T 细胞在激活过程中的信号转导
张括川 生物技术2012012413
[摘要] T细胞是构成机体细胞免疫反应的中心环节, 而T 细胞的激活、增殖、分化及凋亡均与细胞内引发的一系列信号通路直接相关。本文就T 细胞在激活过程中所涉及的主要细胞信号转导进行阐述。
[关键词] T细胞；信号转导；激活过程
The Signal Transduction During The Activation of
T cell
[Abstract] T cell is the core of body immune reaction, and the activation, proliferation, differentiation and apoptosis of T cell are all directly relevant to a series of signal transduction pathways. In this review, we summarize the pathways relevant to the activation directly.
[key words] T cell; signal transduction; activation
在免疫系统中淋巴细胞是最为重要的组成部分，由于其活化过程中分子基础和信号转导（signal transduction）过程极为复杂，一直以来都是科学家们研究的热点，本文将近年研究较为清晰的机理作简单阐述。
T 细胞通过其表面的T 细胞受体（TCR ）识别由抗原提呈细胞(antigen presentation cell, APC) 提供的抗原，经多种分子如蛋白激酶、衔接蛋白（LAT ）或者受体间的相互作用等，激活T 细胞若干信号途径，在各个途径中级联（cascade ）反应分别发挥效力，激活并诱导T 细胞的增殖和分化，从而参与到免疫反应当中。
1 T细胞激活的一般途径
目前一般认为T 细胞激活的途径主要有三种：磷脂酰肌醇（phosphatidylimositol ）代谢途径、蛋白酪酸激酶途径以及T 细胞活化旁路途径。在后两种途径中，信号转导起始阶段发挥作用的成分主要有四种：ZAP ―70(属Syk PTK) 、CD30复合物、Lck/Fyn(属Src PTK) 和衔接蛋白（linker for activation of T cell LAT）。
磷脂酰肌醇代谢途径可在T 细胞及其它多种细胞类型中发挥作用，通过磷脂
酰4，5-二磷酸肌醇（PIP2）的水解以及1，4，5-三磷酸股醇（IP3）和1，2-二酰基甘油（diacylglycerol,DAG ）第二信使的形成，导致细胞内钙离子的流动，从而活化丝氨酸-苏氨酸特异的蛋白激酶C （protein kinase C,PKC）。在蛋白酪酸激酶途径以及T 细胞活化旁路途径中，PTK 都发挥着极大地作用，然而ZAP ―70(Syk PTK)与Src PTK不同，它参与调节成熟与未成熟的胸腺细胞的TCR 转导过程，并且在成熟T 淋巴细胞中起主导作用。它的激活首先是因为带有两个SH2结构域，可被ζ链上已发生磷酸化的ITAM 优先招募到受体分子附近，有机会接近Src PTK并被磷酸化，然后作为另一个家族的PTK 发挥作用。
在T 细胞活化旁路途径中CD3复合物的参与有着极大的意义。CD3有四种肽链：CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ，组成3种不同的二聚体, 即γε、δε及ζζ, 每个肽链都有保守的免疫酪氨酸活化模体(immunoreceptor tyrosinebased activationmotif, ITAM) ，而ζ 链有三个ITAM 中的酪氨酸残基可被膜相关的激酶磷酸化[2 ]。
Lck 经烷基化后与细胞膜相连, 能够开启TCR 信号通路的连锁反应，Lck 在所有的胸腺细胞亚群中都有表达, 参与成熟与未成熟胸腺细胞的信号转导。而与之相反, Fyn蛋白激酶在成熟的胸腺细胞中的表达要远远高于未成熟的双阳性的T 淋巴细胞。这些是早已清晰的机理、机制，而LAT 、Lck 在近年有较新的发现。
2 LAT分子在T 细胞激活中的作用
LAT 表达于T 细胞和少数其他免疫细胞(肥大细胞、自然杀伤细胞、巨核细胞、血小板和未成熟的B 淋巴细胞) 口。LAT 促进其他信号蛋白募集至细胞膜上，并促进它们与受体、酪氨酸激酶及其他效应分子结合，大量动物实验表明，LAT 分子在整个免疫系统，尤其是T 细胞的活化中起着重要作用，在T 细胞活化过程中起着核心作用。T 细胞来源于骨髓干细胞(胚胎期则来源于卵黄囊和胚肝) ，原T 细胞(pro-T cell) 在胸腺内分化为成熟T 细胞的过程中，细胞表面可表达各种膜蛋白，如CD4、CD8、TCR 和CD3等。T 细胞分化成熟过程可分为双阴性期(DN，CD4- CD8-) 、双阳性期(DP，CD4+ CD8+) 和单阳性期(SP，CD4+ CD8—或CD4-CD8+) 。成熟SP 淋巴细胞进入外周淋巴器官，活化后分化为辅助T 细胞(Th，CD4+) 及细胞毒性T 细胞(Tc，CD8+) 。DN 期T 细胞可根据表面标志CD44及CD25而分为4个期：DNl(CD44+CD25-) 、DN2(CD44+CD25+) 、DN3(CD44-CD25+) 和DN4(CD44-DN25-) 。
