imipenem,IMP） 商品名泰能，由亚胺培南-西司他丁（1︰1）组方，对敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染疗效在95%以上，对软组织、骨关节和腹腔内感染的疗效超过90%，下呼吸道感染的疗效为85%，细菌清除率76%-92%。对孕妇应权衡利弊后慎重用药。本品不适于脑膜炎的治疗，不能与阿昔洛韦联用。泰能给药量成人每6～12h 静滴0.5g 或1.0g，儿童每次12.5mg•kg –1。给药速度不宜过快，当给药量达500mg或以上时，滴注时间应在30-60min以上。
美洛培南(meropenem,MEP) 商品名美平，美洛培南对败血症、包括肺囊性纤维化合并感染在内的肺部感染、腹腔感染、脑膜炎等均获满意效果。美洛培南给药剂量成人为0.5-1g,每6-8h1次静滴，儿童为每6-8h，10-20mg•kg –1。治疗脑膜炎时建议每次2g,每8h1次，以便脑脊液中达到足够的浓度。
帕尼培南（panipenem,PAPM） 商品名克倍宁，由帕尼培南-倍他米隆（1︰1）组方，适用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等。临床有效率和细菌学效果均达80%以上。克倍宁给药剂量0.5g（按帕尼培南计），bid,每日最高剂量2g静滴，儿童10-20 mg•kg –1，每日2-4次静滴。
七、主要不良反应
亚胺培南（泰能）主要为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，皮疹、瘙痒、发热、静脉炎等过敏反应，白细胞减少，嗜酸细胞增多，血小板增多或减少，血清转氨酶升高，中枢神经系统症状，对有癫痫诱发因素者可诱发癫痫发作。美洛培南（美平）主要为皮疹、瘙痒、静脉炎、过敏反应、头痛、血小板增多，嗜酸粒细胞增多，血清转氨酶、AKP、LDH升高等，偶有癫痫发作（0.05%），但远低于亚胺培南，肾功能受损，意识障碍、中枢神经系统症状等到严重不良反应发生率较少（一般少于0.1%）。帕尼培南（克倍宁）主要为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，皮疹、药疹、发热、瘙痒等到过敏反应。
过敏性休克发生率低，但应引起注意。对青霉素类、头孢菌素类及其它β-内酰胺类药物过敏者，可能对碳青霉烯抗生素出现交叉过敏。所以对上述药物曾发生过严重全身性过敏反应者，应禁用本组药物。