在前TCR(pre—TCR) 参与下，不成熟T 细胞由DN3阶段发展到DN4阶段。在双阳性期到双阴性期(DP→SP) 的发育过程中则由低亲和力的TCR —Ag 多肽-MHC 复合物引发了信号激活的跨膜传递[7]。在敲除LAT 基因的小鼠中，不成熟T 细胞完全不能从DN3发展到DN4阶段，表明LAT 在pre —TCR 信号传导中是有重要作用
[8]。Shen 等[9]使用Cre-Lox 技术使得LAT 基因在T 细胞DP 阶段终止表达，同时他们也观察到T 细胞终止了从DP 阶段向SP 阶段发展。这也表明LAT 促进了T 细胞从DP 阶段到SP 阶段的活化。
3脂筏在T 细胞激活中的作用
脂筏是一种膜脂双层内含有的特殊微区, 微区内富含鞘糖脂、鞘磷脂、胆固醇以及多种GPI 锚蛋白[2]，使用蛋白质组学的方法分析发现参与T 细胞激活信号级联的多种蛋白成分皆定位于脂筏。在T 细胞激活过程中脂筏通过磷酸激酶的作用，不停的聚集和重分配形成一个进行信号转导的平台。
脂筏主要通过Lck PTK 参与脂筏的聚集行使功能，进而进行信号转导的调节。同时还有两种定位于脂筏的分子是PAG/Cbp(protein associated with GEM/Csk bindingprotein)[10-11]和LIME(Lck-interacting molecule)，其中PAG/Cbp定位于脂筏可以使Lck 的活性得到抑制，LIME 在一定程度上也会作用于Lck ，抑制脂筏的聚集。Brdickova 等[12]研究表明，磷酸化的LIME 能与Csk 结合，从而促进Csk 与PAG/Cbp 的结合。原因可能是LIME 与Csk 的结合能够首先将Csk 定位到筏，从而利用脂筏带来的“近侧效应”——在同一单元上相互间的作用更加高效，Csk 能就近结合到同一脂筏中的PAG/Cbp，使Lck 的活性期维持在一个短暂的周期。
结语
参考文献：
[1] 刘力, 傅新元. T 淋巴细胞的信号转导[J] .第二军医大学学报,2002, 23( 10):1063-1065
[2] 夏海滨. T 细胞活化机理研究的最新进展[J].医学免疫学,2011,19(5):571-575.
[3] 王文举，李鸿钧，孙茂盛. 脂筏与T 细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.
[4] Cao Y, Jans sen EM, Duncan AW . Pleiotropic defects in TCR signaling in a Vav-1-null Jurk at T-cell line [ J] . EM BO J,2012, 21( 18): 4809-4819
[5] 高美华，钟丹丹，张蓓. CD59-CD2对T 细胞信号转导的作用[J].免疫学杂志,2011,9:773-776.
[6]周燕莉, 刘毅, 林辉. SLAT 在T 细胞发育分化中的研究进展[J]. 西部医学,2013,6:954-957.
[7]秦云，高美华. T 细胞活化连接蛋白脂筏定位功能缺失影响T 细胞内CD59信号转导的功能[J].《细胞与分子免疫学杂志》,2013,19:1121-1125.
[8] 王文举，李鸿钧，孙茂盛. 脂筏与T 细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.
[9] 高美华, 秦云, 王冰, 张蓓, 张树超. CD59在T 细胞LAT 脂筏内移位及跨膜
[J]. 免疫学杂志,2013,4:301-303.
[10] 张伟. 人源可溶性B 淋巴细胞刺激因子（hsBAFF ）对小鼠特异性免疫细胞的免疫调节作用及其机理研究 [D].南京，南京大学，2008.
[11] 王文举，李鸿钧，孙茂盛. 脂筏与T 细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.
[12] 王文举，李鸿钧，孙茂盛. 脂筏与T 细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.
[13] 王文举，李鸿钧，孙茂盛. 脂筏与T 细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.
T 细胞在激活过程中的信号转导
张括川 生物技术2012012413
[摘要] T细胞是构成机体细胞免疫反应的中心环节, 而T 细胞的激活、增殖、分化及凋亡均与细胞内引发的一系列信号通路直接相关。本文就T 细胞在激活过程中所涉及的主要细胞信号转导进行阐述。
[关键词] T细胞；信号转导；激活过程
The Signal Transduction During The Activation of
T cell
[Abstract] T cell is the core of body immune reaction, and the activation, proliferation, differentiation and apoptosis of T cell are all directly relevant to a series of signal transduction pathways. In this review, we summarize the pathways relevant to the activation directly.
[key words] T cell; signal transduction; activation
在免疫系统中淋巴细胞是最为重要的组成部分，由于其活化过程中分子基础和信号转导（signal transduction）过程极为复杂，一直以来都是科学家们研究的热点，本文将近年研究较为清晰的机理作简单阐述。
T 细胞通过其表面的T 细胞受体（TCR ）识别由抗原提呈细胞(antigen presentation cell, APC) 提供的抗原，经多种分子如蛋白激酶、衔接蛋白（LAT ）或者受体间的相互作用等，激活T 细胞若干信号途径，在各个途径中级联（cascade ）反应分别发挥效力，激活并诱导T 细胞的增殖和分化，从而参与到免疫反应当中。
1 T细胞激活的一般途径
目前一般认为T 细胞激活的途径主要有三种：磷脂酰肌醇（phosphatidylimositol ）代谢途径、蛋白酪酸激酶途径以及T 细胞活化旁路途径。在后两种途径中，信号转导起始阶段发挥作用的成分主要有四种：ZAP ―70(属Syk PTK) 、CD30复合物、Lck/Fyn(属Src PTK) 和衔接蛋白（linker for activation of T cell LAT）。
磷脂酰肌醇代谢途径可在T 细胞及其它多种细胞类型中发挥作用，通过磷脂
酰4，5-二磷酸肌醇（PIP2）的水解以及1，4，5-三磷酸股醇（IP3）和1，2-二酰基甘油（diacylglycerol,DAG ）第二信使的形成，导致细胞内钙离子的流动，从而活化丝氨酸-苏氨酸特异的蛋白激酶C （protein kinase C,PKC）。在蛋白酪酸激酶途径以及T 细胞活化旁路途径中，PTK 都发挥着极大地作用，然而ZAP ―70(Syk PTK)与Src PTK不同，它参与调节成熟与未成熟的胸腺细胞的TCR 转导过程，并且在成熟T 淋巴细胞中起主导作用。它的激活首先是因为带有两个SH2结构域，可被ζ链上已发生磷酸化的ITAM 优先招募到受体分子附近，有机会接近Src PTK并被磷酸化，然后作为另一个家族的PTK 发挥作用。
在T 细胞活化旁路途径中CD3复合物的参与有着极大的意义。CD3有四种肽链：CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ，组成3种不同的二聚体, 即γε、δε及ζζ, 每个肽链都有保守的免疫酪氨酸活化模体(immunoreceptor tyrosinebased activationmotif, ITAM) ，而ζ 链有三个ITAM 中的酪氨酸残基可被膜相关的激酶磷酸化[2 ]。
Lck 经烷基化后与细胞膜相连, 能够开启TCR 信号通路的连锁反应，Lck 在所有的胸腺细胞亚群中都有表达, 参与成熟与未成熟胸腺细胞的信号转导。而与之相反, Fyn蛋白激酶在成熟的胸腺细胞中的表达要远远高于未成熟的双阳性的T 淋巴细胞。这些是早已清晰的机理、机制，而LAT 、Lck 在近年有较新的发现。
2 LAT分子在T 细胞激活中的作用
LAT 表达于T 细胞和少数其他免疫细胞(肥大细胞、自然杀伤细胞、巨核细胞、血小板和未成熟的B 淋巴细胞) 口。LAT 促进其他信号蛋白募集至细胞膜上，并促进它们与受体、酪氨酸激酶及其他效应分子结合，大量动物实验表明，LAT 分子在整个免疫系统，尤其是T 细胞的活化中起着重要作用，在T 细胞活化过程中起着核心作用。T 细胞来源于骨髓干细胞(胚胎期则来源于卵黄囊和胚肝) ，原T 细胞(pro-T cell) 在胸腺内分化为成熟T 细胞的过程中，细胞表面可表达各种膜蛋白，如CD4、CD8、TCR 和CD3等。T 细胞分化成熟过程可分为双阴性期(DN，CD4- CD8-) 、双阳性期(DP，CD4+ CD8+) 和单阳性期(SP，CD4+ CD8—或CD4-CD8+) 。成熟SP 淋巴细胞进入外周淋巴器官，活化后分化为辅助T 细胞(Th，CD4+) 及细胞毒性T 细胞(Tc，CD8+) 。DN 期T 细胞可根据表面标志CD44及CD25而分为4个期：DNl(CD44+CD25-) 、DN2(CD44+CD25+) 、DN3(CD44-CD25+) 和DN4(CD44-DN25-) 。
在前TCR(pre—TCR) 参与下，不成熟T 细胞由DN3阶段发展到DN4阶段。在双阳性期到双阴性期(DP→SP) 的发育过程中则由低亲和力的TCR —Ag 多肽-MHC 复合物引发了信号激活的跨膜传递[7]。在敲除LAT 基因的小鼠中，不成熟T 细胞完全不能从DN3发展到DN4阶段，表明LAT 在pre —TCR 信号传导中是有重要作用
[8]。Shen 等[9]使用Cre-Lox 技术使得LAT 基因在T 细胞DP 阶段终止表达，同时他们也观察到T 细胞终止了从DP 阶段向SP 阶段发展。这也表明LAT 促进了T 细胞从DP 阶段到SP 阶段的活化。
3脂筏在T 细胞激活中的作用
脂筏是一种膜脂双层内含有的特殊微区, 微区内富含鞘糖脂、鞘磷脂、胆固醇以及多种GPI 锚蛋白[2]，使用蛋白质组学的方法分析发现参与T 细胞激活信号级联的多种蛋白成分皆定位于脂筏。在T 细胞激活过程中脂筏通过磷酸激酶的作用，不停的聚集和重分配形成一个进行信号转导的平台。
脂筏主要通过Lck PTK 参与脂筏的聚集行使功能，进而进行信号转导的调节。同时还有两种定位于脂筏的分子是PAG/Cbp(protein associated with GEM/Csk bindingprotein)[10-11]和LIME(Lck-interacting molecule)，其中PAG/Cbp定位于脂筏可以使Lck 的活性得到抑制，LIME 在一定程度上也会作用于Lck ，抑制脂筏的聚集。Brdickova 等[12]研究表明，磷酸化的LIME 能与Csk 结合，从而促进Csk 与PAG/Cbp 的结合。原因可能是LIME 与Csk 的结合能够首先将Csk 定位到筏，从而利用脂筏带来的“近侧效应”——在同一单元上相互间的作用更加高效，Csk 能就近结合到同一脂筏中的PAG/Cbp，使Lck 的活性期维持在一个短暂的周期。
结语
参考文献：
[1] 刘力, 傅新元. T 淋巴细胞的信号转导[J] .第二军医大学学报,2002, 23( 10):1063-1065
[2] 夏海滨. T 细胞活化机理研究的最新进展[J].医学免疫学,2011,19(5):571-575.
[3] 王文举，李鸿钧，孙茂盛. 脂筏与T 细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.
[4] Cao Y, Jans sen EM, Duncan AW . Pleiotropic defects in TCR signaling in a Vav-1-null Jurk at T-cell line [ J] . EM BO J,2012, 21( 18): 4809-4819
[5] 高美华，钟丹丹，张蓓. CD59-CD2对T 细胞信号转导的作用[J].免疫学杂志,2011,9:773-776.
[6]周燕莉, 刘毅, 林辉. SLAT 在T 细胞发育分化中的研究进展[J]. 西部医学,2013,6:954-957.
[7]秦云，高美华. T 细胞活化连接蛋白脂筏定位功能缺失影响T 细胞内CD59信号转导的功能[J].《细胞与分子免疫学杂志》,2013,19:1121-1125.
[8] 王文举，李鸿钧，孙茂盛. 脂筏与T 细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.
[9] 高美华, 秦云, 王冰, 张蓓, 张树超. CD59在T 细胞LAT 脂筏内移位及跨膜
[J]. 免疫学杂志,2013,4:301-303.
[10] 张伟. 人源可溶性B 淋巴细胞刺激因子（hsBAFF ）对小鼠特异性免疫细胞的免疫调节作用及其机理研究 [D].南京，南京大学，2008.
[11] 王文举，李鸿钧，孙茂盛. 脂筏与T 细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.
[12] 王文举，李鸿钧，孙茂盛. 脂筏与T 细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.
[13] 王文举，李鸿钧，孙茂盛. 脂筏与T 细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.